NN EEUROSCIEN

U R O S C I E N CCES
ES

LES RETARDS MENTAUX D'ORIGINE GENETIQUE

C l GI R-

(F:lcult d mel! Clnc Correspondance :

~os~taii~t~ cJ Rou n) I fR 1 Laboratoire de Genetique
nenquc moleculaire
molceuloire
:ii:/ INSERM EMI 9906
Faculte de Medecineine etl de
de Pharmacie
Pharm, ete
76183 Rouen
e-mail ' [Link]-Veber@[Link]
augl r-V b r' hu-r 1.1 [Link]

e retard mental (RM), defini

L
cinctement
cinctement les les outils
outils qui
qui permettent
permettent dede transmission
transmission dominantedominante autoso-autoso-
L e retard mental (RM), defini
par
par l'OMSI'OMS (Organisation
(Organisation d'affirmer
d'affirmer le diagnostic etiologique
Ie diagnostic etiologique de
de mique
mique comme danslalamaladie
comme dans maladiede deStei-
Stei-
Mondiale
Mondiale de delalaSante)
Sante)comme
comme cette
cetteaffection.
[Link]
Nousaborderons
aborderonsIelecas
cas nert, 25 % en cas de
nert, 25 % en cas de transmission transmission
unun quotient
quotient intellectuel
intellectuel (QI)(QI) particulier
particulierdes
desretards
retardsmentaux
mentauxlies
liesau
au recessive
recessiveautosomique
autosomique comme commedans dansIele
inferieur
inferieuraa70, touche33%%de
70,touche delalapopu-
popu- chromosome X avant de conclure
chromosome X avant de conclure sur sur cas du syndrome de
cas du syndrome de Smith-Lemli- Smith-Lemli-
lation
lation generale
generale [24, [24, 22J.
22]. Les
LesRM RMpro-pro- les
lesdifferents
differentsmecanismes
mecanismesgenetiques
genetiquesafl Opitz,
Opitz, 50 50 %% des des gan;:ons
garcons en en cascas de
de
fonds,
fonds, severes et moderes definis
severes et moderes definis l'origine de ces alterations
l'origine de ces alterations dugenome.
du genome. transmission
transmission lice au chromosome XX
liee au chromosome
comme
comme un un QI QI inferieur
inferieur a~inferieur
inferieur a comme
comme dans dans Iele cascas dudu syndrome
syndrome de de
50-55,
50-55, ont une prevalence de
ont une prevalence de LA CONSULTATION
LA CONSULTATION Nance-Horan, 1 %
Nance-Horan, 1% en cas desyndrome
en cas de syndrome
3.8 %0
3.8 %° tandis
tandis que que lala prevalence
prevalence des des DEDE GENETIQUE
GI~NI~TIQUE dede Prader-Willi
Prader-Willi avec avec disomie
disomie unipa-
unipa-
RMRMlegers,
legers, definis
definispar parun un QI
QIcompris
compris rentale.
rentale.
entre 50 et 70 est evaluee ~ 2,5%%[29].
entre 50 et 70 est evaluee a 2,5 [29]. Les
Lespremieres
premieres consultations
consultations de degene-
gene- En
Enrevanche,
revanche, en encascasdedesyndrome
syndrome
LaLa plupart
plupart des des RM RM s'associent
s'associent a tique sont conduites
tique sont conduites dans une dans une inconnu ou lorsque
inconnu ou lorsque Ie RM est Ie RM est isole
isole
d'autres
d'autres symptomes,
sympt0mes, parfois parfois speci-
speci- demarche etiologique.
demarche etiologique. Le premier Le premier (RM
(RM non specifique), le conseilgene-
non specifique), Ie conseil gene-
fiques
fiques d'un syndrome. LorsqueIeleRM
d'un syndrome. Lorsque RM temps
tempsde delalaconsultation
consultation est l'enquete tique
estl'enquete tique est est beaucoup
beaucoup plus plus delicat
delicat etet
est isole, ililest
estisole, estappele
appele RM RMnonnon speci-
speci- familiale. Elle vise a mettre
familiale. Elle vise a mettre en eviden-en eviden- repose, Ie plus souvent,
repose, le plus souvent, uniquement uniquement
fique.
fique. UnUndiagnostic
diagnostic etiologique
etiologique n'est
n'est ceceunun eventuel
eventuelmode moded'heredite.
d'heredite. Lhis-Ehis- sur surl'analyse
l'analysede del'arbre
l'arbregenealogique.
genealogique.
porte que dans 65
porte que dans 65 % desRM % des RMmoderes
moderes toire clinique est detaillee du
toire clinique est detaillee du deroule- deroule- Enfin,
Enfin, la loi de bioethique
la loi de bioethique du du 2929
a severes
severesetet 24 24 %%des des RMRMlegers.
legers. Un Un ment de 101 grossesse jusqu'a
ment de la grossesse jusqu'a l'age du l'age du juillet 1994 et
juillet 1994 et le decret du 23 juin
Ie decret du 23 juin
RM est considere comme
RM est considere comme idiopathiqueidiopathique patient
patient(enfant
(enfantau ouadulte),
adulte),en eninsistant
insistant 2000 2000 rendent obligatoire101laconsulta-
rendent obligatoire consulta-
lorsqu'aucune
lorsqu'aucune orientation
orientation diagnos-
diagnos- sur la periode neonatale
sur la periode neonatale (troubles (troubles tion
tion de conseil genetique
de conseil genetique avant avant tout
tout
tique
tique (syndromemendelien,
(syndrome mendelien, chromo-
chromo- d'alimentation,
d'alimentation, hypotonie.. hypotonie...), .), les les acte
actededediagnostic
diagnosticprenatal.
prenatal.11s Ilsexigent
exigent
somique,
somique, micro-deletionnel,
micro-deletionnel, acquis) acquis) etapes
Crapesdu du developpement
developpementpsychomo- psychomo- qu'une qu'une information
information adapteeadapteeaachaquechaque
n'est
n'estpossible
possible[11].[11].Or Orpres
presdede50 50%%dede teur, l'existence de troubles
teur, l'existence de troubles du com- du com- cas
cas et comprenant uneexplication
et comprenant une explicationdes des
ces
ces RM RM sont sont d'origine
d'origine genetique.
genetique. portement.
[Link] Desphenotypes
phenotypescomporte-
comporte- risques risques etetdes deslimites
limites dedechaque
chaque exa-exa-
Lidentification
Eidentification del'origine
de l'originegenetique
genetique mentaux
mentauxdoivent doiventimperativement
imperativementetre etre menmenpropose
proposesoit soitdelivree
delivreeauauprealable.
prealable.
d'un
d'unRM RMest estessentielle
essentielletant rantsur
surIeleplan
plan recherches par un interrogatoire
recherches par un interrogatoire orien- orien- UsIls obligent an recueildu
obligent au recueil duconsentement
consentement
dududiagnostic
diagnosticpositif,
positif,qui quiest
estindispen-
indispen- tetecar
carilsilspeuvent
peuventsuggerer
suggererun diagnos- ecrit
undiagnos- ecritdu dupatient
patientpourpourlequel
lequelest estentre-
entre-
sable
sablepour
pourassurer
assurerune uneprise
priseenencharge
charge tic alors meme qu'il existe
tic alors meme qu'il existe peu ou pas peu ou pas prise une etude genetique
prise une etude genetique specifique. specifique.
adaptee, que
adaptee, que sur le plan du conseil
sur Ie plan du conseiI dedesignes
signesdysmorphiques
dysmorphiques [7[7; ;tableau tableau
genetique,
gen~tique,car carelle
ellepermet
permetde deprevenir,
prevenir, 1].
i]. Ce~te expertiseclinique
Cette expertise clin~quefine fineorien-
orien- METHODES
MI~THODES D'EXPLORATIOND'EXPLORATION
dans
dans le cadre des RM severes, un
Ie cadre des RM severes, un teteles investigations genetiques,
les investigations genetiques, meta- meta- GENETIQUE
GI~NI~TIQUEDES DESRM RM
risque
risque dede recurrence
recurrence familiale
familiale [2]. [2]. boliques et l'imagerie.
boliques et l'imagerie.
Nous
Nousdecrirons
decrironslalademarche
demarchedu dugene-
gene- Ce
Ce n'est
n'est qu'apres
qu'apres cece temps
temps dia- dia- LeLegeneticien
geneticiendisposedisposeactuellement
actuellementdede
ticien clinicien, demarche
ticien clinicien, demarche d'abord d'abord gnostique que sera aborde
gnostique que sera aborde le temps du Ie temps du trois
trois categories
categories d'outils
d'outils qui
qui different
different
etiologique
etiologique puis, puis, dans
dans un un deuxieme
deuxieme conseil genetique car les
conseil genetique car les risques de risques de par
par leur
leur niveau
niveau dede resolution.
resolution. Aussi
Aussi
temps,
temps, demarche de conseilgenetique
demarche de conseil genetique recurrence
recurrencesont sonteminemment
eminemmentvariablesvariables ces cesmethodes
methodesd'investigation
d'investigationsont-elles
sont-elles
pour
pour sasafamille.
famille. NousNous decrirons
decrirons suc- suc- d'un
d'unsyndrome
syndromea al'autre l'autre: :5050%%en encas
cas complementaires.
complementaires.

