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2 vues69 pagesNom 059 Ssa1 2015
La NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015 établit les bonnes pratiques de fabrication de médicaments pour garantir leur qualité et sécurité. Elle est obligatoire pour tous les établissements impliqués dans la fabrication et l'importation de médicaments destinés à l'usage humain au Mexique. Le document inclut des définitions, des exigences de gestion de la qualité, et des références à d'autres normes pertinentes.
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La NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015 établit les bonnes pratiques de fabrication de médicaments pour garantir leur qualité et sécurité. Elle est obligatoire pour tous les établissements impliqués dans la fabrication et l'importation de médicaments destinés à l'usage humain au Mexique. Le document inclut des définitions, des exigences de gestion de la qualité, et des références à d'autres normes pertinentes.
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1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Federacién
DOF: 05/02/2016
NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas pricticas de fabricacién de medicamentos.
‘Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaria de Salud.
MIKEL ANDONI ARRIOLA PENALOSA, Comisionado Federal para la Proteccién contra Riesgos Sanitarios y Presidente del
‘Comité Consultivo Nacional de Normalizacién de Regulacién y Fomento Santtario, con fundamento en los articulos 39, de la Ley
Organica de la Administracién Pablica Federal 4, de la Ley Federal de Procedimiento Administratvo; 30, fracciones XX y XXIV,
18, apariado A, fraccién I, 17 bis, raccién Ill, 194, 194 Bis, 195, primer parrafo, 197, 198, fraccién |, 201, 210, 212, 213, 214, 221
222, 225, 226, 227, 257, 258, 258, 260, 261 y 282 Bis de la Ley General do Salud; 38, fraccién Il, 38, raccidn V, 40, fracciones |
V, X1y Xil, 41, 43, 47, fraccién IV, de la Ley Federal sobre Metrologia y Normalizacién; 9, 10, 11, 15, 100, 102, 109 y 111, del
Reglamento de Insumos para la Salud; 28, det Reglamento de la Ley Federal sobre Metrologia y Normalizacién, y 3, fracciones |,
Neral b)y Ily 10, fracciones IV y Vil, del Reglamento de la Comisién Federal para Proteccién contra Riesgos Sanitarios, y
CONSIDERANDO.
‘Que en cumplimiento a lo previsto en el articulo 46, fraccién I, de la Ley Federal sobre Metrologia y Normalizacién, el 30 de
Junio de 2015, se aprob6 por el Comité Consultive Nacional de Normalzacién de Regulacién y Fomento Sanitario el anteproyecto
de la presente Noma;
Que con fecha 9 de septiembre de 2015, en cumplimiento del acuerdo del Comité Consultivo Nacional de Normalizacion de
Regulacién y Fomento Santario y de lo previsto en el articula 47, fraccién | de la Ley Federal sobre Metrologia y Normalizacién,
‘se publicé en el Diario Oficial de la Federacién, el Proyecto de la presente Norma, a efecto de que dentro de los siguientes
sesenta dias naturales posteriores a dicha publicacién, los interesados presentaran sus comentarios al Comité antes sefalado;
‘Que con fecha previa, fue publicada en ol Diatio Oficial de la Federacién, la respuesta a los comentarios recibidos por ol
mencionado Comité, en los términos del articula 47, fraccién Ill de la Ley Federal sobre Metrologia y Normalizacion, y
Que en atencién a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacién del Comité Consultivo Nacional de
Normalizacién de Regulacién y Famento Sanitario, he tenido a bien expedir y ordenar la publicacién en ol Diario Ofcial do la
Federacién de la
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-S8A1-2015, BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE.
MEDICAMENTOS
PREFACIO
En la elaboracién de esta Norma partciparon las siguientes instituciones y organismos:
SECRETARIA DE SALUD.
‘Comisin Federal para la Proteccién contra Riesgos Sanitarios.
‘Comisién Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
‘CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.
‘Comisién Interinstitucional del Cuadeo Basico de Insumos del Sector Salud.
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.
Divisién institucional de Cuadros Bésicos de Insumos para la Salud,
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO.
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO.
Facultad de Quimica
INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL,
Escuela Naclonal de Ciencias Bioldgicas.
‘CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA.
‘CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA DE LA TRANSFORMACION.
Sector mécico,
ACADEMIA NAGIONAL DE CIENCIAS FARMACEUTICAS. A. C.
ASOCIACION FARMACEUTICA MEXICANA. A.C.
‘COLEGIO NACIONAL DE QUIMICOS FARMACEUTICOS BIOLOGOS MEXICO. A. ©.
PRODUCCION QUIMICO FARMACEUTICA. A. C.
ASOCIACION MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACEUTICOS. A. C.
ASOCIACION MEXICANA DE INDUSTRIAS DE INVESTIGACION FARMACEUTICA. A. C.
ASOCIACION NACIONAL DE FABRICANTES DE MEDICAMENTOS. A.C.
ASOCIACION NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA HOMEOPATICA. A. C.
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INDICE
Objetivo y campo de aplicacién,
Referencias.
Definiciones.
‘Simbolos y abreviaturas.
Sistema de Gestién de Calidad.
Gestion de Riesgos de Calidad.
Personal
Instalaciones y equipo.
9. Califcacin y validacién,
10, Sistemas de fabricacién,
41. Laboratorio de Control de Calidad,
12. Liberacién de producto terminado.
13, Retiro de Producto del Mercado,
14. Actividades subcontratadas.
415. Destino Final de residuos.
16, Buenas Practicas de Almacenamiento y Distribucién
17. Concordancia con normas internacionales y mexicanas.
18, Bibliogratia,
419, Observancia,
20. Vigencia
21. Apéndices.
21.4. Apéndice A Normativo. Clasificacién de areas de fabricacién,
21.2. Apéndice B Normativo. Revisién Anual del Producto.
41. Objetivo y campo de aplicacién
1.4 Objetivo
Esta Norma establece los requisites minimos necesarios para el proceso de fabricacién de los medicamentos para uso
humano comercializados en el pais y/o con fines de investigacio.
41.2 Campo de aplicacién
Esta Norma es de observancia obligatoria para todos los establecimientos dedicados a la fabricacién ylo importacién de
medicamentos para uso humano comercializados en el pafs y/o con fines de investigacién, asi como los laboratorios de control de
calidad, almacenes de acondicionamiento, depésito y distrbucién de medicamentos y materias primas para su elaboracién
2. Referencias
Para la correcta aplicacion de esta Norma, es necesario consultar las siguientes normas oficiales mexicanas o las que las
sustituyan,
2: Norma Oficial Mexicana NOM-002/1-SC7/2009, Listado de las substancias y materiales poligrosos més usualmente
transportados, insirucciones y uso de envases y embalajes, recipientes intermedios para graneles (RIG S), grandes envases y
‘ombalajes, cisteras portatiles, contenedores de gas de elementos mltiples y
ccontenedores para graneles para el transporte de materiales y residuos peligrosos.
