La leucémie lymphoïde

chronique (LLC)
 Objectifs
1. Définir la LLC

2. Décrire les caractéristiques des adénopathies au cours de la

LLC

3. Etablir le diagnostic biologique de la LLC

4. Enumérer 4 complications de la LLC

5. Enoncer les principes du traitement de la LLC

2
 Plan
Introduction

1. Généralités

2. Signes

3. Diagnostic

4. Traitement

Conclusion
3
 Introduction

▪ Individualisée par ERLICH en 1945

▪ C’est la leucémie la plus fréquente de l’adulte

▪ C’est une maladie d’évolution lente avec risque de

transformation en lymphome de haut grade de malignité

▪ Elle reste incurable malgré avancée thérapeutique

4
 1.Généralités

1.1. Définition

La LLC est une néoplasie lymphoproliférative caractérisée par la

prolifération et l’accumulation de petits lymphocytes
monoclonaux, matures de phénotype B particulier envahissant la
moelle osseuse, le sang, et les organes lymphoïdes secondaires

5
 1.Généralités
1.2. Intérêt

▪ Epidémiologique
• Europe 12, 5%, âge médian 65ans, rare avant 35 ans inexistant chez
enfant
• Vovor 20%,
• Age moyen 62 ans Koffi 2009

▪ Diagnostique: Les méthodes immunologiques, niveau sang

▪ Pronostique: importance capitale conditionnent le choix thérapeutique

▪ Thérapeutique: thérapie ciblée

6
 1.Généralités
1.3. Rappels

Figure 1 : lymphopoïèse 7
 1.Généralités
1.3. Rappels

Figure 2 : Migration lymphocyte B 8

 1. Généralités
❖Etiopathogénie

Exogènes : radiations
ionisantes
Endogène : génétique,
formes familiales

BCL2
9
 Etiopathogénie
Evénement
oncogénique :
Facteurs risques Lymphocytes B migration Instabilité génétique
Radiations
génétique

Clone LB CD5+, CD23+

Activation aberrante
voies signalisation
BCR(BTK et PI3K)

altérations d’expressions
des protéines des voies
apoptotiques BCL2
IgVH
Défaut apoptose Non muté ou
Accumulation muté 10
 Physiopathologie
Défaut d’apoptose+++ avec +/- Prolifération

Accumulation clonale lymphoïde

Envahissement Dysimmunité, CD5+

[Link]: Complications:
→ Insuffisance médullaire → [Link]:↓gammaglobuline
cytopénies [Link]:
[Link]:→ hyperlymphocytose → Cytopénies auto-immunes
[Link] lymphoïdes 2nd:→ Sd [Link]: Sd de Richter
tumoral
11
 2. Signes

2.1. TDD: LLC dans sa forme typique non compliquée

12
 2. Signes

CDD

• Fortuite : hyperlymphocytose lors hémogramme systématique,

persistante sur contrôle de 3 mois d’intervalle

• Signes : syndrome tumoral (ADP, SPM)

• Complications : infectieuses

13
 2. Signes
▪ Signes généraux:
• Fièvre
• Sueurs nocturnes
• Perte de poids
• Altération de l’état général

14
 2. Signes
▪ Système splénoganglionnaire:
• Adénopathies superficielles en grappe,
oInspection : pas rouge
oPalpation: pas chaud, mobiles, fermes, indolores,
bilatérales et symétriques, non compressives
oPeuvent concerner toutes les aires ganglionnaires

15
 2. Signes
▪ Système splénoganglionnaire: qui peut trouver
• Palpation douce FIG en remontant vers HCG peut mettre en
évidence une masse de consistance ferme, surface lisse, le
bord inferieur est crénelé qui correspond à la splénomégalie
• Adénopathies + splénomégalie (36% Koffi)

16
 2. Signes
▪ Appareil digestif qui peut trouver

Hépatomégalie, modérée, indolore bord inferieur mousse

▪ Autres localisations peuvent être retrouver

- Amygdaliennes avec hypertrophie,
- Salivaires hypertrophie glandes salivaires,
- Cutanées : nodules cutanés

17
 2. Signes
En résumé vous avez le plus souvent

▪ Des ADP associées à une splénomégalie qui peut être par

l’imagérie médicale

18
 2. Signes
Echographie abdominale:

• permet de confirmer la splénomégalie, de renseigner sur

l’échostructure homogène, la taille de la rate

• Préciser l’existence d’ADP profonde abdominale

19
 2. Signes
Signes paracliniques

▪ Hémogramme
• GB : Hyperlymphocytose >5G/l; répété
• Hb, plaquettes, PNN: normaux
• Numération des réticulocytes variable

20
 2. Signes
Signes paracliniques

Figure 4: frottis sanguin 21

 2. Signes
Signes paracliniques

En conclusion:

Nous avons une hyperlymphocytose, avec le frottis sanguin

monomorphe pour lequel l’immunophénotypage permet d’établir
le score de Matutes

22
 2. Diagnostic
▪ Immunophénotypage lymphocytes sanguins

Marqueurs 1 point 0 point

Ig surface Faible Fort
CD5+ + -
CD23+ + -
FMC7 - +
CD79b Faible Fort

➢ Score de MATUTES :
▪ LLC typique : Score ≥ 4
23
 2. Signes
Autres examens

▪ Myélogramme: pas de valeur diagnostique, s’il est réalisé, il

montrerait une infiltration de plus de 30% de lymphocytes de
morphologie identique au sang. Il peut cependant être indiqué pour
préciser l’origine d’une cytopénie;

▪ BOM: pancytopénie, persistante inexpliquée

la recherche d’une infiltration médullaire permet de préciser le type

d’infiltration (diffuse, interstitielle, nodulaire, mixte)

24
 2. Signes
Autres examens
▪ Biopsie ganglionnaire: n’est utile que lorsqu’on suspect une
complication évolutive,
▪ Electrophorèse des protéines sériques
• Hypogammaglobulinémie ++
• Composant monoclonal le plus souvent de type IgM (10%)
▪ Test antiglobuline (Coombs)
▪ LDH, β2 microglobuline

25
 2. Signes
Autres examens

▪ Cytogénétique

▪ Biologie moléculaire

26
 2. Signes
Evolution

▪ Eléments de surveillance
Clinique : EG, ADP, SPM, HPM
Paraclinique : hémogramme, LDH, β2 microglobuline

▪ Modalités évolutives
Sous traitement : amélioration qualité
Sans traitement : complications
27
 2. Signes
➢Formes atypiques
▪ Immunophénotypique :
• Clinique : similaire
• Score Matutes = 3 avec
oCD5+
oCD23+

28
 2. Signes
➢Formes cytologiques :
• Forme mixte
oPetits, grands lymphocytes, prolymphocytes <10%
oCellules clivées, lymphoplasmocytaires cellules binucléées.
• Forme variante :
oPetits lymphocytes matures, prolymphocytes ( moins 55%
cellules lymphoïdes).

29
 2. Signes
➢ Formes compliquées
Complications Mécanisme clinique
Infectieuses Déficit immunitaire acquis: bactéries S pneumonie, H influenzae:
hypogammaglobulinémie Pneumopathie
Défaut coopération B – T , Virus: HSV, CMV, VZV
neutropénie Mycose: candida
Insuffisance Infiltration/ lymphocytes tumoraux Pâleur, hémorragie, infections
médullaire
Auto-immunité AHAI, thrombopénie auto-immune Anémie + thrombopénie
(10 – 25%) Syndrome d’Evans
Erythroblastopénie auto-immune
Dysglobulinemie
Syndrome Transformation de LLC en AEG, symptôme B brutal, ADP
Richter (5%) lymphome de haut grade malignité Diagnostic: histologie ADP
Taux de transformation 1%/an Mutation TP 53 ( 50 – 60%), NOTCH1
(30 – 40%). Survie < 1 an
30
 Résumé (1) signes

▪ Adénopathies, splénomégalie

▪ Hyperlymphocytose, ombre Gumprecht

▪ Immunophénotypage CD5, CD23

▪ Infectieuses, Richter

31
 3. Diagnostic

3.1. Positif

▪ Evoqué : sujet adulte, adénopathies, splénomégalie

▪ Etayé: hyperlymphocytose ˃ 5G/l chronique , ombre

Gumprecht

▪ Confirmé: score Matutes ≥ 4

32
 3. Diagnostic

3.2. Différentiel

Devant adénopathies
Leucémie aigue TB ganglionnaire
lymphoblastique (LAL)
Clinique Tableau aigue; ADP ADP molle, fustilisation

paraclinique Blastose sanguine et médullaire Granulome giganto-

cellulaire

33
 3. Diagnostic
3.2. Différentiel

Devant hyperlymphocytose
Hyperlymphocytose Hyperlymphocytose Mononucléose
bénigne réactionnelle infectieuse