PSN,
PSN,volume
v o l u m eI, I,numero
num~ro 2,2,mars-avril
mars-avril2003
2003 1111
 N EUROSCIEN CES
NEUROSCIENCES

GENETICS OF MENTAL RETARDATION

RD

ABSTRACT
Along these last past years, significant works focused
u ed
on the molecular basis of mentat retardation. Nearly rl}
half of mental retardation syndromes have a genetic li
origin and the description of molecular alterations in in
these syndromes led to the development of diagnostic II
tools. Indeed, having a precise diagnosis allow to
improve patient care and to refine the prognosis.
Moreover, these molecular tools will help the geneti-
cist to evaluate the recurrence risk in the family in the
genetic counseling step. From a fundamental point of
view, the knowledge of molecular basis of mental retar-
dation will help to understand their physiopathology
which constitutes the first step before therapeutic stra-
tegies.
1 T
Rel, rd m nLal - G 'n llqu - Dl no lie - n- II KEYWORDS RD
gen uque Mental retardation -- Gcn
lemal rCLnrdaliOn Genetics
1I -- Diagnosis
Dtagno 1
Geneticcoun
Genellc counseling
eling

CARYOTYPE lies chromosomiques de nombre ou de met, en observant 700 a 1000 bandes

CARYOTYPE lies chromosomiques de nombre ou de met, en observant 700 a 1000 bandes
structure. par lot haploide de chromosomes,
structure. par lot haploide de chromosomes,
Le caryotype permet l'observation et la Alors qu'un caryotype standard d'ameliorer la resolution du caryotype.
Le caryotype permet l'observation et la Alors qu'un caryotype standard d'am41iorer la resolution du caryotype.
classification des chromosomes pre- permet de visualiser 300 a 500 bandes Des remaniements plus fins de la
Des remaniements plus fins de la
classification des chromosomes pre- permet de visualiser 300 a 500 bandes
sents au cours de la metaphase ou de par lot haploide de chromosomes, Ie structure chromosomique peuvent etre
sents au cours de la metaphase ou de par lot haploide de chromosomes, le structure chromosomique peuvent etre
caryotype ~ahaute
haute resolution,
resolution, r4alis4
realise observes, mais l'interpretation est deli-
lala prometaphase
prometaphase de
de lala mitose.
mitose. 11
Il per-
per- caryotype observes, mais l'interpr4tation est deli-
met de mettre en evidence les anoma- sur des ceHules en prometaphase, per- cate et plus efficace si eHe est focalisee
met de mettre en evidence les anoma- sur des cellules en prometaphase, per- cate et plus efficace si elle est focalis4e
sur
sur unun chromosome
chromosome ou ou une
une region
region
chromosomique donnee, orientee par
chromosomique donn4e, orientee par
BL 1
Ie tableau clinique.
le tableau clinique.

CYTOGENETIQUE MOLECULAIRE
Syndrome
yndrom Ph6notype
Ph comportemental
n t p comporLemental CYTOGI~NgTIQUE MOLECULAIRE

Syndrome
) dram Hyperactivit4
Hypera livil~ La cytogenetique moleculaire est nee
La cytogenetique mo14culaire est nee
de Williams
de IlUam Contact socUlluop
Contacl facileelet familu~r
social trop facile familier de la rencontre de la biologie molecu-
de la rencontre de la biologie molecu-
VocabulaireinhabilU
Vocabulaire ("cocktailparty syndrome")
inhabituelJ (~cochtail syndrome") laire et de la cytogenetique. Cette dis-
laire et de la cytog4n4tique. Cette dis-
Cipline, relativement recente, dont
Syndrome
yndrom Troublesdu
Troubles du comportement alimentaire ~a partir
omponement ahmemaire partir de
de 22ans
ans cipline, relativement r4cente, dont
Willi-Prader
dde Willi-POlder environ (hyperphagie
environ (hyperphagie difficilemem
difficilementcomrOJable)
contr01able) l'outilprincipal
l'outil prinCipalactuel
actuelest
estl'hybridation
l'hybridation
Caractere
Caract entete etetobsesslOnnei
re emet obsessionnel in situ en fluorescence (FISH) sur pre-
in situ en fluorescence (FISH) sur pre-
Col~r
Coleresfrfrequentes
quentes paration chromosomique, a revolu-
paration chromosomique, a revolu-
tionne l'approche
tionn4 l'approche traditionnefle
traditionnelle dede lala
Syndrome
yndrome Sourires frtquenLS
Sourir-es frequents etet pr
pr4coces
coces cytogenetique. En eHet, Ie pouvoir de
d'Angelman
d' ngelman Eclatsde
EdaLS de rires
rires sans
sansobjet
objetaux
auxstimulations ("happypuppet
stimulations ("happy puppetSYIl-
syn- cytog~n4tique. En effet, le pouvoir de
drome")
dromt") resolution de la FISH (de quelques
resolution de la FISH (de quelques
Hyperactivit4 et1 inslabililt
Hyperaclivltt instabilit4 milliers de paires de bases) permet une
milliers de paires de bases) permet une
analyse fine de la structure des chro-
analyse fine de la structure des chro-
Syndrome
drome Hyperactivite
Hypera uvitt mosomes grace a la grande diver-site
de Smith-Magenis
de milh-Mag ni Coleres mlenses
Coleres intenses mosomes grace a la grande dive,site
des sondes
des sondes disponibles.
disponibles. Les
Les applica-
applica-
Auto-agressivit4
Auto-agressivit
Troublesdu
Troubles du sommeil
sommeil tionsen sont multiples tant en
tions en sont multiples rant en
Stereotypies
ttr Olyples recherche qu'en diagnostic.
recherche qu'en diagnostic.
":~: ~! ::::: i :~ ,: :: :::: :: = Le principe de l'hybridation
[Link]
Le principe de l'hybridationininsitu
; : ~::Exempks
empl dedes~dk0m~:~ un ph nOlyp comporLemental
~0mp,ortant,u~phenot~e
yndTOm cOmpOrLanl ~0mportement~t particulicT
partieUlier)::: en fluorescence repose sur l'hybrida-
en fluorescence repose sur l'hybrida-
tion moleculaire : une sonde speci-
tion moleculaire : une sonde speci-