2.2 Norma Oficial Mexicana NOM-002-SEMARNAT-1996, Que establece los limites maximos permisibles de contaminantes en
las descargas de aguas residuales a los sistemas de alcantarilado urbano o muric’pal.
2.3 Norma Oficial Mexicana NOM-005-STPS-1998, Relativa a las condiciones de seguridad e higiene en los centros de trabajo
para el manejo, transporte y almacenamiento de sustancias quimicas peligrosas.
2.4 Norma Oficial Mexicana NOM-020-STPS-2011, Reciplentes sujetos @ presién, recipientes criogénicos y generadores de
vapor 0 calderas - Funcionamiento - Condiciones de Seguridad.
2.5 Norma Oficial Mexicana NOM-026-STPS-2008, Colores y sefiales de seguridad e higiene, e identiicacién de riesgos por
{luidos conducidos en tuberias,
2.6 Norma Oficial Mexicana NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caracteristicas, el procedimiento de identiicacién,
lasiticacién y los istados de los residuos peligrosos.
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2.7 Norma Oficial Mexicana NOM-062-Z00-1999, Especificaciones técnicas para la produccién, cuidado y uso de los,
animales de laboratorio
2.8 Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-2012, Eliquetado de medicamentos y de remedios herbolarios,
2.9 Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de farmacos y medicamentos,
2.40 Norma Oficial Mexicana NOM-087-SEMARNAT-SSA1-2002, Proteccién ambiental-Salud ambiental-Residuos peligrosos
biol6gico-infecciosos-Clasifcacién y especificaciones de manejo.
2.41 Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-2013, Buenas pricticas de fabricacion para farmacos.
2.42 Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, nstalacién y operacién de la farmacovigilancia,
2.43 Norma Oficial Mexicana NON-241-SSA1-2012, Buenas précticas de fabricacién para establecimientos dedicados a la
fabricacisn de disposivos mécicos,
2.44 Norma Oficial Mexicana NOM-253-SSA1-2012, Para la disposicién de sangre humana y sus componentes con fines
terapéuticos.
2.48 Norma Oficial Mexicana NOM-257-SSA1-2074, En materia de medicamentos biotecnolbgicos.
2.46 Norma Oficial Mexicana NOM-020-STPS-2011. Recipientes sujetos a presién, recipientes criogénicos y goneradores de
vapor 0 calderas-Funcionamiento-Condiciones de Seguridad,
[Link]
Para efectos de esta Norma, se entiende por:
3.4 Acabado sanitario, a la terminacién que se le da a las superficie interiores de las areas con la finalidad de evitar la
acumulacién de particulas viables y no viables y facitar su limpieza,
3.2 Accién correctiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, con el fn de eliminar la causa de una desviacién 0
no conformidad:
3.3 Accién preventiva, a las actividades que son planeadas y ejecutadas, para eliminar la causa de una desviacién 0 no
cconformidad u otra situacién potenclalmente indeseable y evitar su recurrencia.
34 Acuerde técnico, al documento en el que se formalizan y detallan las condiciones en que serdn llevadas a cabo
actividades 0 servicios prestados entre las partes y en el que se describen claramente las obligaciones y responsabilidades de
cada una de ellas, especialmente en lo referente a los aspectos de calidad y las BPF.
3.5 Agentes adventicios, a los microorganismos contaminantes de un culivo celular ylo de los materiales de partida de
‘origen animal (mycoplasmas-espiroplasmas, ricettsias, virus, priones u otras formas moleculares) que so introducen de manera
no intencional dentro del proceso de fabricacién y que potenclalmente pueden contaminar eélulas procariticas 0 eucaristicas
usadas en la produccién
3.6 Almacanamianto, ala consarvacién de insumos, producto a granel y terminado en areas con condiciones establecidas
3.7 Acondicionamiento, a todas las operaciones a las que tiene que someterse un producto a granel hasta llevarlo a su
presentacién como producto terminad, Se considera primario al que se encuentra en
‘contacto directo con el medicamento y secundario al que incluye al medicamento en su empaque primario,
3.8 Area, al cuarto 0 conjunto de cuartos y espacios diseados y construidos bajo especificaciones definidas,
3.9 Area aséptica, al area dsefiada, consiruida y mantenida con el objeto de tener dentro de limites preestablecidos el
numero de particulas viables y no viables en supericies y medio ambiente,
3.40 Area autocontenida, al drea completa y separada en los aspectos de operacién, incluyendo fiujos de personel y equipos.
Esto incluye barreras fisicas, asi como sistemas de aire independientes, aunque no necesariamente implica dos edificios distintos
ni separados.
3.11 Aseguramiento de calidad, al conjunto de actividades planeadas y sistematicas que lleva a cabo una empresa, con el
‘objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los reauisitos de calidad especiticados,
3.42 Auditoria, al proceso sistemitico, independiente y documentado para obtener evidencias y evaluarlas de manera
cobjetiva con el fin de determinar el nivel en que se cumplen los crterios establecidos,
3.43 Autocontencién, al conjunto de condiciones fisicas y operacionales que evitan la liberacién de particulas de alto riesgo
al exterior, lo cual incluye barreras fisicas, calectores y sistemas de aire independientes y dedicados, asi como el tratamiento de
cefluentes de aire, agua y materiales antes de su disposicion final
3.44 Banco Celular de Trabajo, al que se prepara de alicuotas de una suspensién homogénea de células obtenidas de
cultivar el Banco Celular Maestro bajo condiciones de cultivo definidas.
3.45 Banco Celular Maestro, a la alfcuota de una coleccién celular que en su desarrollo ha sido preparada de las eélulas,
lonadas bajo condiciones defnidas, contenida dentro de miitiples envases y almacenada bajo condiciones especifieas.