Epidémiologie EBV, tout âge

fumeur
Clinique Pas ADP Fièvre, angine pseudo-
membraneuse

paraclinique Lymphocytes activés

Polygloclonale
34
 3. Diagnostic

3.2. Différentiel

Devant hyperlymphocytose
Hyperlymphocytos LNH Manteau Leucémie à Leucémie à
e maligne tricholeucocytes prolymphocytes

Clinique ADP SPM+++

paraclinique Cellule taille, Lymphocytes chevelu Prolymphocytes ≥
intermédiaire, absence CD11c 55% des
CD23- lymphocytes sang
Évolution plus
agressive

35
 Résumé (2) diagnostic

▪ Positif: Matutes 4 et plus

▪ Différentiel:

• LAL, TB ganglionnaire

• Hyperlymphocytose réactionnelle, mononucléose infectieuse

36
 4. Traitement
4.1. Bilan préthérapeutique
▪ Classification de Binet

Stade Définition Survie médiane

A < 3 aires > 15 ans

B > 3 aires 5 – 8 ans

C Hb ≤ 10 g/dl et ou < 4ans

plaquettes ≤ 100G/l

37
 4. Traitement
4.1. Bilan préthérapeutique
Recherche les comorbidités et facteurs pronostiques
▪ Facteurs pronostiques
• Cytogénétique:
Pronostic Anomalies Fréquence

Bon 13q14 55%

Intermédiaire Trisomie 12 17%
Délétion 6q21 5%
Mauvais Délétion 17p13 7%
Délétion 11q22-q23 17%
38
 4. Traitement
4.1. Bilan préthérapeutique
▪ Facteurs pronostiques
• Biologie moléculaire: Mutation récurrente (5 – 10%)
diagnostic
Anomalies Pronostic Fréquence

TP53 (17p13) Mauvais 30%

chimiorésistance
NOTCH1 (9q34.3) MP

SF3B1 (2q33.1) MP
BIRC3 (11q22.2)
39
ATM (11q22.3)
 4. Traitement
▪ Facteurs pronostiques
• Biologie moléculaire: statut mutationnel des gènes des
chaines lourdes des immunoglobulines; gold standard des
facteurs pronostiques
Anomalies Pronostic Fréquence

Statut muté (> 2%de Bon 50 – 60%

mutations somatiques) Médian survie = 25 ans, profil de
cellule B post centre germinatif
Statut non muté ((> 98% MP 40 – 50%
d’homologie avec la Médian survie = 8 ans, profil de
séquence germinale) cellule B pré-centre germinatif

40
 4. Traitement
▪ Autres facteurs pronostiques
• Marqueurs déterminés par cytométrie en flux
oProtéine ZAP70 : MP
oCD38: MP
• Marqueurs reflétant l’existence d’un pool prolifératif
oTemps de dédoublement lymphocytaire< 1an
oMarqueurs sériques: β2 microglobuline, CD23 solubles
• Age, performans status (OMS) et comorbidités

41
 II. PRONOSTIC
II.3. Classification Pronostic

42
 4. Traitement

4.2. But

• Obtenir rémission complète durable

• Améliorer la qualité de vie des patients

• Augmenter la survie des patients

• Prévenir et traiter les complications

43
 4. Traitement

4.3. Moyens

▪ Mesures générales
• Hospitalisation
• Hydratation : SSI, SGI

44
 4. Traitement
4.3. Moyens
▪ Non spécifiques

Produits Présentation Durée Effets

adverses
Prednisone 20 mg
40mg/m2
Dexaméthasone 0,5, 4, 10, 20 mg
40mg/prise
Immunoglobulines
polyvalentes