12 PSN, volume I, numero 2, mars-avril 2003

12 PSN, v o l u m e 1, n u m ~ r o 2, m a r s - a v r i l 2 0 0 3
 N
N EEUROSCIEN
U R O S C I E N CCES
ES

fique
fique de de la
la region
region aa explorer
explorer et et mar-
mar- blage
blaRe du du gene
gene aa la la recherche
recherche de de lala samment
samment precise
precise pour
pour que
que ces
ces don-
don-
quee par
quee par un fluorochrome peut s'hy-
un fluorochrome peut s'hy- mutation particuliere de chaque
mutation particuliere de chaque famil- famil- nees soient utilisees
nees soient utilisees pour le conseil
pour Ie conseiI
brider,
brider, grace
grace aa lala complementarite
complementarite des des Ie,
le, ce
ce qui
qui necessite
necessite la la mise
mise en en ceuvre
ceuvre genetique
genetique ?? Le Le gene
gene responsable
responsable dede
bases
bases nucleotidiques,
nucleotidiques, specifiquement
specifiquement de
de techniques lourdes et coOteuses, et
techniques lourdes et couteuses, et cette affection est-il
cette affection est-il clone ? Les
clone? Les muta-
muta-
avec
avec sa sa sequence-cible
sequence-cible sur sur une
une prepa-
prepa- demande
demande plusieurs
plusieurs mois mois de de travail.
travail. tions
tions SOnt-elles
sont-elles toujours
toujours identiques
identiques ou,
ou,
ration de noyaux
ration de noyaux en interphase ou
en interphase ou en
en [identification
Eidentification de de la
la mutation
mutation chez chez Iele au
au contraire, specifiques aa chaque
contraire, specifiques chaque
metaphase
metaphase [23]. La combinaison de
[23J. La combinaison de cas
cas index atteint de RM permet ensui-
index atteint de RM permet ensui- famille?
famille ? Nous
Nous illustrerons
illustrerons chacune
chacune de
de
plusieurs
plusieurs fluorochromes
fluorochromes rend rend possible
possible te
te dede rechercher
rechercher tres ires facilement
facilement et et ces situations.
ces situations.
la
la detection de remaniements de
detection de remaniements de struc-
struc- rapidement
rapidement cette mutation chez
cette mutation chez les les
ture
ture impliquant
impliquant parfois
parfois plusieurs
plusieurs chro-
chro- membres
membres de de sa
sa famille.
famille. ('est
C'est la
la situa-
situa- Le
Le gene
g e n e est
est localise
l o c a l i s e mais
mais non
n o n done
clone
mosomes.
mosomes. Lutilisation
Eutitisation pratique
pratique de de lala tion
tion du syndrome de Rett que nous
du syndrome de Rett que nous
FISH est relativement facile
FISH est relativement facile et rapide et rapide evoquerons
6voquerons un un peu
peu plus
plus loin.
loin. Exemple
E x e m p l e du du syndrome
s y n d r o m e dede Nance-
Nance-
(2
(2 aa 33 jours).
jours). Horan
Horan
De
De nombreuses
nombreuses sondes sondes sont
sont actuel-
actuel- LE
L E CAS
CAS PARTICULIER
PARTICULIER Ce
Ce syndrome
syndrome est est defini
defini sur
sur Ie
le plan
plan cli-
cli-
lement disponibles et commercialisees.
Iement disponibles et commercialisees. DES
DES RETARDS MENTAUX
RETARDS MENTAUX LIES
LIltS nique par l'existence d'une
nique par l'existence d'une cataracte cataracte
11I1en
en existe
existe quatre
quatre types:
types : les
les sondes
sondes de de AU
AU C H R O M O S O M E X
CHROMOSOME (RMLX)
X (RMLX) congenitale
congenitale avec avec microcornee,
microcornee, d'ano- d'ano-
peinture
peinture chromosomique qui s'hybri-
chromosomique qui s'hybri- malies
malies dentaires, d'une
dentaires, d'une dysmorphie
dysmorphie
dent
dent sursur toute
toute la la longueur
longueur d'un d'un chro-
chro- [incidence
Eincidence des des retards
retards mentaux
mentaux lies lies au
au faciale
faciale evocatrice
evocatrice et et d'une
d'une deficience
deficience
mosome
mosome donne, les sondes telome-
donne, les sondes telome- chromosome X
chromosome X (RMLX) est de 1,83
(RMLX) est de 1,83 mentale chez
mentale chez 20 % des 20 % des gar<;:ons
gargons
riques,
riques, les les sondes
sondes centromeriques
centromeriques et et pour
pour 1000
1000 naissances
naissances [13], [13], Iele syndro-
syndro- atteints.
atteints.
les sondes locus-specifique.
les sondes locus-specifique. meme de I'X fragile representant 15
de l'X fragile representant 15 aa Le
Le gene
gene de de cette
cette affection
affection aa ete ere
Lindication
Eindication principale
principale de de lala FISH
FISH 20 % de taus les RMLX [8J.
20 % de tousles RMLX [8]. Ainsi, Fen- Ainsi, l'en- localise
Iocalise en Xp22.31-p22.13 [26].
en Xp22.31-p22.13 [261.
est l'identification et la caracterisation
est l'identification et la caracterisation semble
semble des des RMLX
RMLXpresentent
presentent une une inci-
inci- Desormais,
Desormais, sous sous reserve
reserve d'un
d'un diagnos-
diagnos-
d'anomalies
d'anomalies fines fines ou ou complexes
complexes du du dence
dence au moins equivalente a celle
au moins equivalente a celle de
de tic
tic exact de syndrome de
exact de syndrome ance-
de Nance-
caryotype,
caryotype, detectees par les
detectees par les techniques
techniques lala trisomie
trisomie 21.21. Horan, dans les formes familiales, ilil est
Horan, dans les formes familiales, est
de
de cytogenetique
cytogenetique conventionnelle.
conventionnelle. La La Les
Les RMLX
RMLXsont sont en en realite
realite unun grou-
grou- possible
possible d'envisager
d'envisager une une etude
etude indi-
indi-
FISH
FISH permet egalement de
permet egalement de caracteriser
caracteriser pe de maladies extremement
pe de maladies extremement heteroge- heteroge- recte
recte auau moyen
moyen de de marqueurs
marqueurs gene- gene-
des
des micro-remaniements
micro-remaniements non non detec-
detec- ne
ne queque l'on
l'on peut
peut subdiviser
subdiviser en en deux
deux tiques
tiques polymorphiques pour
polymorphiques pour Iele conseil
conseil
tables sur
tables sur un caryotype standard mais
un caryotype standard mais grands groupes : les RM
grands groupes : les RM syndromiquessyndromiques genetique.
genetique. Cette Cette etude
etude indirecte
indirecte va va
evoques
evoques devantdevant un un tableau
tableau clinique
clinique (MRXS)
(MRXS) dans dans lequel
lequel Iele RM RM s'associe
s'associe aa consister
consister a suivre la segregation du
a suivre la segregation du
particulier.
parttculier. ('est
C'est Iele cas
cas des
des syndromes
syndromes d'autres symptomes dans
d'autres sympt0mes dans le cadre d'unIe cadre d'un chromosome
chromosome X X morbide
morbide (c'est-a-dire
(c'est-a-dire
microdeletionnels.
microdeletionnels. syndrome,
syndrome, et et les
les RMRM nonnon specifiques
specifiques portant
portant la mutation) dans
la mutation) dans la la famille
famille
(MRX)
(MRX) plus plus frequents
frequents que que les
les RMXS
RMXSet et grace a ces marqueurs
grace a ces marqueurs polymor- polymor-
GENETIQUE
GENETIQUEMOLECULAIRE
MOLECULAIRE definis par un RM isole non
definis par un RM isole non progressif. progressif. phiques,
phiques, et e t aa en
en deduire
deduire Ie Ie statut
statut dede
conductrice des femmes
conductrice des femmes de la famille. de la famille.
Enfin,
Enfin, etape
6tape ultime
uhime de de resolution
resolution pourpour RMLX SYNDROMIQUES (MRXS)
R M L X SYNDROMIQUES (MRXS) Mais,
Mais, parce
parce que que Ie le gene
gene en en cause
cause n'est
n'est
l'exploration du
l'exploration du genome, les genome, les tech-
tech- pas
pas encore connu, iI n'est pas encore
encore connu, il n'est pas encore
niques
niques de de la la biologie
biologie moleculaire
moleculaire per- per- La
La prise
prise en
en charge
charge de
de la
la famille
famille chez
chez possible
possible de de confirmer
confirmer ce ce diagnostic
diagnostic sur sur
mettent
mettent I'identification de
l'identification de mutations
mutations qui
qui un MRXS est evoque depend
un MRXS est evoque depend des
des bases moleculaires. Ces etudes
bases moleculaires. Ces etudes de de
dans
dans un nn gene
gene donne.
donne. essentiellement
essentiellement de de l'etat
l'etat desdes con-
con- genetique
genetique moleculaire
moleculaire ne ne sont
sont mal-
mal-
La
La complexite du
complexite du diagnostic
diagnostic mole-mole- naissances sur
naissances sur ce syndrome [12;
ce syndrome [12; heureusement
heureusement d'aucun d'aucun interet
interet pour
pour les
les
culaire
culaire est ires variable en
est tres variable en fonction
fonction de de tableau
tableau 2J.
2]. Le
Le gene
gene est-il
est-il localise
localise dans
dans cas sporadiques dans
cas sporadiques dans la mesure OU la mesure ou un
un
lala pathologie
pathologie et et du
du type
type de de mutation.
mutation. une
une region particuliere du chromoso-
region particuliere du chromoso- tiers
tiers des
des meres
meres de de gar<;:ons
garqons atteints
atteints ne ne
EnEn effet,
effet, Iele diagnostic
diagnostic de de certains
certains RM RM me
me XX ?? La
La localisation
localisation est-elle
est-elle suffi-
suffi- sont
sont pas
pas conductrices.
conductrices. Seule Seule l'identifi-
l'identifi-
peut
peut etre confirme facilement et
etre confirme facilement et rapi-
rapi-
dement
dement (en (en mains
moins d'une
d'une semaine)
semaine) par par BL 2
lala caracterisation
caracterisation de la mutation carac-
de la mutation carac- •:;4 :"i:{: :::: 2 ;.Z i~:" i ~ cvi 2} : ~ : i i : ? a i M = : i f : U ~ {})(M :~:: q'~ : '>i z aTi::{
teristique
teristique de de cette
cette forme
forme de de RM.
RM. Le Le mbre
Nombre : ombre
Nombre ombre
Nombre :
diagnostic
diagnostic du syndrome de I'Xfragile
du syndrome de l'X fragile de
de RM
RMLXdd~crits
erilS dde gg~nes
ne lac r
localis~s dde g~nes
n clan
clon~s
est
est ainsi
ainsi facilite
facilite parpar l'existence
l'existence d'uned'une
mutation
mutation unique qui rend
unique qui rend compte
compte de de M
. . . .