3.46 Bar, a la unidad de medicién de presién equivalente a 100 kPa o a un millén de barias, aproximadamente igual a una
almésfera
3.47 Biocarga, al nivel y tipo de microorganismos que pueden estar presentes en cualquiera de los elementos de la
fabricacién (insumos, instalaciones, personal, entre otros)
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3.18 Bioseguridad, al conjunto de medidas y acciones orientadas a la proteccién del personal, comunidad y medio ambiente
para el manejo de agentes que representan un riesgo a la Salud, Se clasifia en los siguientes niveles:
3.48.1 Nivel 1 de Bioseguridad. Esta caracterizado por un nivel basico de contencién sin barreras especiales primarias y
ssecundarias, en el que se manipulan agentes bien caracterizados que no representan un riesgo potencial para el personal y el
ambiente,
3.48.2 Nivel 2 de Bioseguridad. Es aquél en el que se manipulan agentes que representan un peligro moderado para el
personal y el ambiente, el acceso debe ser restringido cuando el trabajo se esté levando a cabo y debe llevarse a cabo en
‘cabinas de bioseguridad u otros equipos de contencién fisica,
3.48.3 Nivel 3 de Bioseguridad, Se aplica para el manejo de agentes patégenos letales que pueden causar enfermedades
‘graves 0 potencialmente mortales. Todas las operaciones deben llevarse a cabo dentro de cabinas de bioseguridad u otro sistema
‘cerrado, Las areas deben tener caracteristicas especiales de disefio que permitan el acceso controlada, la descontaminacién
previa de materiales y evitar la liberacién de aerosoles al exterior.
3.18.4 Nivel 4 de Bioseguridad. Se utliza cuando se manipulan agentes peligrosos y exéticos que presentan un riesgo
‘elavado y potencialmante mortal, no existen vacunas o tratamiantos disponbles; representan un riesgo grave al personal,
‘comunidad y ambiente. Tadas las operaciones deben ser llevadas a cabo en cabina de bloseguridad clase ill, o en cabina de
bioseguridad clase Il en combinacién con uso de traje presurizado por el personal; el edificio debe ser independiente 0 ser una
zona aislada, el suministo de aire debe ser dedicado para cada area y el aire debe ser descontaminado previamente a su salida;
todos los materiales utiizados deben ser descontaminados previo a su salida y el personal debe cambiarse de ropa y ducharse
antes de salt,
3.19 Bioterio, al conjunto de instalaciones, muebles e Inmuebles destinados al alojamiento y manutencién de animales de
laboratorio durante una o varias de las fases de su ciclo vital; esto es, nacimiento, desarrollo, reproduecion y muerte,
3.20 Buenas practicas de almacenamiento y distribucién, son parte del aseguramiento de calidad, el
‘cual garantiza que la calidad de los medicamentos es mantenida a través de todas las etapas de la cadena de suministro desde el
sitio de fabricacién hasta la farmacia.
3.21 Buenas précticas de fabricacién, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre si, destinadas a asegurar
{que los medicamentos elaborades tengan y mantengan las caracteristicas de identidad, pureza, seguridad, eficacia y calidad
requeridas para su uso.
3.22 Buenas practicas de laboratorio, al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y practicas establecidas para
asegurar la calidad e integridad de las actividades realizadas en ei laboratorio y de los datos analiticos obtenidos de ensayos 0
pruebas,
3.23 Cabezal miltiple (manifold), al equipo o aparato disefiado para permitir el venteo, vacio o llenado sincronizado de uno 0
més Contenedores de gas.
3.24 Callbracién, a la demostracién de que un instrumento particular o dispositive produce resultados dentro de limites
‘especificados, en comparacién con los producides por una referencia o estandar trazable sobre un intervalo de mediciones
establecido,
3.28 Calidad, al cumplimiento de especiicaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.
3.26 Calificacién, a la realzacién de las prucbas especificas basadas en conocimiento cientifco, para demostrar que los
‘equipos, sistemas criticos, instalaciones, personal y proveedores cumplen con los requistes previamente establecdos, la cual
debe ser concluida antes de validar los procesos.
3.27 Calificacién de desempefio, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas, y equipos se desemperian
‘cumpliendo los erteris de acepiacién previamente establecides,
3.28 Calificacién de disefio, a la evidencia documentada que demuestra que el disefio propuesto de las instalaciones,
sistemas y equipos es conveniente para el propésito proyactado.
3.29 Calificacién de instalacién, a la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos se han instalado
de acuerdo a las especificaciones de disef previamente establecidas,
3.30 Calificacién de operacién, a la evidencia documentada que demuestra que el equipo, las instalaciones y los sistemas
‘operan consistentemente, de acuerdo a las especiicaciones de dsefo establecidas,
3.31 Campatia de fabricacién, a la fabricacién de una serie de lotes del mismo producto en un periodo definido de tempo
sseguido por actividades de limpieza y, en su caso, de sanitizacién, antes de pasar a olro producto. Los productos diferentes no
‘son producidos al mismo tiempo pero si utlizando el mismo equipo.
3.32 Capacitacién, a las actividades encaminadas a generar 0 desarrollar hablidades en el personal
3.33 Certificado de anélisis, al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones efectuadas a muestras de
productos, materias primas, materiales o cualquier oro insumo, que incluya las referencias de los métodos de anélisis 0 de
prueba utilzados y la determinacién del cumplimiento a especiicaciones previamente establecidas, avalado por la persona
autorizada,
3.34 Certificado de Buenas Practicas de Fabricacién, al documento emitido por a Autoridad Sanitaria de un pals, posterior
una visita de verficacién sanitaria realizada a un establecimiento, para confirmar su estado de cumplimiento de las Buenas
Practicas de Fabricacién conforme a las disposiciones juridicas aplicables.
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3.35 Condiciones dinamicas, a aquéllas en donde la instalacién se encuentra funcionando en el modo operative definido y
con el niimero especificado de personal.
3.36 Condiciones estaticas, a aquéllas en las que el sistema de aire se encuentra operando, con el equipo de produccién
completo @ instalado, sin personal presente.
3.37 Conexién de acoplamiento de cilindros, a la unién roscada de la valvula del cilindro, que acopla y conecta un tubo 0
manguera flexible 0 un regulador de presién al clindro, evitando errores en el intercambio en el uso de gases.
43,38 Contaminaci6n, a la presencia de enlidades fisicas, qulmicas o bioldgicas indeseables.
3.39 Contaminacién cruzada, a la presencia de ontidades fisicas, quimicas 0 biolégicas indeseables, procedentes de un
proceso o producto diferente.
3.40 Contaminante, a las imourezas indeseables de naturaleza quimica 0 microbiolégica, o de materia extrafia, presentes en
un insumo, producto intermedio y/o producto terminado.
3.41 Contenedor de gas medicinal, al envase disefiado para contenedor gas a presién en forma de gas comprimido, leuado
a liquido criogénico y se puede clasificar en cuatro grupos: cilindro, termo (dewar), tanque de almacenamiento y tanque cisterna.
3.42 Control de cambios, a la evaluacién y documentacién de cualquier cambio que puciera impactar en la calidad dal
producto.
