ÉRYTHROPOÏÈSE

Physiologie et biologie de la formation des globules rouges

Document scientifique structuré
I. Introduction
L'érythropoïèse est le processus de formation des globules rouges (érythrocytes) à partir de cellules
souches hématopoïétiques. Ce phénomène est d'une remarquable efficacité : l'organisme produit
environ 200 milliards de globules rouges par jour chez l'adulte, soit environ 2,4 millions par seconde.
Sa finalité principale est d'assurer le maintien d'un stock hémoglobinique constant, garantissant ainsi
une capacité de transport optimal de l'oxygène vers les tissus périphériques. Ce processus est soumis à
une régulation fine, principalement hormonale, permettant une adaptation rapide aux besoins de
l'organisme (altitude, hypoxie, hémorragies).
L'érythropoïèse est finement régulée par des mécanismes endocrines, paracrines et autocrines, avec
l'érythropoïétine (EPO) comme acteur central.
II. Définition
L'érythropoïèse est l'ensemble des processus biologiques et métaboliques de différenciation, de
prolifération et de maturation cellulaire qui aboutissent à la constitution des globules rouges
(érythrocytes).
Ce processus englobe trois phénomènes distincts mais coordonnés :
• La différenciation : acquisition irréversible de propriétés spécifiques par les cellules souches.
• La prolifération : amplification du nombre de cellules par divisions mitotiques successives.
• La maturation : transformation morphologique et biochimique progressive conduisant au
globule rouge mature.
III. Étude Statique

1. Siège de l'érythropoïèse
Le siège principal de l'érythropoïèse se modifie au cours de l'évolution ontogénique (développement de
l'individu depuis la fécondation jusqu'à la naissance).

a. Période embryonnaire et fœtale

Chez l'embryon, on distingue trois périodes successives :
• Période mésenchymateuse (J15 – M2) : L'érythropoïèse débute dans les îlots angio-formateurs
du sac vitellin. Elle produit des mégaloblastes nucléés (hémoglobine embryonnaire Gower 1 et
2).
• Période hépatosplénique (M2 – M7) : Le foie devient le principal organe érythropoïétique,
secondairement relayé par la rate. Les cellules produites sont énuclées et contiennent
l'hémoglobine fœtale (HbF = α₂γ₂).
• Période médullaire (à partir du M6) : La moelle osseuse prend progressivement le relais et
devient l'unique site érythropoïétique après la naissance.

Figure 1. Évolution du siège de l'érythropoïèse au cours du développement ontogénique (mois de gestation)

b. Période postnatale
Après la naissance, l'érythropoïèse est exclusivement médullaire. Elle occupe initialement un large
territoire (os longs et os plats). Avec la croissance, elle se réduit par involution adipeuse progressive et se
localise essentiellement, après la puberté, au niveau des os plats (sternum, côtes, bassin, vertèbres,
crâne) et des épiphyses proximales des os longs.
En cas de besoin accru (anémies chroniques sévères), une érythropoïèse extramédullaire peut reprendre
dans le foie et la rate.

2. Mécanismes de l'érythropoïèse
a. Différenciation
C'est le phénomène par lequel des cellules souches d'aspect semblable acquièrent des propriétés
différentes et désormais irréversibles. La différenciation érythroïde s'initie à partir de la cellule souche
hématopoïétique pluripotente (CSH) et se poursuit selon un schéma hiérarchique strict.
Les grandes étapes de différenciation sont :
• CSH (cellule souche pluripotente) → BFU-E (Burst Forming Unit-Erythroid) → CFU-E (Colony
Forming Unit-Erythroid) → Proérythroblaste.
• L'engagement vers la lignée érythroïde est irréversible à partir du stade BFU-E.

b. Maturation
La maturation correspond aux transformations morphologiques et biochimiques progressives qui
permettent à la cellule d'acquérir les propriétés fonctionnelles du globule rouge adulte. Elle se traduit
par :
• La condensation progressive de la chromatine nucléaire.
• La diminution du rapport nucléo-cytoplasmique (N/C).
• La synthèse croissante d'hémoglobine dans le cytoplasme.
• L'expulsion finale du noyau.