MRX
i . . . . . . .
76
76
. . . . .
69
69 6
lala tres
tres grande
grande majorite
majorite des des cas
cas de
de syn-
syn-
drome M
MRXS 134
134 57
57 25
25
drome de de I'XI'X fragile.
fragile. La La situation
situation est est
toute
route autre
autre lorsque
lorsque les les mutations
mutations sont sont alaI
Total 210
210 126
126 31
31
privees,
privees, c'est-a-dire
c'est-a-dire specifiques
specifiques de de
chaque
chaque famille,
famille, et et reparties
reparties tout
tout Ielelong
long
dede lala region
region codante.
codante. Le Le diagnostic
diagnostic i mb deR ld R donll lelon (101
necessite
necessite alors alors d'entreprendre
d'entreprendre Iele cri- cri-

PSN,
PSN, volume
volume I,I, numero
n u m & o 2,2, mars-avril
mars-avril 2003
2003 13
13
 N
NEUROSCIENCES
EUROSClEN CES

cation de la mutation
cation mutation responsable de l'X fragile chez un
I'X un enfant,
enfant, meme en RMLX NON SPECIFIQUES (MRX)
NON SPECIFIQUES (MRX)
index
l'affection chez la mere du cas index d'antecedent de retard men-
l'absence d'antecedent
permettra d'asseoir son statut
permettra statut de doit conduire
tal dans la famille, dolt conduire au Pour les RM non
Pour non specifiques, la situa-
conductrice. Aussi, dans ces cas spora-
conductrice. genetique de la famille afin
conseil genetique plus compIexe.
tion est plus complexe. Par definition,
definition,
diques, il conviendra Ie clo-
conviendra d'attendre le les femmes qui
d'informer tes qui le
Ie souhai-
souhai- parce que leIe RM est isolG
isole, aucune
aucune indi-
pour offrir un
nage du gene pour un conseil tent
tent des risques
risques de RM darts
dans leur des- cation de localisation
cation localisation genetique
genetique n'est
genetique eclaire aux families.
genetique familles. cendance.
cendance. par la connaissance
offerte par connaissance de l'affec-
tion, contrairement
contrairement aux MRXS MRXS dont
dont les
Le gene est clone Les mutations sont nombreuses
nombreuses et ont ete localises. Chaque
genes ont Chaque famille
famille-specifiques (heterogeneite
famille-sp¢cifiques (h6terogCneit4 de RM nonnon specifique doltdoit donc
donc faire
Les mutations sont r6currentes
recurrentes ou
au alleiique)
all61ique) d'un programme de recherche
l'objet d'un recherche
resultent d'un effet fondateur
r¢sultent pour localiser le
pour Ie gene responsable
responsable de
Exemple du syndrome de Ren
Exemple Rett ce RM, ce qui qui impose que plusieurs
plusieurs
Exemple
Exemple du syndrome de l'X fragile Le clonage du gene du du syndrome
syndrome de sujets soient atteints darts
soient atteints dans la meme
une incidence
Avec une incidence estimee a 1/45001/4500 Rett a la fin de l'annee 1999 1999 a consti- famille, et que les prelevements soient
chez les gargons 1/7000 chez les
gan;:ons et 1/7000 tue une
une avancee majeure pour pour la com- disponibles pour
disponibles pour de nombreux
nombreux
Ie syndrome de I'X fragile est la
filles, le prehension
prehension de la physiopathologie
physiopathologie de membres de la famille. Ces travaux,
cause la plusplus frequente de retard men- cette affection [1]. Le syndrome syndrome de extremement lourds
extremement lourds et longs, laissent
hereditaire [27]. Cliniquement,
tal hereditaire Cliniquement, atteint exclusivement
Rett atteint exclusivement les filles souvent
souvent le Ie geneticien-clinicien
geneticien-clinicien tres
chez leIe garcon,
gari>;:on, la definition
definition du syn- avec une une incidence
incidence de 1110 000 000 a demuni face aux attentes de la famille.
demuni
drome repose sur [Link]
une triade de signes IllS
1/15 000 000 naissances
naissances de filles. Les genetiques des 75 MRX
Les intervalles genetiques
cliniques qui ne sont
cliniques sont ni specifiques, ni enfants presentent
presentent un un developpement etudies definissent 12
etudies 12 fla 15 regions
constants.
constants. normal pendant
normal pendant 6 a 18 [Link]. Puis non chevauchantes,
non chevauchantes, suggerant ainsi
suggerant ainsi
1- UnUn retard
retard mental
mental associe a des apparalt une
apparait une periode
periode de regression
regression l'existence d'autant de genes. Ace A ce jour,
jour,
troubles du langage et des troubles du du caracterisee par la perte de l'utilisation douze d'entre eux sont
douze connus et clo-
sont connus
-comportement
~ autistiques,
o m p o r t e m e n t (traits autistiques, volontaire des mains et l'existence de nes : FMR2, PAK-3, GDIl,GDI1, OPHNI
OPHN1 (ou
instabilite psychomotrice) retrouves
instabilite stereotypies manuelles.
manuelles. Sont notes
Sont notes oIigophrenine) , IL1RAPL,
oligophr~nine), ILlRAPL, TM4SF2
chez la moitie des enfants de moins de egalement une une ataxie, une
une apraxie, un
un RSK2), ARHGEF6, RLGP,,
RPS6KA3 (ou RSK,2), RLGp,
mois.
30 tools. autistique, une
comportement autistique, une epilep- FACL4, SLC6A8 et AGTR2 [4; [4 ; tableau
2- Une dysmorphie
dysmorphie faciale associant sie
s i e eett un
un dysfonctionnement
dysfonctionnement respira- 2].
un visage allonge et de grandes oreilles
un toire (episodes d'apnee et/ou et/ou d'hyper-
mal ourlees.
real pnee). Cette periode
pnee). periode de deterioration
deterioration LES DIFFI~RENTES
DIFFERENTES MUTATIONS
post-pubertai-
3- Une macro-orchidie post-pubertal- rapide est suivie d'une d'une phase de stag-
re, retrouvee dans dans 80 % des cas. nation
nation qui se prolonge prolonge jusqu'a
jusqu'a l'age ANOMALIES
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
CHROMOSOMIQUES
Chez les filles, le
Chez Ie diagnostic
diagnostic est adulte.
aduhe.
plus delicat en l'absence d'anomalie du Le gene en cause, le Ie gene MECP2, Anomalies
Anomalies du caryotype
morphotype. Le RM leger observe chez localise en Xq28,
localis4 Xq28, est un un petit gene
40 a 60 % d'entre dies elles est domine
domine parpar constitue de 4 exons. A cce
constitue jour, 72
e jour, Des anomalies du caryotype sont sont
un retard du langage.
un mutations distinctes
mutations distinctes ont
ont ete rappor- retrouvees chez 4 a 28 % des sujets
Lexistence de cassures sur
Eexistence sur l'extre- mutations surviennent
tees. Ces mutations surviennent en atteints de RM selon les etudes
atteints etudes [7]. Le
mite du bras bras long du chromosome X grande majorite de novo ce qui
tres grande doit faire partie du
caryotype dolt du bilan
bilan de
(Xq27.3) chez les sujets atteints a per-
(Xq27.3) pourquoi ce syndrome est le
explique pourquoi Ie RM surtout lorsque celui-ci est associe
surtout lorsque
mis la localisation
localisation du gene en cause plus souvent
plus souvent sporadique
sporadique [9]. La fre- une petite taille, une
a une une microcephalie
dans ce syndrome [19] eett aa donne donne son quence
quence des mutations mutations de novo dysmorphiques au
et a des elements dysmorphiques
nom a cce e syndrome.
syndrome. En 1991, 1991, leIe clo- l'hypermutabilite de ce
temoigne de l'hypermutabilite niveau de la face, des membres ou des
nage du gene FMR1 FMRI (Fragile X Mental pratique, chez chaque
gene. En pratique, chaque enfant organes genitaux [7].
Retardation) a revele un un mecanisme chez qui le Ie diagnostic de syndrome de une incidence
Avec une incidence globale de
tout ~ a fait inattendu mutation. 11
inattendu de mutation. I1 Rett est suspecte, convient d'entre-
suspect4, il convient 1/650, constitue la
1/650, la trisomie 21 constitue
s'agit de l'expansion instable d'une d'une prendre le
prendre Ie criblage du gene MECP2 a cause la plus frequente des RM d'origi-
repetition du trinucleotide
repetition trinucleotide CGG, loca- mutation specifique
la recherche de la mutation genetique. Son diagnostic est facile,
ne genetique.
dans le
lisee dans Ie premier
premier exon du gene responsable de la
de cette famille et responsable tant sur
sur la plan clinique
clinique que
que cytogene-
FMRI [151.
FMR1 [15]. maladie. tique. Dans la grande majorite deg des cas,
Eexploration
Lexploration par par genetique
genetique mole- Des mutations du gene MECP2 ont il s'agit d'un
d'un accident
accident de la meiose,
rneiose, la
permet de confirmer le
culaire permet Ie dia- ete identifiees
ere identifiees dans dans d'autres pheno-
pheno- trisomie est libre et il n'y a pas de
gnostic de syndrome de I'X l'X fragile. types tres varies, y compris chez des risque de recurrence.
risque recurrence. Mais l'existence
Aucune neomutation
Aucune neomutation n'ayant jamais jamais gari>;:ons, allant du tableau neurodege-
gargons, d'un remaniement
d'un remaniement chromosomique
chromosomique
ete decrite dans le
4te Ie syndrome de t'XIX fra- neratif avec spasticite au retard mental comme une une translocation
translocation chez unun des
tout diagnostic
gile, tout diagnostic de syndrome de non specifique [5].
non [51. parents peut
parents peut conduire
conduire a un un risque
risque