3.43 Control en proceso, a las verificaciones realizadas durante la fabricacién para el seguimiento, y de ser necesario, auste
del proceso.
3.44 Criterios de aceptacién, a las especifcaciones, esténdares 0 intervalos predefinidos que deben cumplirse bajo
‘condiciones de prueba preestablecidas.
3.45 Cuarentena, al estado de los insumos y productos que impiden su disposicién para una etapa posterior ylo iberacion y
‘que puede evidenciarse a través de la separacién fisica u otros medios.
3.46 Desviacién © no conformidad, al no cumplimiento de un requisite previamente establecido,
3.47 Documentos maestros, a los documentos autorizados que contienen la informacién para realizar y controlar las
‘operaciones de los procesos y actividades relacionadas con la fabricacion de un producto,
3.48 Eficacia, al grado en que una intervencién o tratamiento origina un resultado esperado en ciertas condiciones, medido en
‘el contexto de un Ensayo Clinico 0 Preclinice Controlado,
3.49 Envasado, a la socuencia de operaciones por la cual una forma farmacéutica es colocada en su envase primario,
3.50 Especificacién, a la descripcién de un material, sustancia 0 producto, que incluye los parémetros de calidad, sus limites
de aceptacion y la referencia de los métodos a utiizar para su determinacion,
3.51 Estudio ciego, al desconocimiento de pacientes ylo investigadores de si los sujetos estén recibiendo las intervenciones
cen investigacion o las de control (0 estandar) en un ensayo clinic.
3.52 Expediente de fabricacién de lote, al conjunto de documentos que demuestran que un lote de producto fue fabricado y
controlado de acuerdo al documento maestro.
3.53 Fabricacién, a las operaciones involucradas en la elaboracién 0 produccién de un medicamento desde la recepcién de
insumos, liberacién, almacenamiento y distibucién como producto terminado
3.54 Fecha de caducidad, a la que indica el fn del periodo de vida ull del medicamento.
3.55 Fecha de reanilisis, ala fecha limite para utlizar un férmaco o aditivo; para continuar usdndolo debera ser nuevamente
muestreado y analizado con la finalidad de confrmar que continiia cumpliando las especificaciones de calidad establocidas.
43.56 Fibra, a cualquier particula contaminante con una longitud al menos tres veces mayor que su grosor.
3.87 Firma electronica, a la compllacién de datos computacionales 0 cualquier simbolo o serie de simbolos, ejecutados,
‘adoptados, 0 autorizados por un individuo para ser legalmente agjuntados y equivalentes a la firma autégrafa del individuo,
3.58 Gas comprimido, al que cuando se envasa a presién, ¢s totalmente gaseoso a -50 °C.
3.59 Gas eriogénico, al que se licua a 1.013 bar a una temperatura por debajo de -150 °C.
3.60 Gas licuado, al que cuando se envasa a presién, es parcialmente liquido (gas en un liquid) a-50 °C.
3.61 Gestién de riesgos de calidad, al proceso sistemético para la valoracién, control, comunicacién y revisién de los riesgos
alla calidad de los medicamentos a través de su ciclo de vida.
3.62 Inactivacién viral, ala eliminacion de la actividad vial, a través de un métado quimico o fisic.
3.63 Instalacién, a las reas, os equipas y los servicios destinados para realizar una operacion o proceso especifico.
3.64 Instructivo de trabajo, a la descripcién detallada, secuencial y especifica de una tarea,
3.65 Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de acondicionamiento y productos que
se reciben en una planta.
3.66 Liberacién concurrente, @ la liberacién para distribucién de un lote de medicamento fabricado, siguiendo un protocolo
de caiiicacién de proceso que cumple los criterios para su liberacién establecidos antes de cue el protocolo haya sido
completado.
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3.67 Liberacién de lote, al dictaman que indica la disposicién del producto a partir de una revision sistematica para asegurar
la calidad desde todos los aspectos, particularmente los de las Buenas Pricticas de Fabricacién.
3.68 Liberacién paramétrica, al sistema de liberacién aplicable a productos estérles que lleven un proceso de esterilizacién
terminal, el cual esta basado en el cumplimiento de parametros criticos de esterlizacién obtenidos durante ol proceso de
fabricacisn y en el cumplimiento eon los requisites de BPF especificos, sin efectuar la prueba de esteriidad.
3.69 Limpieza, al proceso para la disminucién de particulas no viables a niveles establecidos.
43.70 Linea celular, al tipo de poblacién celular con caracteristicas definidas que se originaron por subcutivos seriados de una:
poblacién celular primaria,
3.71 Lenado aséptico simulado, a la operacién de llenado utiizando medio de cultvo en lugar de producto, poniéndolo en
‘contacto con las superficie del equipo, sistemas de cierre, ambiente y operaciones del proceso para reproducir las condiciones
de operacién
3.72 Lote semilla de trabajo, a un cuitivo de un microorganismo derivado de un lole de semilla maestro 0 de un lote de
semila intermedia, Esté destinado a un uso en produccién,
3.73 Lote semilla maestro (Master Seed Lot), a un cullivo de un microorganismo derivado del lote de semilla pre-maestro,
distribuido en contenedores en una sola operacién, de manera que garantice la homogeneidad y la estabildad, y prevenga
‘cualquier contaminacién.
3.74 Manual de calidad, al documento que describe el Sistema de Gestion de Calidad de acuerdo con la poltica y los
objetivos de la calidad establecidos en el mismo manual.
3.78 Maqulla, al proceso 0 etapa de un proceso involucrado en la fabricacién de un medicamento, realizado por un
establecimiento diferente del titular del Registro Sanitario; puede ser nacional, internacional, temporal o permanente,
3.76 Material impreso, a cualquier etiqueta, inserto o material de acondicionamiento presente en el product final
3.77 Medicamentos en investigacién, a fa forma farmacéutica de un farmaco, un producto biolégico, respacto del cual no se
tenga experiencia previa en el pals, que no hayan sido registrados por la Secretaria y, por lo tanto, no'se hayan distrbuido en
forma comercial, asi como los medicamentos registrados y aprobados para su venta, cuando so investigue su caso con
modalidades, indicaciones, dosis o vias de administracién diferentes de las autorizadas, ineluyendo su empleo en combinaciones.
3.78 Muestra do retoncién, a la cantidad sufciente de materias primas o producto para llevar a cabo dos andlisis completos,
‘excepto prueba de esterilidad y pirégenos.