45
 4. Traitement
4.3. Moyens
▪ Non spécifiques
Produits Présentation Durée Effets
adverses
Amoxicilline + acide 500, 1000mg cp, inj 10
clavulanique 1000 mg x4/j
Ceftriaxone

Aciclovir 200mg cp

Fluconazole 100, 150, 200mg

200mg/j

46
 4. Traitement
4.3. Moyens
▪ Non spécifiques

Produits Présentation Durée Effets

adverses
Albendazole 400 mg cp 3j
Vaccins anti
pneumocoque
CGR

47
 Moyens
Chimio : chlorambucil, cyclophosphamide, vincristine, fludarabine

Ac monoclonaux : rituximab, obinutuzumab, alemtuzumab

Inhib bruton: ibrutinib

Inhib BCL2 : venetoclax

Inhib PI3K: Idéalisib

Radiothérapie, greffe CSH, CART CELL

48
 Protocole

R –chlorambucil, R - Bendamustine

RFC, CHOP, RCHOP, mini-CHOP,

R- venetoclax, R- Ibrutinib, R - Idéailsib

49
 4. Traitement
4.3. Moyens spécifiques

• Chimiothérapie conventionnelle
Médicaments Présentation Effet secondaires

Chlorambucil 1, 2 mg gel cytopénies

0,1m/kg
Cyclophosphamide 50 mg cp Cystite hémorragique
500m inj
750mg/m2
Bendamustine 25, 100 mg cytopénies
120mg/m2
Fludarabine 10 mg cp Infections, cytopénies
40 mg/m2
Vincristine 1, 2 mg inj 50
1,4 mg/m2
 4. Traitement
4.3. Moyens spécifiques

• Immunotherapie
Médicaments Présentation durée Effet secondaires

Rituximab 100, 500M inj variable Syndrome

350 mg/m2 cytokinique

Obinutuzumab 1000mg variable cytopénies

1000/adm

Alemtuzumab 30mg inj variable cytopénies

51
 4. Traitement

4.2. Moyens spécifiques

• Inhibiteurs de BCL2, bruton, PI3K,

Médicaments Présentation durée Effet

secondaires
Vénétoclax 10, 50, 100 mg variable Troubles digestifs,
Cp infections VAS
50mg/j
Ibrutinib 140 mg gel Céphalées,
500m/j vertiges
Idéailsib
Greffe CSH Donneur compatible Rejet, RGVH 52
 4. Traitement

4.2. Moyens

▪ Critères de traitement dépends du stade de Binet

• Stade A sans signes d’évolutivité: abstention
thérapeutique
• Stade A + signes d’évolutivité, Stades B et C = traitement

53
 4. Traitement
4.3. Indications
▪ Stratégies thérapeutiques dépendent des comorbidités, statut TP53,
statut mutagène
• Sans délétion 17p
oRFC, B-R si IGVH mutées,
oIbrutinib seul si IGVH non mutée
oIntolérance immunochimio: obinutuzumab + chlorambucil
ou Ibrutinib

54
 4. Traitement
4.3. Indications
• Délétion 17p
o Ibrutinib
o Vénétoclax + rituximab si rechute
• Notre contexte Burkina Faso
o R-Bendamustine
o RCVP
o chloraminophène

55
 4. Traitement
4.3. Indications
• Cytopénie auto-immune
Prednisone ou immunoglobuline
Infections bactériennes : antibiotiques

56
 4. Traitement
4.4. Surveillance

▪ Toxicité/tolérance

Clinique : constantes : température, TA, FC, FR, poids

Toxicités digestive, cutanée

▪ Efficacité:

Amélioration EG, disparition syndrome tumoral

57
 4. Traitement
4.4. Surveillance

Paraclinique :

Hémogramme : cytopénie, normalisation lymphocyte

Bilan rénal : urée créatininémie

Bilan hépatique : transaminases, gamma GT, PAL

58
 Résumé (3) traitement

▪ Rémission complète durable

▪ Alkylants, analogues purines, Ac monoclonaux

▪ RCP, protocoles

▪ Surveillance régulière

59
 Conclusion

• LLC hémopathie adulte, hyperlymphocytose sanguine

• Diagnostic frottis sanguin et l’immunophénotypage

• Principales complications infectieuses, auto-immunes

• Critères thérapeutiques, classification de Binet.

• Nouveaux traitements

60