14 PSN, vvolume
o l u m e I, num6ro
numero 2, mars-avril 2003
2003
 NE EUROSCIEN
N U R O S C I E N C E SCES

mmajeur
a j e u r de de rrecurrence.
ecurrence. B Beaucoup
eaucoup Microdeletions
Microd41etions cchromosomiques
h r o m o s o m i q u e s de de taille
taille m mineure
ineure
d ' a u t r e s a n o m a l i e s d u caryotype ppeu-
d'autres anomalies du caryotype eu-
(micro-remaniements de mains
( m i c r o - r e m a n i e m e n t s de m o i n s de de 33
vvent etre fla ll'origine
e n t etre ' o r i g i n e dd'un RM. Q
' u n RM. Quand
uand Grace au
Grace au ddeveloppement d'outils d'ex-
e v e l o p p e m e n t d'outils d'ex- ou
ou 4 m i l l i o n s de paires de bases) oont
4 millions de paires de bases) nt
ces rremaniements
ces e m a n i e m e n t s ssont herites dd'un
o n t herites 'un ploration du genome
ploration du genome a haute resolu- a haute resolu- ppu a t t a c h e e s fla des
etre rrattachees
u etre des ssyndromes
yndromes
des parents, Ie risque
des parents, le risque de recurrence est de recurrence est tion (caryotype
tion Ccaryotype en en hhaute resolution een
a u t e resolu@on n decrits ccliniquement
decrits l i n i q u e m e n t de de llongue
o n g u e [Link],
eleve.
41eve.
prometaphase et
p r o m & a p h a s e et FISH), des aanomalies
FISH), des nomalies Le tableau 3 dresse une liste
Le t a b l e a u 3 dresse u n e liste des p r i n - des prin-
ccipaux
i p a u x ssyndromes
yndromes m microdeletionnels.
icrodeletionnels.
La description
La d e s c r i p t i o n de m de microdeletions
i c r o d e l 4 t i o n s aa
TABL 3 conduit Schmickel en 1986 aa iintro-
c o n d u i t S c h m i c k e l en 1986 ntro-
duire la notion thearique
duire la n o t i o n t h e o r i q u e de de ssyndrome
yndrome
Syndromes
yndrom Localisation
I' ation Principaux signes
Principau. ign G4n4tique
G n lique i de g~nes
genes ccontigus, le pphenotype resul-
! de o n t i g u s , le h e n o t y p e resul-
tant de la deletion de plusieurs
tant de la d e l e t i o n de p l u s i e u r s genes genes
Di-Georgeou
Dl-George ou 22@ 1
22qll Tresgrande
Tr grande\'ariabilile
variabiliteph
ph&- •*mitrod
microdel&ion herit&
lelion herilee
notypique (10-20 %)
%) adjacents
adjacents [25]. [25].
elo-Cardlo-Fa lal
Velo-Cardio-Facial nOlyplque (10-20
CATCH
CATCH 2222 Dysmorphieconstante
Dysmorphle constante par-
par- ! Les m
Les methodes
e t h o d e s de de ccytogenetique
ytogenetique
fois subtile
fOiS ubule moleculaire constituent
m o l e c u l a i r e c o n s t i t u e n t les les m methodes
ethodes
de choix pour la caracterisation
de c h o i x p o u r la c a r a c t e r i s a t i o n de de
Williams-Beuren
Williams-Beuren 7ql 1
7qll Ph4notype componemen-
Phenolype comportemen- : *de novo IeIeplus
de novo plus remaniements submicroscopiques non
tal -- Cardiopalhle
tal Cardiopathie -- Dys-
Dys- souvent
souvent remaniements submicroscopiques non
morphie -- Hypercalc
Hypercalcemie detectables par
detectables par lesles ttechniques
e c h n i q u e s dede cyto-
cyto-
morphle mie :
neonatale
ne naLale genetique conventionnelle.
g e n e t i q u e c o n v e n t i o n n e l l e . A cet A cet
egard, l'exemple du syndrome
egard, l ' e x e m p l e d u s y n d r o m e de de
Willi-Prader
Wflli-Prader 15qll-ql3
15qll-q13 Hypotonie neonalale
HYIX)lonie n~onatale *microdel
microdeKtion (70 %)
uon (70 %) Smith-Magenis est particulierement
S m i t h - M a g e n i s est p a r t i c u l i e r e m e n t
Hypogenitalisme
Hypo emlahsme -- Pellles
Petites •*dlSOnue
disomieumparemale
uniparentale
extremit4s -- Polypha
eXlremlle Polyphagie
ie -- (30
(30 %)
%) ddemonstratif car le
e m o n s t r a t i f car le diagnostic
diagnostic cclinique linique
Obesit6
est difficile, evoque
est difficile, e v o q u e sur sur uun n pphenotype
henotype
Obtstt
ccomportemental
o m p o r t e m e n t a l alorsalors queque la la ddysmor-
ysmor-
Angelman
Angelman 115qll-q13
5@1-@3 Ataxie -- •*mi
Convulsions -- Ataxie
Convulsions microdeletion %)
rod lelion (7(70%) phie faciale est minime
phie faciale est m i n i m e (Tableau 1) (Tableau 11
1). I1
Microcephalie- de •*dlSOmie
Absencede
It rocephalie- Absence disomieumparemale
uniparentale est donc essen tiel de disposer d'un
est d o n e essentiel de d i s p o s e r d ' u n
langage--Rlres
langage Ritesimmouves (3-5%)
immotives (3-5 %) outil
•*mUlauon
mutationdudugen
gene outil de de confirmation
c o n f i r m a t i o n diagnostique
diagnostique qui qui
UBE3A
UBEJA m e t e n e v i d e n c e la m i c r o d e l e t i o n en
met en evidence la microdeletion en
........................... i 17pl1.2.
17p11.2.
milh-Magenis
Smith-Magenis i 17ql 1
17qll Hyperactivit4
Hyp raclivlte --AULOagres-
Autoagres- : *de denovo
novo
sivite -- Troubles
SIVlle Troubles du
du sem-
sore- : Telomeres
: Telom~res
! meil -- Dysmorphle
mel! Dysmorphie peu peu
marquee
marque
- i .... ........... ................. Recemment,
R e c e m m e n t , des des rearrangements
r e a r r a n g e m e n t s sub-
sub-
Wolf-Hirschhorn
Wolf-Hirschhorn 4p16,3
4p16.3 Retardde
Relard decrOissance pre-etet : *dedenovo
croissancepre- novo tils des telomeres
tils des telomeres ant o n t ete
ete decrits
decrits chezchez
. postnatal
post natal ! des
des ppatients
a t i e n t s atteints
a t t e i n t s de de RM RM [10],[10].
Ceux-ci sont identifies
Ceux-ci sont identifies chez 7,4 chez 7,4 % % des
des
Rubinstein--Taybl
Rubinstein Taybi 16p13.3
16p13 3 Anomalies de
Anomalies des pou
pouces
es elet •*mt
microdd&ion (20%)
rod lelion (20 %) enfants presentant un
orteils- -Dysmorphie
oneils Dysmorphieearacarac-
- •*mUlalions
mutationsduduggene
ne enfants presentant un RM R M severe
severe
teristique- -Retard
lerisuque Retardde
decrois-
crois- CBP
CBP
contre 0,5 %
c o n t r e 0,5 % chez
chez les les enfants
e n f a n t s atteints
atteints
sance
sance de
de RM leger [17]. La ppresentation
RM leger [17]. La resentation
familiale
familiale du d u RM RM dans
d a n s la la moitie
m o i t i e des
des cas
cas
iller --Dieker
Miller Dieker 17p13 3
17p13.3 Lissencephalte
Lissen typeI I- -Dy
phali type Dys-
- •*mlmicroddetion
rodeleuon ( (90 %)
0 %) temoigne du risque de recurrence
t e m o i g n e d u r i s q u e de r e c u r r e n c e
morphie
morphle •*rechercher
rechercherun
une eleve
microtranslocation
mtcrolransl lion 41eve de de ce ce typetype d'anomalie
d ' a n o m a l i e [17]
[17].,
parentale
parental
Ainsi, l'exploration des extremites
Ainsi, l ' e x p l o r a t i o n des e x t r e m i t e s
-i. . . . . . . . . . . . . . . . telomeriques
t e I o m e r i q u e s revet-elle
revet-elle une u n e particulie-
particulie-
Alagille
Alagflle 20pl1.23
20p11.23 Chol Lase neonatal
Cholestase n4onatale- - Ste-
t - *microd 1 lion rare
microddetion rare i re
re importance
i m p o r t a n c e chez
chez les les enfants
enfants presen-
presen-
nphenque ddes •*mULauon
nose pperipherique,
no mutationduduggene
n i tant un RM severe de
rant u n RM severe de cause i n e x p l i - cause inexpli-
an re
arteres pulmonaires - JaJagged
pulmonalres ed (>50
(>50%) %) quee.
:Embryoloxon posterieur• - *lransmisslOn
EmbryotoxonPOSterieur transmissiondoml-
domi- quee.
en bres enen alles
Vertebres nante
ailes dede name
:paptllon
papillon- - Dysmorphie
Dysmorphie - - TRANSMISSION
TRANSMISSION MENDELIENNE
MENDf!LIENNE
Relard
Retardmental
mentalinconsLant
inconstant
Transmission
T r a n s m i s s i o n autosomique
autosomique
Langer-Giedon
Langer-Giedonouou 8q22.3
8q22.3 Cheveux
Cheveuxrares
rares• -Epiphyses syndromededeggenes
Epiphyses *syndrome nes i dominante
tricho-rhmo-pha-
tricho-rhino-pha- enen cOn
cone - - E..'<OSlOses
Exostoses - - comigus
contigus:deleuon
del&iondes
des : dominante
langlen
langientype
typeIIII Relard
Retardmmental
nLaI mconslant
inconstant genes
nes TRP I etetEXT
TRPI EXT
Certaines pathologies a
C e r t a i n e s pathologies fl transmission
transmission
autosomique
a u t o s o m i q u e dominante
d o m i n a n t e peuvent
p e u v e n t etre
etre
i!(7:. :.;iiK; i ~<:(;;71,;:h%:77~ii% ]~ i i i - r 7 - - . : ; :%,:!';:~::G7ii~-:ii!~:i.:%,!!%F,:i i i,:."%i~..i ':4!~: !:%.: 'iiiii: aa l'origine
l ' o r i g i n e d'un
d ' u n retard
retard mental.m e n t a l . Ces
Ces
~i:::: '~!5:'!6:~::e:~q, :]:7¢i; <~(ei~ "!~gii, 2:?~7 ::Z:c>g{}@[@:@,i ]:~:::,'::,~?£q '~(a~,~:~:gi :'%!~gg:g!¢ <C )'~;!iG!::;>eaaaqeZi~i:g{5'~
Prin 'paux dram microd8 ti nnels affections
affections sont s o n t caracterisees
caracterisees par p a r une
une
grande
g r a n d e variabilite
variabilite d'expression
d ' e x p r e s s i o n pheno-
pheno-