3.79 Muestra, a la cantidad de material cuya composicién es representativa del ote que va a ser examinado.
3,80 Numero de lote, a la combinacién numérica o alfanumérica que identiica espectficamente un lote
3.81 Orden de acondicionamiento, a la copia de la orden maestra de acondicionamiento a la cual se le asigna un numero de
lote y se utliza para el sutido y registro de los materiales para el acondicionamiento de un lote de medicament
3.82 Orden de produccién, a la copia de la orden o fSrmula maestra de produccién a la cual se le asigna un numero de lote y
<0 utliza para el surtido y registro de los insumos para la produccién de un lote de medicamento.
3.83 Particulas viables, a cualquier particula que bajo condiciones ambientales apropiadas puede reproducrse
3.84 Pase, a la transferencia sucesiva de microorganismos 0 cultvos celulares a través de varios medios de cultvo. Cada
resiombra representa un numero de pase.
3.85 Peor caso, a la condicién o conjunto de condiciones que abarcan limites y circunstancias superiares y/o inferiores de
proceso, dentro de procedimientos normalizados de operacién, que poseen la mayor oportunidad de fala en el proceso cuando se
‘compara con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen necesariamente a falas en el producto o proceso.
3.86 Periodo de reandlisis, al tiempo durante el cual un farmaco 0 advo que es conservado en las condiciones indicadas
por el fabricante, permanece dentro de las especficaciones de calidad establecidas para su uso.
3.87 Placebo, a la sustancia inerte usada como medicamento supuesto o sustancia con actividad farmacologica.
3.88 Plan maestro de validacién, al documento que especiica la informacién referente a las actividades de validacién que
realzara el establecimiento, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validacién a realizar. Las
responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas..
3.89 Potencia, a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por pruebas apropiadas de
laboratorio © por datos clinicos controlados y desarrollados en forma adecuada.
3,90 Procedimiento normalizado de operacién o Proce:
para llevar a cabo de manera reproducible una operacién,
3.91 Produccién, a las operaciones involucradas en el procesamiento de insumos para transformarlos en un producto a
‘granel
3.92 Producto a granel, al producto en cualquier etapa del proceso de produccién antes de su acondiclonamiento primar.
3.93 Producto devuelto, al producto distibuido que se regresa al establecimiento,
3.94 Producto intermedi, al material obtenido durante etapas de la produccion antes de convertirse en un producto a granel
lento, al documento que contione las instrucciones necesarias
ntps:[Link].mxdnota_o
‘php %eodigo54245758fecha=05/02/20168printsrue 1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Faderacién
3.95 Producto semiterminado, al producto que se encuentra en su envase primario y que sera sometido a etapas posteriores
para convertirse en producto terminado.
3.96 Producto terminado, al medicamento en su presentacién final
3.97 Programa de monitoreo ambiental, al establecimiento de una secuencia cronolégica de actividades para evaluar el
‘cumplimiento de los parametros establecidos de particulas viables y no viables en un ambiente controlado.
3.98 Protocolo, al plan de trabajo escrito que establece los objetivos, procedimientos, métodos y crterios de aceptacién, para
realzar un estudio,
3.99 Purga o venteo, al proceso de liberacién de gas o fluido de un contenedoro sistema de llenado,
3.100 Queja, a toda observacién proveniente de un cliente, relacionada con la calidad del product.
3.401 Recuperacién, a someter parte de un lote a una misma etapa del proceso de acondicionamiento, debido a fallas en las
especificaciones predeterminadas.
3.402 Red 0 cadena de frio, al conjunto de sistemas logisticos diseflados que comprenden personal, infraestructura, equipos
y procedimientos, para mantener los productos en condiciones especificas de temperatura ininterrumpidas, durante su
‘almacenamiento, transporte y disinbucisn.
3.403 Registro electrénico, al conjunto de informacién que incluye datos electrénicos (texto, numérica, grafico) que es
creado, modificado, mantenido, archivado, restaurado o transmitido a través de un sistema computarizado.
3.404 Registro, al documento que presenta evidencia de las acciones realizadas para demostrar el cumplimiento de
actividades 0 instrucciones.
3.405 Rendimiento final, a la cantidad de producto obtenido al final del proceso con respecto a la cantidad planeada.
3.106 Rendimiento te6rico, a la cantidad de producto que se espera abtener a través de un proceso, de acuerdo a los
calculos efectuados.
3.407 Reporte, al documento de la realizacién de operaciones, proyectos 0 investigaciones especificas, que incluye
resultados, conclusiones y recomendaciones.
3.108 Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una o mas elapas definidas del proceso validado de fabricacién debido a
incumplimiento en las especificaciones.
3.409 Requisito, a la circunstancia o condicién necesaria para el cumplimiento de una obligacién.
3.110 Retrabajo, a someter un lote total o parcial a una o més etapas no definidas del proceso validado de fabricacion debido
al incumplimiento en las especificaciones.
3.111 Revision anual de producto o revision de la calidad del producto, al andlisishistérico de la calidad de un producto,
cl cual toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el Ambito quimico farmacéutico nacional, los criterios
internacionales reconocidos generalmente, asi como los lineamientas internos de cada empresa.
3.112 Robustez, a la capacidad de un proceso de sor insensible, en cierta medida conacida, a factores que pudieran afectarlo
‘en las condiciones establecidas,
3.113 Sanitizacién, a la accién de eliminar o reducir los niveles de particulas viables por madio de agentes fsicos 0 quimicos,
posterior ala actividad de limpieza
3.114 Secretaria, a la Secretaria de Salud
3.115 Seguridad, a la valoracién del beneficio que produce un medicamento frente a sus posibles riesgos en un momento
dado,
3.116 Sistema computarizadolcomputacional, a cualquier equipo, proceso u operacién que tenga acoplada una o mas
‘computadoras y un software asociado 0 un grupo de componentes de hardware aisefiado y ensamblado para realizar un grupo
‘especifico de funciones.
3.117 Sistema contenedor cierre, al conjunto de materiales de empaque que contienen y prategen a la forma farmacéutica,
Incluye tanta al envase primario como al secundaria, si este Ultimo cumple la funcién de proporcionar proteccién adicional al
product.
3.118 Sistema de Gestion do Calidad, a la manera como la organizacién dirige y controla las actividades asociadas con la
calidad.
3.119 Sistema vector-hospedero, al elemento genético capaz de introducir acide desoxiribonucleico y causar su replicacién
y expresién en una célula hospedera.
3.420 Sistemas criticos, a aquéllos que tienen impacto directo en los procesos y productos.
3.121 Transferencia de tecnologia, al proceso sistemitico que es seguido para pasar el conocimiento y la experiencia
durante el desarrollo y/o comercialzacién @ otra unidad responsable y autorizada. Este proceso incluye la transferencia de
documentacién y la capacidad demostrada de la unidad receptora del desempefio efectivo de los elementos criticos de la
tecnologia transforida hasta la salsfaccién de todas las partes y cumplimiento de la normativa vigente.
