26/06/2025
Institut Supérieur des Professions Infirmières et Techniques de
Santé de Casablanca
Filière : Technique de santé
Option : Préparateur en Pharmacie
Semestre 2
Année : 2024/2025
Chimie Thérapeutique :
Relation Structure-Activité
Pr. Y. BOUKHARSA
INTRODUCTION
La chimie thérapeutique (Medicinal chemistry) est la sous-discipline des sciences
chimiques qui concerne la découverte et la conception de composés chimiques
exprimant une activité thérapeutique et leur développement en médicaments
utiles.
Champs d’application:
-Extraction des produits d’origine naturelle.
-Synthèse des molécules bioactives
-Etude des interactions ligand -récepteur
- Etablissement des Relations Structure-Activité RSA
-Etude des propriétés pharmacocinétiques des médicaments
-Etude, identification et synthèse des métabolites des médicaments
DÉCOUVERTE DE MÉDICAMENTS (DRUG DISCOVERY)
Processus long, coûteux (de 10000 molécules testées uniquement un seul composé
sera mis sur le marché ) 2
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1- Le passé
◦ Avant le XX ème siècle : plantes sous formes de potions
◦ Moitié du XIX ème siècle : isolement des principes actifs (morphine, cocaïne,
quinine...)
Cocaïne Morphine Quinine
◦ Synthèse d'analogues de molécules têtes de série (lead compounds )
◦ Stratégie de type essai – erreur
2- Le présent :
Conception rationnelle des médicaments (Drug design)
La découverte de médicaments repose aujourd’hui sur l’identification
préalable d’une cible biologique (enzyme, récepteur, ADN, etc.) impliquée
dans une pathologie.
Le processus consiste à concevoir et optimiser une molécule capable
d’interagir de manière spécifique avec cette cible afin de modifier son activité
biologique.
Deux approches :
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1-DESIGN RATIONNEL (MODÉLISATION MOLÉCULAIRE)
La modélisation moléculaire consiste à construire des modèles des molécules ou d’ensemble
de molécules afin de mieux en comprendre la structure et les autres propriétés physico-
chimiques. Cette approche implique une connaissance préalable bien précise du système
biologique (cause moléculaire d’une maladie) à contrôler .
Objectifs :
Aider à élucider les mécanismes d'action des molécules (activité biologiques,
réactivité, mécanismes et chemins réactionnels...).
Proposer des modifications permettant d'augmenter l'activité biologique d'une
molécule et de diminuer les effets secondaires.
Ligand
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2-SYNTHÈSE COMBINATOIRE
Méthode qui permet de produire, dans un laps de temps très court, un grand nombre de
composés selon une voie réactionnelle bien définie et en mettant en contact une grande
diversité de produits de départ et de réactifs .
10 réactifs (A1-A10) 10 réactifs (B1-B10) 100 composés
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RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ (RSA)
But: Découvrir quelles parties d’une molécule indispensables pour conserver son
activité biologique.
Modifier légèrement la structure examiner l’impact sur l’activité biologique
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RÔLE LIANT DE QUELQUES FONCTIONS CHIMIQUES
Le rôle liant de la fonction hydroxyle
Interaction par liaison hydrogène Site donneur de liaison hydrogène
Alcool ou phénol
Sites accepteurs de liaison hydrogène
Le remplacement de l’hydrogène de la fonction hydroxyle par un méthyle (fonction éther) ou
par un groupement acyle (fonction ester ) permet d’affaiblir ou de détruire l’interaction par
liaison hydrogène .
Explication : facteurs stériques+ électroniques
Fonction Ether
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Fonction Ester
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Le rôle liant des groupes amino
HBD : Hydrogen Bond Donor
Liaisons hydrogène HBA : Hydrogen Bond Acceptor
Liaisons ioniques
Amine primaire Amine secondaire Amine tertiaire
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Le rôle liant des cycles aromatiques
Les cycles aromatiques participent à des interactions de type Van der Waals à des endroits
aplatis et hydrophobes du site de fixation. l’hydrogénation de tel cycles aboutit à des
cycloalcanes dont les conformations excluent toute planéité ce qui rend moins favorable
l’interaction avec le site de fixation .
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LES FORCES DE VAN DER WAALS
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Le rôle liant des doubles liaisons
Interaction de type Van der Waals
Le rôle liant des cétones
Interaction par liaison hydrogène Interaction dipôle-dipôle
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Le rôle liant de la fonction amide
Interaction par liaison hydrogène
Amide tertiaire Amide secondaire
Amide primaire 16
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STRATÉGIES DES MODIFICATIONS STRUCTURALES DES ÉTUDES RSA
Augmenter l’activité et diminuer la dose
But : Optimiser les liaisons d’interaction Accroitre la sélectivité et réduire les effets
indésirables
Stratégies :
Extension de la molécule
La stratégie de l’extension implique
l’ajout d’un autre groupe fonctionnel
au composé tête de série pour
explorer si d’éventuelles interactions
sont envisageables avec la cible.
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Les tactiques d’extension ont été mises à profit lors de la mise au point des médicaments
antihypertenseurs appartenant à la famille des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IECA).
Extension
Composé (I) Composé (II ): 1000 fois l’activité de composé (I)
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Simplification de la structure
La simplification est une stratégie qui s’applique couramment sur les molécules têtes de série
provenant des sources naturelles (structures complexes ) .Après identification des groupes
essentiels à l’activité , le chimiste thérapeute pourra se débarrasser des parties inutiles de la
molécule sans diminuer son affinité .
Cocaïne Procaïne
Rigidification de la structure
La stratégie de la rigidification consiste à verrouiller la molécule médicamenteuse , à empêcher
ces rotations çad à faire en sorte que cette molécule ne puisse plus adopter des conformations
autre que celle qui est souhaitée.
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Molécule flexible (pourra adopter plusieurs conformations )
Conformation I Conformation II 20
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