PSN, v o l u m e I.I, numero

PSN, volume num~ro 2,
2, mars-avril
mars-avril 2003
2003 15
15
 N
NEUROSC1ENCES
EUROSCIEN CES

mentaIe n'etant
typique, la deficience mentale humaine, defiant les lois
en pathologie humaine, l'attitude du geneticien
delicate et l'attitude geneticien
un trait constant
pas un constant du tableau cli- Ie moine autrichienJohann
etablies par le autrichienJohann depend du
depend du benefice que que l'on pent
peut
nique. C'est le
nique. Ie cas de la sclerose tube- Gregor Mendel en 1865. 1865. Les modes attendre du resultat. Darts
attendre Dans le
Ie cas de la
Bourneville et de la neurofi-
reuse de Bourneville non mendelienne
d'heredite non mendelienne compren- maladie de Steinert,
Steinert, ce benefice ne fait
bromatose de type 1. risque de
I. Le risque nent les mutations instables, l'heredite
nent aucun doute.
aucun doute. En effet, la revelation de
recurrence est eleve (50 %).
recurrence uniparen-
mitochondriale, les disomies uniparen- mutation chez un
la mutation un sujet asymptoma-
mosalcismes germinal et
tales, les mosaicismes tique permettra
tique permettra d'instaurer
d'instaurer une
une sur-
Transmission aautosomique
Transmission utosomique somatique l'heredite muhigenique.
somatique et l'heredite multigenique. cardiologique en raison
veillance cardiologique raison des
recessive
recessive risques de mort subite, et d'offrir un
risques un
Les mutations
Les mutations instables
instables genetique car les femmes out
conseil genetique ant
Un grand
Un grand hombre
nombre de RM syndro- un risque
un risque de transmettre
transmettre une
une fonne
forme
miques suivent
miques suivent unun mode de transmis- Lidentification de la mutation
Eidentification mutation respon- congenitale de l'affection caracterisee
congenitale caracterisee
sion autosomique recessive. C'est le
sion autosomique Ie sable du syndrome de I'X l'X fragile a per- par une
par une deficience mentale severe. En
nombreuses maladies metabo-
cas de nombrenses description d'un
mis la description d'un nouveau
nouveau type pour la maladie de Hunting-
revanche, pour Hunting-
liques (comme les mucopolysacchari- mutation, l'amplification d'une
de mutation, d'une Ie diagnostic
ton, le diagnostic presymptomatique
phenylcetonurie). Leur
doses ou la phenylcetonurie). repetition instable de triplets. Depuis,
repetition n'a pas de benefice medical. Un proto-
risque de recurrence
risque recurrence eleve (25 %) et mutation a ete rap-
ce meme type de mutation cole d'accompagnement par par une
une equi-
traitements ou de
l'existence de traitements porte dans 14 maladies humaines,
porte humaines, la pluridisciplinaire associant un
pe pluridisciplinaire un neu-
dietetiques ameliorant le
mesures dietetiques Ie pro- maladie de Steinert,
Steinert, la choree de Hun- Hun- un geneticien,
rologue, un geneticien, unun psychiatre
nostic de l'affection imposent que tout tington, l'ataxie de Friedreich
tington, Friedreich et plu- plu- une assistante sociale permet
et une permet d'eva-
soit mis eta
en oeuvre
ceuvre pour
pour le
Ie diagnostic et sieurs ataxies spino-cerebelleuses [6]. [6}. luer la determination
luer personne a
determination de la personne
Ie conseil genetique
le genetique de ces affections. Ces repetitions instables peuvent subir savoir si elle porte la mutation,
mutation, ce qui
Nous citerons l'exemple du syndrome une expansion associee a
une ~ l'aggravation revient a determiner si elle
~ determiner eHe souhaite
souhaite
de Smith-Lemli-Opitz
Smith-Lemfi-Opitz qui est un un syn- du phenotype
du phenotype au fil des generations;
generations; savoir si elle developpera la maladie.
drome polymalformatif rare, de trans- c'est leIe phenomene
phenomene d'anticipation,
d'anticipation,
-mission autosomique recessive, asso-
mission autosomique commun a toutes ces affections.
a routes Uheredite mitochondriale
I.:heredite mitochondriale
ciant un
ciant un retard
retard mental severe, une une consequences de l'expansion
Les consequences
hypotonie, une
hypotonie, une microcephalie, une une sont
sont tres variab]es d'un gene a
variables d'un a l'autre. mitochondrie dispose d'un
La mitochondrie d'un genome
dysmorphie faciale, une fente palatine, Elles different par lent
Etles leur position dans le Ie presentant quelques
presentant quelques particularites
particularites par
une holoprosencephalie,
une holoprosencephalie, une une polydac- (portion codante
gene (portion codante ouau non
non codan- rapport au genome nucleaire
rapport nucleaire et fonc-
tylie post-axiale et uneune anomalie des par la nature
te), par nature de la repetition
repetition tionnant independamment
tionnant independamment de celui-ci.
genitaux externes
organes genitaux externes pouvant
pouvant (CGG, CTG, CAG) et par par la taille de cours de la fecondation,
Au cours fecondation, seul
s e u l l Ie
e
jusqu'au pseudo-hermaphrodis-
aller jusqu'au pseudo-hermaphrodis- expansions de
l'expansion (petites expansions noyau du spermatozolde penetre dans
spermatozoide penetre
me. Le taux de cholesterol serique
serique est longues expansions
CAG, longues expansions de CGG et l'ovocyte si bien que les mitochondries
mitochondries
effondre parpar deficit en sterol deha-7-
delta-7- CTG). Le tableau tableau 4 recapitule
recapitule les de l'ceuf sont toutes d'origine mater-
sons tomes
reductase conduisant a
reductase conduisant l'inhibition de
~ l'inhibition connaissances sur
connaissances mutations
sur les mutations nelle. Ceci explique qu'un
helle. qu'un trait repon-
la biosynthese du cholesterol [28]. Or, instables identifiees dans les 14 mala- dant a
dant une heredite
~ une heredite mitochondriale
mitochondriale
Ie cholesterol
le indispensable a
cholesterol est indispensable a la neurologiques humaines.
dies neurologiques humaines. Alors suit une
une transmission
transmission maternelle
maternelle : une
maturation post-traductionnelle
maturation post-traductionnelle d'und'un les expansions dans les portions
que Ies portions 5' mutation dans
mutation dans un
un gene du genome
signal cle pour
pour l'embryogenese, Sonic ou 3' nonnon codantes
codantes resultetat
resultent en une une mitochondrial est transmise
mitochondrial transmise unique-
unique-
Hedgehog. La decouverte de cette ano- absence d'expression du gene (muta- ment par
ment par les femmes eett aa tous
tous leurs
biochimique a offert un
malie biocbimique un outil de repetitions
tion perte de fonction), les repetitions descendants.
descendants.
confirmation diagnostique
confirmation diagnostique et de dia- CAG dans dans les regions codantes
codantes qui Un deficit enzymatique
Un enzymatique de la chai-
prenatal par
gnostic prenatal par dosage biochi-
biochi- codent pour
codent pour des sequences
sequences polygluta- mitochondriale peut
ne respiratoire mitochondriale peut
mique dans Ies
mique les amniocytes. mines conferent de nouvelles proprie- theoriquement conduire a
theoriquement conduire ~ n'importe
tes a proteine (mutation
a la proteine (mutation gain de quel symptome
sympt0me dansdans n'importe quel
Transmission liee
Transmission liee fonction) qui peut peut alors s'agreger. Ces organe ou tissu. Aussi, ces deficits
au cchromosome
hromosome X constituent le
agregats constituent Ie stigmate neuro- enzymatiques doivent etre recherches
enzymatiques recherches
pathologique de ces maladies a
pathologique ~ expan- presentant une
chez les patients presentant une attein-
retards mentaux
Le cas des retards mentaux lies an
au sion de polyglutamines. te de differents organes apparemment
ete developpe plus
chromosome X a ere plus Sur le Ie plan
plan pratique,
pratique, l'existence sans relation, avec une evolution
evolution rapi-
haut. mutation unique
d'une mutation unique retrouvee chez dement progressive [18].
dement [18}.
tres grande
la ires grande majorite des patientspatients
TRANSMISSION
TRANSMISSION NON MENDI~LIENNE
MENDELIENNE atteints de ces affections facilite la
atteints concept d'empreinte
Le concept d'empreinte parentale
parentale;;
confirmation diagnostique
confirmation diagnostique par par gene- disomie uniparentale.
la disomie uniparentale.
Lessor de nouveaux
Eessor nouveaux outils d'investiga- tique moleculaire
tique moleculaire ainsi que que leIe conseil
tion genetique conduit a
genetique a conduit ~ la descrip- genetique des apparentes. La question
genetique question 11 maintenant clairement etabli que
I1 est maintenant
nouveaux concepts genetiques
tion de nouveaux genetiques diagnostic presymptomatique est
du diagnostic certains genes autosomiques
certains autosomiques ne s'ex-