c. Multiplication (Amplification)
Une cellule souche déterminée se divise pour donner deux cellules filles : c'est le phénomène
d'amplification. À titre d'exemple, un proérythroblaste donne théoriquement 16 érythrocytes après 4
divisions mitotiques successives.
La maturation et l'amplification ont lieu simultanément dans les cellules capables de mitose
(proérythroblaste, érythroblaste basophile et polychromatophile). L'érythroblaste acidophile a perdu
cette capacité.
3. Stades morphologiques de la maturation érythroïde
c.1 – Proérythroblaste
Cellule la plus jeune de la lignée érythroïde reconnaissable en microscopie optique.
• Taille : 20 – 25 µm.
• Rapport N/C : élevé.
• Noyau : rond, central, chromatine très fine et homogène, présence de 1 à 2 nucléoles.
• Cytoplasme : basophile (bleu foncé) avec une zone périnucléaire claire (= zone de Golgi).

Figure 2. Proérythroblaste (coloration May-Grünwald-Giemsa)

c.2 – Érythroblaste basophile

Issu de la première division du proérythroblaste ; existe en deux générations.
• Taille : 15 – 20 µm.
• Rapport N/C : encore élevé mais plus réduit par rapport au proérythroblaste.
• Noyau : volumineux, central, chromatine mottée (condensée en mottes), absence de nucléoles.
• Cytoplasme : basophile.

Figure 3. Érythroblaste basophile

c.3 – Érythroblaste polychromatophile
• Taille : 10 – 12 µm.
• Rapport N/C : diminué.
• Noyau : subcentral, chromatine dense en "rayon de roue".
• Cytoplasme : plus abondant, violacé (mélange de basophilie et d'acidophilie liée à l'accumulation
d'hémoglobine).
• Augmentation nette de la teneur en hémoglobine.

Figure 4. Érythroblaste polychromatophile

c.4 – Érythroblaste acidophile (ou orthochromatique)

• Taille : 9 – 10 µm.
• Plus de division mitotique (cellule en phase G0).
• Noyau : pycnotique (condensé, très dense), chromatine très condensée.
• Cytoplasme : abondant, acidophile (rose/rouge) – hémoglobine abondante.
• Les érythroblastes parvenus à ce stade perdent leur noyau par mécanisme d'expulsion active
(énucléation).

Figure 5. Érythroblaste acidophile

d.1 – Réticulocyte
• Taille : 9 – 10 µm.
• Cellule anucléée mais contenant encore des organelles cytoplasmiques (mitochondries,
ribosomes, réticulum endoplasmique).
• Ces résidus précipitent en granulations bleues au bleu de crésyl brillant (BCB) → aspect réticulé
qui lui donne son nom.
• Durée de séjour : 24h dans la moelle osseuse puis passage par diapédèse dans le sang
périphérique (48h supplémentaires).
• Demi-vie dans le sang : 72h. Maturation finale → érythrocyte.

Figure 6. Réticulocytes colorés au bleu de crésyl brillant

d.2 – Érythrocyte (Hématie / Globule rouge)

• Taille : 7 – 9 µm.
• Cellule anucléée, sans organelles.
• Forme de disque biconcave : cytoplasme rose avec dépression centrale claire (zone pâle centrale
< 1/3 du diamètre).
• Durée de vie : 120 jours. Élimination par le système réticulo-endothélial (rate, foie).