3.122 Trazabllidad, a la capacidad de reconstruir la historia, localizacién de un elemento o de una actividad, por medio de
ragistros de identiicacién
3.423 Validacién, a la evidencia documental generada a través de la recopilacién y evaluacién cientificas de los datos
‘obtenidos en la calificacién y de las pruebas especiicas, a lo largo del todo el ciclo de vida de un producto, cuya finalidad es
ntps:[Link].madnota_det
[Link]?eodigox54245758techax05/02/20188print=te 1189 1311128, 927
DOF - Diario Ofcal dela Federacién
‘demostrar la funcionalidad, consistencia y robustez de un proceso dado en cuanto a su capacidad para entregar un producto de
calidad.
3.424 Validacion de im
a la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza para las areas y equipos
usados on la fabrcacion de medicamentos reduce a un nivel preestablecido los residuos del agente de limpieza y producto
procesado.
3.125 Validacién prospectiva, a la que se concluye previo a la comercializacién de los medicaments.
3.426 Valvula de retencién, a la que permite el flujo dnicamente en un sentido. También llamada valvula antiretomo.
3.427 Valvula de retencién de presién minima, a la provista de un sistema antrretorno que mantiene una presién definida
(entre 300 a 500 kPa por encima de la presién atmastérica) para impedir la contaminacién durante el uso.
4. Simbolos y abreviaturas
44 Simbolos.
‘Cuando en esta Norma se haga referencia a los siguientes simbolos, se entendera:
%
c
kpa
um
419m
44.40 mm
4a Pa
4.2 Abreviaturas,
Porcentaje.
Mas menos.
Mayor que.
Menor 0 igual que.
Mayor 0 igual que.
Grado Celsius,
kilopascal.
Micrémetro.
Moro eben,
Milmetro.
Pascal
‘Cuando en esta Norma se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entenderé
424 BCG
422 BPAD
BPO
BPL.
BF
BSE
427 CAPA
Preventive Action),
428 CNIS
429 COFEPRIS.
4240 pel
42.41 EMSF
4242 FEUM
4243 FHOEUM
42.14 HEPA
4245 HR
4246 HVAC
Conditioning).
4247 IPP
4218 na
4249 NAE
4220 PAT
4221 PICS
4222 PMV
ntps:[Link].mxdnota_o
\Vacuna Bacilos de Calmette y Guérin,
Buenas Practicas de Almacenamiento y Distribucién.
Buenas Practicas de Documentacién.
Buenas Practicas de Laboratorio
Buenas Praclicas de Fabricacién.
Encetalopatia espongiforme bovina (por sus siglas en inglés, Bovine Spongiform Encephalopathies)
Acciones correctivas, acciones preventivas (por sus siglas en inglés, Corrective Action and
Centro Nacional de Ia Transfusién Sanguinea,
Comisién Federal para la Proteccién contra Riesgos Sanitarios.
Denominacién Comin Intemacional
Expediente Maestro del Sitio de Fabricacién.
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos,
Farmacopea Homeopatica de los Estados Unidos Mexicanos.
Fito de aire de alta eficiencia (por sus siglas en inglés, High Efficiency Particulate Air).
Humedad relative,
Sistema de aire acondicionado y calefaccién (por sus siglas en inglés, Heating, Ventilation and Air
Informacion para preseribi.
No aplica,
Nivel de Aseguramiento de la Esterlidad
‘Tecnologia analtica de proceses (por sus siglas en inglés, Process Analytical Technology),
Pharmaceutical inspection Co-operation Scheme.
Plan maestro de validacién.
‘hp eodigo54245758fecha=05/02/20168print=rue ai69 1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Federacién
4223 PNO Procedimiento normalizado de operacién.
4.224 RAP Revisién Anual de Producto,
4225 TSE Encefalopatia espongiforme transmisible (por sus siglas en inglés, Transmissible Spongiform
Encephalopathies),
4226 UFC Unidades formadoras de colonias.
5. Sistoma de Gestién de Calidad
5 Generalidades
5.1.1 El Sistema de Gestion de Calidad, representa el conjunto de medidas adoptadas de manera planificada y sistematizada,
‘con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que estén destinados, La Gestién de
Calidad incorpora, por lo tanto, as normas de BPF, BPD, BPAD, BPL y los principios de la Gestién de Riesgos. Incluyendo el uso
de las herramientas apropiadas.
5.1.2 La Calidad por Disefo, se aplica a todos los estadios de la vida del producto, desde la fabricacién del medicamento en
fase de investigacion, Ia transferencia de tecnologia, su fabricacién comercial, hasta la discontinuacién del medicamento. La
Gestion de Calidad debe extenderse al petiodo de desarrolo farmacéutica, debe favorecer la innovacién y la mejora continua, y
fortalocer la unin entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricacién
5.1.3 Es responsabilidad de la Direcci6n General o alta direccién implementar y mantener el Sistema de Gestion de Calidad,
determinando y proporcionando recursos apropiados (humanos, financieros, instalaciones y equipos adecuados) para majorar
continuamente su efectividad
5.1.4 La Gestién de Calidad debe garantzar que:
[Link] La fabricacién de medicamentos se lleva a cabo siguiendo un Sistema de Gestién de Calidad soportado por una
politica de calidad y por un sistema de documentacién que ha sido disefiado, planiicado, implantado, mantenido y sometido a
mejora continua, que permita que los productos sélo podran ser comercializados 0 suministrados una vez que hayan sido
Hberades por la Unidad de Calidad con los atributos de calidad apropiados,
[Link] El conocimiento del producto y del proceso se gestiona a través de todo el ciclo de vida del producto,
[Link] Los medicamentos se diserian y desarrollan teniendo en cuenta los requisitos de las BPF.
[Link] Las operaciones de produccién y control de calidad se describen claramente y adoptan las BPF y BPL.
[Link] Las responsabilidades del personal en ol Sistema de Gestion de Calidad se deben especificar claramente
[Link] Se toman las medidas oportunas para que la fabricacién, suministro, uiizacién de materias primas, materiales de
‘aconticionamiento, y la seleccién y seguimiento de los proveedores sean correctos, y que se verifique que cada entrega proviene
de la cadena de suministro aprobada,
[Link] Existen procedimientos acuerdos técnicos de calidad para asegurar la gestién de las actividades subcontratadas.