16 PSN, volume num6ro 2, mars-avril 2003

volume I, numero 2003
 N EUROSCIENCES
NEUROSCIENCES

priment
p r i m e n t qu'a
qu'a partir
partir d'un d ' u n seul
seul allele
allele en en Iele (DUP)
(DUP) est est defini
defini par par lala presence,
presence, resultent
r e s u l t e n t cependant
c e p e n d a n t de de l'alteration
l'alteration
fonction
f o n c t i o n de s o n origine parentale. Ceci
de son origine parentale. Ceci chez
chez u n i n d i v i d u d i p l o i d e , de
un individu diploide, de deux
deux d'une meme region
d'une meme region chromosomique chromosomique
implique
i m p l i q u e que,
que, des des laIa fecondation,
f e c o n d a t i o n , un
un chromosomes
c h r o m o s o m e s d ' u n e m e m e paire heri-
d'une meme paire heft- en
e n 15qll-q13,
1 5 q l 1-q13, soumise s o u m i s e aa l'empreinte
l'empreinte
mecanisme
m e c a n i s m e p e r m e t aux chromosomes
permet aux chromosomes tes
tes d'un
d ' u n meme
m e m e parent.
parent. Une U n e DUP
DUP peut
pent parentale,
p a r e n t a l e , p a r d e u x types
par deux types de de meca-
meca-
de
de conserver
conserver la la memoire
m e m o i r e de de leur
leur origi-
origi- affecter
affecter Ie le deve10ppement
d e v e l o p p e m e n t pre-pr4- ou
ou nismes
n i s m e s : u n e m i c r o d e l e t i o n au
: une microdeletion ou une
une
ne
n e parentale. C'est l ' e m p r e i n t e paren-
parentale. C'est l'empreinte paten- postnatal
p o s t n a t a l sisi Ie
le chromosome
c h r o m o s o m e -- au ou Ie
le disomie
disomie uniparentale.
u n i p a r e n t a l e . Une
U n e microdele-
microdele-
tale.
tale. [alteration
Ealteration de de l'empreinte
l ' e m p r e i n t e paren-
paren- segment
s e g m e n t chromosomique
c h r o m o s o m i q u e -- interesse
interesse tion
t i o n sur
s u r Iele chromosome
c h r o m o s o m e 15 15 maternel
maternel
tale
tale p e n t c o n d u i r e soit
peut conduire soit aa la ]a sur-sur- par
par la la DUP
DUP porte porte des des genesgenes soumis
soumis a conduit
c o n d u i t a l ' a p p a r i t i o n d ' u n syndrome
a l'apparition d'un syndrome
expression,
e x p r e s s i o n , soit
soit a~ l'absence
l ' a b s e n c e d'expres-
d'expres- l'empreinte genomique
l'empreinte genomique parentale. parentale. d'Ange1man
d ' A n g e l m a n alorsalors qu'unq u ' u n syndrome
s y n d r o m e de
de
sian
s i o n d'un
d ' u n gene
gene donne
d o n n e et et etre
etre aa l'origi-
l'origi- D e u x RM
Deux RM syndromiques,
s y n d r o m i q u e s , lesles syn-
syn- Prader-Willi
P r a d e r - W i l l i r e s u l t e d ' u n e microdele-
resulte d'une microdele-
ne de maladies
n e de maladies [Link]. dromes de Prader-Willi et d'Ange1man,
d r o m e s de Prader-Willi et d ' A n g e l m a n , tion
t i o n sur
s u r lele chromosome
c h r o m o s o m e 15 15 d'origine
d'origine
Le
Le concept
c o n c e p t de
de disomie
disomie uniparenta-
uniparenta- cliniquement
c l i n i q u e m e n t parfaitement
p a r f a i t e m e n t distincts,
distincts, paternel.
paternel. U n e DUP m a t e r n e l l e de
Une DUP maternelle de cette
cette

~ -.~i~ff:. ?~i: :~"~ ~ : i . :,~ :~:!::~ ;~;~. TABLEA ..

~:~: ,>:~:;ii i!'~:~=":~:~:i~.~Z:~;:~'!~:
:' :~::~:
i i
Maladie
Malad!e GG e ne
ne
LL o c u s : Proteine
Pr tcine Nature
alure Localisation
Lo al" ali n : Consequence
0 quenee
du triplet d u triplet de la m u t a t i o n
du lriplel du triplel de la mUlau n
Syndrome de I'X
yndrome de I'Xfmgile
fragile FMR1
FMRI Xfl27.3
q273 FMR-1
FMR-I CGG
eGG 5'5' Ne
NCaa Perte de
Pene de roncllon
fonction

Syndrome de l'I'Xfmgile
yndrome de fragile EE FMR2
FMR2 : Xq28
q2 FMR-2
FMR-2 GCC
Gee 5'5' NC
e aa Perte de
Perle de fonclton
fonction

Ataxie de Friedreich
At3xi de Friedrei h
: X25
X25 9q13-q21.1
9q l3-q2 L.l : Frataxine
mtaxine GAA
GAA Intron 11
Intron Perte de
Pene de fon
fonction
lion
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . { • : . . . . { . . . .

Dystrophie myotonique DMPK : 19q13 DMPK CTG

Dyslrophle myoLomque DMPK 19q13 DirK G 3'3' NC
e bb = Perte de fonction i
Pene de foneLi n
dde Steinert
Leinert
Ataxie
Laxie spinocerebelleuse, SCA8 13q21 : Ataxine-8 CTG
pinoc r belleuse, CAS 13q21 AL:\xine- CTG 3'3' NC
e bb ? :
Lype S8
type

Ataxie spmoeer
Ataxi spinocerebelleuse,
belleuse, SCA12
CAll 5q31-q33
5q3I-q33 PP2A-PPR55b
PPM -PPR55b CAG
CAG S'5' NC
e aa Perte de
Perl de Cfonction
n 1I n
type 12
lype 12 : :

Maladie de Kennedy
laladie de Kennedy AR
AR ! Xq13-21
q13.21 : AR
AR CAG
CAG Regioncodame
Region codante : Gam
Gain de
de ronellon
fonction

Maladie de HunllnglOn Huntington HD : 4p16.3 Huntingtine CAG Region

glon ccodante Gain de
de fon
fonction
. .Maladte
. . . . . . . . . .de
......................... HD 4pl .3 Hunllngllne
:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . {
G R dame Gam lion
Atrophie dentaLorubro-palhdo-
Atrophi dentatorubro-pallido- DRPLA :
DRPLA 12q13.31
I2q13.31 Atrophine 11
ALrophme CAG
CAG Regionccodante
Rtgton dant : Gain de fonell
ain de fonction
n
luysienne
IU)'Slenne
Ataxiespinoc
Alaxle spinocerebelleuse,
r belleuse, SCA1
CAl 6p23
6p23 : Ataxine-1
Ataxine·l CAG
CAG : RRegion codante
glOn coelame Gainde
Gam de foncllon
fonction
type 11
Lype : :