Figure 7. Érythrocytes normaux (frottis sanguin, MGG)

Tableau récapitulatif des caractéristiques morphologiques des différents stades :
Taille
Stade Noyau Cytoplasme Particularités
(µm)

Proérythroblaste 20 – Grand, rond, Basophile dense, zone Cellule la plus jeune

25 chromatine fine, 1-2 périnucléaire claire
nucléoles

Érythroblaste 15 – Volumineux, Basophile 2 générations

basophile 20 chromatine mottée,
sans nucléoles

Érythroblaste 10 – Subcentral, chromatine Violacé, acidophilie + ↑ Hémoglobine

polychromatophile 12 dense en rayon de basophilie
roue

Érythroblaste 9 – 10 Pycnotique, très dense Abondant, acidophile Pas de mitose,

acidophile expulsion du noyau

Réticulocyte 9 – 10 Absent Acidophile, résidus ½ vie 72h, 24h MO

ARN/mitochondries + 48h sang

Érythrocyte (GR) 7–9 Absent Rose, dépression centrale Durée de vie 120
jours
Tableau 1. Caractéristiques morphologiques des stades de maturation érythroïde
IV. Étude Dynamique : Cinétique de l'érythropoïèse
Au cours de l'érythropoïèse, les érythroblastes se divisent tout en subissant une maturation avec
synthèse progressive d'hémoglobine. Ces phénomènes s'organisent en trois compartiments fonctionnels
successifs.

Figure 8. Schéma des compartiments de l'érythropoïèse et cinétique de maturation

1. Compartiment des cellules souches

Au niveau de la moelle osseuse existe un pool de cellules souches capables de se renouveler (auto-
renouvellement) et de se différencier de manière continue. On distingue :
• Cellule souche pluripotente (CSH / CFU-S – Colony Forming Unit in the Spleen) : capable de
reconstituer toutes les lignées hématopoïétiques.
• BFU-E (Burst Forming Unit-Erythroid) : progéniteur érythroïde précoce, peu sensible à l'EPO,
formant de larges colonies en culture ("burst"). Sensible à l'IL-3, GM-CSF, SCF.
• CFU-E (Colony Forming Unit-Erythroid) : progéniteur érythroïde tardif, très sensible à l'EPO,
formant de petites colonies. C'est la cible principale de l'EPO.

2. Compartiment de multiplication
Il s'étend du proérythroblaste jusqu'à l'érythroblaste polychromatophile. Caractéristiques :
• 1 proérythroblaste → théoriquement 16 globules rouges (4 divisions successives).
• 10% des érythroblastes subissent une érythropoïèse inefficace (destruction intramédullaire =
érythropoïèse inefficace).
• L'érythroblaste acidophile ne se divise plus.
3. Compartiment de maturation
Il débute à l'érythroblaste acidophile et se termine avec l'érythrocyte mature. Les événements clés sont :
• Augmentation progressive de l'acidophilie du cytoplasme (synthèse croissante d'hémoglobine).
• Expulsion du noyau pycnotique (énucléation).
• Réticulocyte : 24h dans la moelle osseuse → 48h dans le sang périphérique.
• Durée totale de l'érythropoïèse : 6 à 7 jours.

Figure 9. Vue d'ensemble de la cinétique de l'érythropoïèse

V. Régulation de l'érythropoïèse

A. Facteurs endogènes
1. Érythropoïétine (EPO)
L'érythropoïétine est le facteur de croissance protéique spécifique de la lignée érythroïde. C'est le
régulateur hormonal le plus important de l'érythropoïèse.
• Structure : glycoprotéine de 165 acides aminés (PM ≈ 34 kDa), codée par un gène situé sur le
chromosome 7q11-q22.
• Origine : sécrétée à 90% par le rein (cellules endothéliales des capillaires péritubulaires et
cellules de l'interstitium intertubulaire), et à 10% par le foie (hépatocytes).
• Mécanisme de contrôle : la synthèse est contrôlée par la pression partielle en oxygène tissulaire
via le facteur HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor). En cas d'hypoxie : stimulation forte de la
synthèse d'EPO. En normoxie : inhibition.
• Mécanisme d'action : liaison à son récepteur spécifique (EPOR) sur les cellules cibles →
activation de la voie JAK2/STAT5 → prolifération, différenciation et survie des progéniteurs
érythroïdes.
• Cibles principales : CFU-E (la plus sensible à l'EPO), BFU-E tardif, érythroblastes précoces.
• Applications cliniques : utilisation thérapeutique de l'EPO recombinante (rHuEPO, darbépoïétine)
dans les anémies de l'insuffisance rénale chronique, anémies des chimiothérapies.