[Link] Se establece y mantiene un estado de control de Ia ejecucién del proceso y la calidad del producto mediante medidas
de monitoreo y los resultados de dichas medidas se tienen en cuenta para la liberacién del lote, para la investigacién de las,
desviaciones, y para llevar a cabo acciones preventivas que permitan eliminar la recurrencia,
[Link] Se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre los productos intermedios, asi como los controles en proceso y
las validaciones:
[Link] Se facilita la mejora continua
[Link] Existen medidas implantadas para la evaluacién prospectiva de cambios planeados asi como su aprobacion previa a
la implementacién, considerando la notificacién y aprobacién por las autoridades regulatorias, en su caso.
[Link] Tras la implomentacién de cualquier cambio planeado, se lleva a cabo una evaluacién para confirmar que se han
aleanzado los objetivos de calidad.
[Link] Durante la investigacién de desviaciones, sospechas de defecios de productos u otro tipo de problemas, debe
aplicarse un andlisis de la causa ralz. Este andlisis puede determinarse en base a los principios de gestién de riesgos. En los
‘casos en los que la causajs) ralz no pueda determinarse, debe considerarse la causa o causas mas probables, y abordar éstas.
Deben identifcarse y adoptarse acciones correctivas yio preventivas adecuadas (CAPA) en respuesta a las Investigaciones
realizadas, La efectvidad de estas acciones debe monitorearse y evaluarse, en linea con los principios de gestion de riesgos de la
calidad.
[Link] Ningin medicamento se vende o se suministra sin que previamente una persona calficada haya certificado que cada
lote de fabricacién se ha producido y controlado segin los requisitos establecidos en la Autorizacién de Comercializacién y
‘cualquier otra regulacién relatva a la produccién, contraly liberacién de medicamentos.
[Link] Se adoptan medidas que garantizan, que los medicamentos se almacenan y se distribuyen de tal modo que la calidad
‘se mantiene integra durante el periodo de vigencia.
[Link] Existe un procedimionto de autoinspecciones ylo de auditorias de calidad que evalia regularmente la eficacta y la
~aplicacion del Sistema de Gestién de Calidad.
[Link] Los elementos minimos que contendré el Sistema de Gestién de Calidad son:
[Link]-1 Manual de calidad
-ntps:ifdof. gob. mxinota_detale php ?eodigo=5424575&fecha-05I02/20168prnt=ue raya, 927 DOF - Diario Ofcal dela Federacién
[Link].2 Sistema de Auditorias.
[Link].3 Gestion de Quejas
[Link].4 Manejo de Producto fuera de especificacién o no conforme.
[Link].5 Manojo de desviaciones y sistema CAPA.
[Link].6 Retro de producto,
[Link].7 Control de cambios.
[Link].8 PMV,
[Link].9 RAP.
[Link].10 Transferencia de Tecnologia,
[Link].11 Gestion de Riesgos.
[Link].12 Control de documentos,
[Link].13 Devoluciones.
5.2 Documentacién,
5.2.1 Generacién de la documentacion,
[Link] Los documentos deben definise y apegarse a lo establecido. Los requisites aplican de igual manera a todas las formas
de medios de documentacién, Los sistemas electrénicos de generacién de documentos necesitan entenderse, estar bien
documentados, validados, y disponer de controles adecuados.
[Link] Los documentos del sistema deben estar escritos en idioma espaol. Cuando los documentos estén en dos idiomas 0
més, siempre deben incluir la version en espaol. Algunos documentos pueden existr en forma hibrida, por ejemplo, parte en
formato electrénico y otros en papel
Los documentos que contienen instrucciones deben redactarse de manera ordenada y ser faciles de comprobar. El estilo y
lenguaje de los documentos debe concordar con su intencién de uso,
5.2.2 Control de la documentacién.
5.221 Las relaciones y las medidas de control para los documentos maestros, las copias oficiales, el manejo de datos y
regisiros se tienen que establecer tanto para los sistemas hibridos como para los homogéneos.
5.222 Deben implementarse controles adecuados para documentos elecirénicos tales como plantilas, formularios. y
documentos maestros. Debe disponerse de controles adecuados para asegurar la integridad de los registro alo largo del petiodo
de retencién
5.2.23 Los documentos deben disefiarse, prepararse, revisarse y distibulrse de acuerdo a lo establecido en el Sistema de
Gestion de Calidad.
[Link] Deben cumplir con las partes aplicables de las especificaciones de producto, de los expedientes de autorizacién de
fabricacién y comercialzacién. La reproduccién de documentos de trabajo a partir de documentos originales no debe permitr la
introduccién de ningin error en el proceso de reproduccién.
5.2.3, Resguardo de documentos.
[Link] Dobe dofiirse claramente el lugar de resguardo de todos los documentos relacionados a la fabricacién de los
medicamentos. Deben implementarse medidas de control que aseguren la integridad de los documentos durante todo el periodo
de resguardo y evaluar dichas medidas.
[Link] Debe mantenerse en resguardo el expediente de fabricacién de cada lote fabricado al menos un ao después de su
fecha de caducidad © cinco afios después de que el lote fue liberado por el Responsable Sanitario o su equivalente en el
cextranjero, En este caso se debe conservar por el periode que sea mas largo,
[Link] Para otro tipo de documentos, el periode de conservacién dependerd de la actividad que la documentacién sustente.
La documentacién critica, incluyendo los datos primarios (por ejemplo relativos a validacién o estabilidad), que respaldan la
informacion de! Registro Sanitario 0 autorizacién de comercializacién debe conservarse mientras la autorizacién sigue vigente.
Puede considerarse aceptable retirarcierta documentacién (por ejemplo, datos primarios para respaldar un informe de validacién
‘ode estabiidad) cuando los datos se hayan reemplazado por un nuevo paquete completo de datos.
52.34 Se debe documentar una justificacién para esto y tenerse en cuenta los requisitos de conservacién de la
documentacién de lote; por ejemplo, en el caso de datos de procesos de validacién, los datos primarios acompariantes deben
‘conservarse por un periodo al menos tan extenso como el de los registros de todos los lotes cuya liberacién se apoya en ese
jercicio de validacin
[Link] Para productos en investigacién, la documentacién debe conservarse en resguardo al menos cinco afios después de
que Ia empresa haya registrado el producto en el ultimo pais,
[Link] Cualquier ipo de resguardo distinto al tiempo mencionado debe fundamentarse con base en las disposiciones juridicas
aplicables.
5.2.4 BPD.
ntps:[Link].mxdnota_o
‘php %eodigo54245758fecha=05/02/20168printsrue 10189 1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Federacién
[Link] Los documentos que contienen instrucciones deben ser aprobados, fimados y fechados. Todos Ios tipos de
documentas deben definirse y apegarse a lo establecide, Los requisites aplican de igual manera a todas las formas de medios de
documentacién.