Ataxiespinocerebelleuse,
Alaxie spinocerebelleuse, SCA2
SeAl : 12q24.1
l2q24.J : Ataxine-2
ALaxine-2 CAG
CAG Region
R codante
glOn eodame Gain de
Gam de fonclI
fonction
n
type
lype 22 : . . . . . i

Ataxiespinoe
ALaxle spinocerebelleuse,
rebell use, SCA3
CA3 14q32.1
14q32.1 Ataxine-3
Atrodn -3 CAG
CAG Region codante
Region odame Gain dde fonelion
Gain fonction
type 33
type :
(maladiede
(maladie de Machado-Joseph)
Machado-Joseph)

Ataxiespinocerebelleuse,
Alaxie spinocerebelleuse, SCA6
CA6 19p13
19p13 : Sous-unn
Sons-unitedu
du canal
canal CAG
eAG Regioncodame
Region codante Gain de ron
Gamd fonction
lion ::
type 66
Lype : calciumalA.
calcium alA, voltage
voltage
dependant
dependam
Ataxiespmoe
Alaxie spinocerebelleuse,
r belleuse, SCA7
CA7 13p12-13
13pI2-n Ataxine-7
Alaxine-7 CAG
CAG Region
R glon ecodante
dame Gain de fon
am de fonction
lion
type
type 77 : :

aa region
region S'5' non
non codame
codante
b region 3' non codante
b r glon 3' non codante
! : :: i 17117 : !!:iiiii!ii { 7ii !i i :.i:
aladie.s r uhanl de l'expansion d'une T p Lition lIinu I ondique [231

PSN,
PSN, volume
volume I,I, numero
numEro 2,
2, mars-avril
mars-avril 2003
2003 17
17
 N
NEUROSCIENCES
EUROSCIEN CES

meme region responsable de l'absence est caracterise, sur Ie

le plan clinique, par ~heredite
Uheredite multigenique
d'expression des genes normalement l'existence d'un retard mental severe
exprimes a a partir de l'allele paternel,
paternel, avec absence de langage, ataxie et epi- [implication
Eimplication de plusieurs
plusieurs genes dans
est a
a l'origine d'un
d'un syndrome de Pra- lepsie. Les enfants atteints
atteints de ce syn- une maladie genetique complique sin-
der-Willi. A l'inverse, une DUP pater- drome presentent
presentent un
un phenotype com- gulierement l'evaluation d'un risque de
conduit a
nelle conduit a l'apparition d'un
d'un syn- portemental particulier
particulier avec des eclats recurrence,
recurrence, chaque
chaque gene intervenant
intervenant
drome d'Angelman [16]. de rire
rite frequents, sans cause particu- plus comme un un facteur de risque. A ce
Ace
liere, et des episodes d'hyperexcitabi- jour, ces affections sortent du domaine
jour,
Prader-Willi
Le syndrome de Prader-Willi lite se traduisant
traduisant par un
un battement des d'application de la genetique
genetiqne medicale.
Le syndrome de Prader-Willi est une avant-bras [21].
maladie genetique,
genetique, Ie le plus souvent Le diagnostic repose sur la mise
raise en CONCLUSIONS
sporadique,
sporadique, dont
dont l'incidence est esti- evidence d'une microdeletion
microdeletion dans la
mee autour 1/10 000. De a
autour de 1110 0aa 2 ans,
arts, region 15qll-q13
15@ 1-@3 d'origine maternel- Les benefices de l'exploration gene-
Ie
le tableau clinique
clinique est marque par une te dans 70 % des cas environ, ou d'une
Ie tique d'un
d'un retard mental sont mul-
hypotonie majeure et des difficultes disomie paternelle dans 3 a ~ 5 % des tiples. Pour Iele patient lui-meme, cette
alimentaires. Secondairement, s'instal- cas. Les autres alterations de la region conduit a
exploration conduit a l'instauration de
lent une
une hyperphagie et une une obesite, 15qll-q13
15@1-q13 (anomalie de l'empreinte therapies appropriees (medicales et
associees aa uun
n retard mental Ie le plus
plus parentale et mutation
mutation du gene UBE3A)
g~ne UBE3A) non
non medic ales) . Elle permet d'identi-
medicales).
souvent modere, avec des troubles du exposent a ~ un
un risque de recurrence
recurrence fier
tier les cliniciens
cliniciens referents dans Ie le
comportement variables. D'autre part, important
important [14]. cadre d'une consultation multidiscipli-
un
un retard statural
statural et pubertaire
pubertaire avec La prise en charge educative et/ou naire. La bonne
bonne connaissance
connaissance de l'af-
hypogonadisme est souvent constate orthophonique cherche a
orthophonique cherche a developper fection en cause permettra de prevenir
[31.
[3J. la comprehension
comprehension ainsi que la com- les handicaps
handicaps surajoutes et les compli-
Ce syndrome est lie a a l'existence munication
munication nonnon verbale, en particulier cations de l'affection.
Faffection. Les structures
structures
d'une micro deletion de la region
microdeletion gestuelle. Par ailleurs, une kinesithera- scolaires seront choisies de la fa<;on
fa¢on la
15qll-q13 dans 70 % des cas, ou a
-15@1-@3 a pie est debutee precocement. Les plus adaptee au profil de l'enfant. 11 I1
une disomie maternelle de cette region troubles du sommeil sont sont pris en convient de souligner Ie le role des asso-
dans pres de 30 % des cas. 11 I1 est compte. ciations de parents qui apportent
apportent aide
important
important de caracteriser precisement et reconfort aux familles de ces
le mecanisme a
Ie a l'origine de la maladie mosaicismes germinal
Les mosa'icismes enfants. Enfin, ces explorations gene- gent-
pour
pour gUider
guider Ie le conseil genetique
genetique et somatique rent des economies de sante saute en evitant
donne
donne aux familles.
families. En effet, les
Ies diso- une multiplicite d'examens inutiles
inutiles et
mies uniparentales
uniparentales sont des accidents Le mosalcisme
mosaicisme genetique est defini par couteux.
coOteux.
de la meiose ne donnant
donnant aucun
aucun risque la presence, chez un
un meme individu,
individu, [exploration
Eexploration genetique de la famil-
de recurrence,
recurrence, alors qu'un qu'un certain de plusieurs
plusieurs populations
populations cellulaires le permettra de repondre a
Ie a la question
question
nombre de microdeletions
microdeletions sont heri- genetiquement
genetiquement distinctes. du risque de recurrence de l'affection.
conduisant a
tees du pere de l'enfant conduisant Un exemple classique de mosaicis- Le conseil genetique
genetique de la famille
un risque de recurrence de 50 % [20
un [20].J. me somatique est celui de la tetraso- conduira a
conduira a la determination
determination des trans-
Par ailleurs, il est important
important que Ie le mie 12p qui n'est jamais
jamais retrouvee metteurs/transmettrices
metteurs/transmettrices et, eventuelle-
eventuelte-
diagnostic soit pose Ie le plus precoce- dans les lymphocytes mais est presen- ment, a a la realisation de diagnostics
ment pOSSible
possible pourpour une meilleure te dans les fibroblastes. Ainsi, un prenatals.
prise en charge de l'enfant : prise en caryotype sur fibroblastes imposant Ainsi, la consultation
consultation de conseil
charge dietetique
diet&ique (prevention de l'obe- une biopsie de peau est indispensable
indispensable genetique trouve-t-elle sa place dans la
site), orthophonique,
orthophonique, orthopedique
orthopedique pour
pour confirmer ce diagnostic. prise en charge du patient
patient handicape
handicape
(depistage d'une scoliose), de psycho- Le mosaicisme germinal est defini mental, au sein d'un reseau multidisci-
motricite et de psychiatrie (prise en par la coexistence de deux populations plinaire dans lequelle
lequel le geneticien inter-
charge des troubles du comporte- de gametes, l'une portant
portant une muta- vient en etroite collaboration
collaboration avec Ie le
ment). La correction d'un deficit endo- tion dans un gene donne
donne et l'autre ne pediatre, Iele neurologue
neurologue et Ie le psy-
crinien
crinien (deficit en hormone
hormone de crois- portant
portant pas cette mutation.
mutation. IlI1 est tech- chiatre. •I
sance, s'il existe, et hypogonadisme) niquement
niquement impOSSible
impossible de detecter une
doit
dolt etre entreprise au plus tot. Ainsi, mosaique germinale lorslots d'une etude
Ie
le diagnostic de syndrome de Prader- de genetique
genetique moleculaire puisque
puisque la
conduit a
Willi conduit a definir une prise en mutation n'existe que dans les cellules
charge pluri-disciplinaire.
pluri-disciplinaire. germinales. Cette situation,
situation, relative-
ment frequente dans les myopathies de
Le syndrome d'Angelman Duchenne (10 % des cas sporadiques),
Duchenne
Le syndrome d'Angelman, dont l'inci- impose la plus grande
grande prudence
prudence lors
dence est estimee autour 1/15 000,
autour de 1115 du conseil
eonseil genetique.

18 v o l u m e I, numero
PSN, volume num6ro 2, mars-avril 2003
2003
 N EUROSCIENCES
NEUROSCIENCES

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