Figure 10. Mécanisme de régulation par l'érythropoïétine (EPO)

2. Autres hormones
• Hormones thyroïdiennes : stimulent l'érythropoïèse en augmentant la consommation tissulaire
en oxygène → hypoxie relative → augmentation de la sécrétion d'EPO.
• Androgènes (testostérone) : stimulent directement la production d'EPO rénale et agissent sur les
cellules souches → effets érythropoïétiques plus marqués chez l'homme.
 • Facteurs inhibiteurs : les œstrogènes, le TNFα, l'IFNγ, l'IL-4 et le TGFβ exercent un effet
suppresseur sur l'érythropoïèse.

3. Facteurs de croissance hématopoïétiques

• Interleukine 3 (IL-3) : agit sur la prolifération des progéniteurs pluripotents et des BFU-E, en
synergie avec le GM-CSF.
• GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) : action synergique avec l'IL-3.
• SCF (Stem Cell Factor) ou facteur Steel (SLF / Kit-Ligand) : essentiel pour la survie et la
prolifération des BFU-E précoces.
• Interleukine 9 (IL-9) : agit sur les BFU-E et les CFU-E.
• Interleukine 11 (IL-11) : stimule la prolifération des BFU-E et la maturation des CFU-E.

B. Facteurs exogènes (Substrats nutritionnels)

1. Le fer
Le fer est indispensable à la synthèse de l'hème (noyau porphyrinique contenant le fer ferreux Fe²⁺ au
centre du tétramère d'hémoglobine). Une carence en fer entraîne une anémie ferriprive (microcytaire,
hypochrome).
• Besoins journaliers en fer : environ 20 mg/jour (pour la synthèse d'hémoglobine).
• L'hepcidine est le régulateur principal du métabolisme du fer.

2. Vitamine B12 et acide folique

Ces vitamines sont indispensables à la synthèse de l'ADN (métabolisme des bases puriques et
pyrimidiques) :
• Vitamine B12 (cobalamine) : coenzyme de la méthionine synthétase et de la méthylmalonyl-CoA
mutase. Elle maintient les folates à l'état réduit actif.
• Acide folique (vitamine B9) : cofacteur des réactions de transfert de groupements
monocarbonés, indispensable à la synthèse de thymidylate.
• Carences → blocage de la synthèse de l'ADN → mégaloblastose → anémie mégaloblastique
(macrocytaire).

3. Vitamine B6
La vitamine B6 (pyridoxal phosphate) est coenzyme de l'ALA-synthétase (δ-aminolévulinate synthétase),
première enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème. Elle facilite également la libération du fer de ses
réserves (ferritine).

4. Protéines
Les protéines sont indispensables à la synthèse des chaînes de globine (α, β, γ, δ). Une dénutrition
protéique sévère peut compromettre l'érythropoïèse.
Tableau récapitulatif des facteurs de régulation :
Facteur Mécanisme d'action Effet sur l'érythropoïèse

EPO (Érythropoïétine) Liaison aux récepteurs spécifiques sur Stimulation prolifération et maturation
BFU-E et CFU-E; activation JAK2/STAT5 des progéniteurs érythroïdes

Androgènes Stimulation de la production d'EPO rénale Effet stimulateur (+)

 Facteur Mécanisme d'action Effet sur l'érythropoïèse

Hormones thyroïdiennes Augmentation de la consommation en O₂ Effet stimulateur (+)

→ hypoxie relative → ↑EPO

Œstrogènes, TNFα, IFNγ, Inhibition de la synthèse ou de l'action de Effet inhibiteur (–)

IL-4, TGFβ l'EPO

IL-3, GM-CSF, SCF Action sur les progéniteurs pluripotents Prolifération des précurseurs précoces
et BFU-E

IL-9, IL-11 Action sur BFU-E et CFU-E Prolifération et maturation

Fer Cofacteur indispensable à la synthèse de Carence → anémie ferriprive

l'hème

Vit. B12 / Acide folique Synthèse de l'ADN (thymidylate Carence → anémie mégaloblastique
synthétase)
Tableau 2. Principaux facteurs de régulation de l'érythropoïèse

Figure 11. Schéma récapitulatif de la régulation de l'érythropoïèse

VI. Méthodes d'étude de l'érythropoïèse

1. Méthodes périphériques
a. Formule Numération Sanguine (FNS / NFS)
Examen de première intention, évalue les paramètres érythrocytaires :
• Numération des globules rouges (GR) : valeurs normales 4,5–5,5 × 10¹²/L (homme) ; 4–5 × 10¹²/L
(femme).
• Hémoglobine (Hb) : 13–17 g/dL (homme) ; 12–16 g/dL (femme).
• Hématocrite (Ht) : 40–54% (homme) ; 37–47% (femme).
• Volume Globulaire Moyen (VGM) : 80–100 fL → normo/micro/macrocytose.
• Concentration en Hémoglobine Corpusculaire Moyenne (CCHM) : 32–36 g/dL →
normo/hypochromie.

b. Frottis sanguin périphérique (FSP)

Étude morphologique des érythrocytes après coloration au May-Grünwald-Giemsa (MGG) : évaluation
de la taille, forme, coloration et inclusions des GR (anisocytose, poïkilocytose, etc.).

c. Numération des réticulocytes

Après coloration vitale au bleu de crésyl brillant (BCB) ou par cytométrie en flux. Les réticulocytes
constituent un index de l'activité érythropoïétique (valeurs normales : 0,5–2% des GR = 25–100 × 10⁹/L).

2. Méthodes médullaires
• Frottis médullaires (myélogramme) : analyse morphologique des précurseurs érythroïdes sur
ponction sternale ou iliaque. Évalue la richesse, la répartition des lignées et les anomalies de
maturation.
• Biopsie ostéo-médullaire (BOM) : analyse histologique de l'architecture médullaire,
indispensable en cas de moelle pauvre ou fibrosée.
• Microscopie électronique : étude des composants ultrastructuraux des précurseurs érythroïdes à
chaque stade de maturation.

3. Méthodes spécialisées
• Méthodes isotopiques (Chrome 51 – ⁵¹Cr) : marquage des globules rouges pour mesurer la durée
de vie érythrocytaire (normale : 120 jours) et explorer les anémies hémolytiques.
• Cultures de progéniteurs érythroïdes (BFU-E, CFU-E) : en milieu semi-solide (méthylcellulose),
pour évaluer les capacités prolifératives des cellules souches érythroïdes.
• Cytométrie en flux : immunophénotypage des précurseurs érythroïdes, quantification des
réticulocytes.
• Biologie moléculaire : analyse des mutations (gènes de la globine, JAK2, CALR) dans les
syndromes myéloprolifératifs et hémoglobinopathies.
Figure 12. Myélogramme : aspect normal avec différents stades érythroblastiques
VII. Conclusion
L'érythropoïèse est un processus hématopoïétique fondamental, finement orchestré par des
mécanismes cellulaires, moléculaires et hormonaux complexes. De la cellule souche pluripotente jusqu'à
l'érythrocyte mature, chaque étape de différenciation et de maturation est précisément contrôlée.
L'érythropoïétine occupe une place centrale dans cette régulation, en réponse aux variations de la
pression en oxygène tissulaire. Les facteurs nutritionnels (fer, vitamines B12, B9, B6) et les autres
hormones complètent ce système de régulation.
La compréhension de ces mécanismes est indispensable pour :
• Interpréter les anomalies de l'hémogramme.
• Comprendre la physiopathologie des anémies (ferriprive, mégaloblastique, hémolytique,
aplasique).
• Développer des thérapeutiques ciblées (EPO recombinante, chélateurs du fer, agents stimulant
l'érythropoïèse).
Les perspectives actuelles incluent la thérapie génique pour les hémoglobinopathies (drépanocytose,
thalassémies), ouvrant une nouvelle ère dans le traitement des pathologies érythroïdes.