[Link] Los documentos del Sistema de Gestién de Calidad deben revisarse periddicamente y mantenerse actualizados.
[Link] Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los documentos requieran la introduccién de datos,
debe dejarse espacio suficente para permitr la realizacién de dichas entradas,
Los registros escritos a mano en documentos, deben realizarse de forma clara, legible indeleble,
El registro de actividades debe realizarse al momento de la actividad respetanda el orden eronoldgico.
[Link] Cualquier correccién al registro de una actividad o a un documento debe ser fimado y fechado y permit la lectura de
la informacién original
[Link] Cuando se requiera una explicacién del motivo de la correccién debe dacumentarse; estas registras deben contener la
focha e identificar quién realizé la actividad,
[Link] Dobe existr un mecanismo que permita identificar las firmas y rubricas del personal que ejecuta la operacién,
5.2.5 Tipos de documentos.
Los documentos que conforman el sistema de documentacién incluyen pero no se limitan a
[Link] Manual de Calidad,
Se debe contar con un Manual de Calidad 0 documento que contenga la descripcién del Sistema de Gestion de Calidad,
incluyendo las responsabilidades de la direccién
| Manual debe asegurar la revision periédica del Sistema de Gestién de Calidad.
[Link] EMSF,
Se debe contar con un EMSF, que describa las actividades relacionadas al cumplimiento de BPF, a efecto de proporcionar el
‘contenido del EMSF, ademas de lo descrito en este punto, los destinatarios de esta Norma tendrén disponible para la elaboracién
del EMSF la pagina de internet
hitp:[Link]/AS/Paginas/Establecim entos’420y"420productos 4 20biologicos/Certiicado
BuenasPracticasFabricacion aspx en la que se incluyen las Notas explicativas para los fabricantes farmacéuticos sobre la
preparacién del EMSF, establecidas por la PICIS.
[Link]. Estén obligados a presentar el EMSF, todos aquellos establecimientos que cuenten con licencia sanitaria con giro de
Fabrica 0. Laboratorio de Medicamentos 0 Productos Biolégicos para uso Humano; Almacén de Acondicionamiento de
Medicamentas 0 Productos Biolégicas para uso Humano, que en su licencia cuenten con autorizacién para realizar
‘acondicionamiento primario ylo que cuente con laboratoria de control de calidad y que sea Representante Legal y filal en México
del titular 0 solictante del Registro Sanitario en México; Almacenes de Depésito y Distribucién de Medicamentos 0 Productos
Blol6gicos para uso Humana, que cuenten con laboratorio de control de calidad y que sea Representante legal y ial en México
del titular 0 solickante del Registro Sanitario en México; Laboratorio de control quimico, biolégico, farmacéutico o de toxicologi,
para el estudio, experimentacién de medicamentos y materias primas, que sea Representante Legal yfilal en México del titular 0
‘olicitante del registro del medicamento,
‘Cuando se trate de un almacén de acondicionamiento 0 laboratorio de control de calidad, que pertenezcan @ una Fabrica 0
Laboratorio de Medicamentos o productos Biolégicos para uso Humano, pero que por cuestiones de espacio se haya tenido que
ubicar en un domiciio diferente; el responsable de entregar el EMSF sera quien cuente con la licencia sanitaria como fabricante
incluyendo la informacién del(os) so(s), que se encuentran en otros domicilios.
[Link].2 Mantenimiento del EMSF.
Cualquier cambio técnico al contenido del EMSF deberd ser evaluado mediante el Sistema de Control de Cambios, traténdose
{de un cambio mayor se deberd actualizar el EMSF y notificar ala COFEPRIS mediante la actualizacién del documento.
[Link].2.1 Se consideran cambios mayores los que se describen a continuacién, de manera enunciativa més no imitatva:
[Link].1.4 Cambio del Responsable Sanitaro, del responsable de la unidad de produccién ylo responsable de la unidad de
calidad.
[Link].2.1.2 Cambios en sistemas crfticos.
[Link].2.1.3 Modificaciones a las lineas de fabricacién.
[Link].2.1.4 Modificaciones en las instalaciones que impacten la calidad de los productos,
[Link].2.1.8 Inclusion de nuevas moléculas que ameriten nueva validacion de limpieza
[Link].2.2 Si existen cambios menores, el EMSF deberd actualizarse al menos cada dos afios y notificarse a la COFEPRIS.
[Link] Especificaciones y certiicados de anaiisis.
[Link].1 Deben exsti especificaciones para los insumos, producto a granel y producto terminado y el certficado de andlisis
debe cumplir con las caracteristcas sefialadas en el punto 3.33 de esta Norma.
[Link].2 Las especificaciones de materias primas, materiales de envase y de empaque deben incluir al menos:
[Link].2.1 Descripcién de los materiales: Nombre, cédigo interno, referencia (FEUM, si aplica).
-ntps:ifdof. gob. mxinota_detale php ?eodigo=5424575&fecha-05I02/20168prnt=ue 1169 raya, 927 DOF - Diario Ofcal dela Federacién
[Link].2.2 Fabricante aprobado para el farmaco.
[Link].2.3 Fabricante aprobado de los aditivos y del envase primario,
[Link].2.4 Proveedor aprobado de los demas insumos.
[Link].2.5 Una muestra de los materiales improsos
[Link].2.6 Instrucciones para ol muestreo y pruebas a realizar.
[Link].2.7 Los limites de aceptacién para las delerminaciones cuall y cuantitativas,
[Link].2.8 Condiciones de almacenamiento.
[Link].2.9 Periodo de reanalisis y ndmero de reandlisis.
[Link].2.10 Precauciones para el manejo del material
[Link].3 Deben existir especificaciones para producto intermedio y a granel, incluyendo el tiempo maximo y las condiciones
de almacenamiento.
[Link].4 Las especificaciones de producto terminado deben incluir al menos lo siguiente:
[Link].4.1 Nombre ganérico del producto y cédigo interno asignado.
525.
22 Forma farmacéutica y envase primario.
[Link].4.3 Instrucciones para el muestreo.
[Link].4.4 Método de andliss,
[Link].4.5 Limites de aceptacién para las determinaciones cuali y cuantitativas.
525.
[Link].4.7 Periodo de caducidad del producto,
[Link].48 Precauciones para el manejo del producto.
{8 Condiciones de almacenamiento
[Link] Orden maestra de produccién.
[Link] Deben existir por escrito una orden ¢ instrucciones maestras de produccién por cada producto y tamatio de late @
fabricar, estos documentos maestros serviran para generar los documentos de trabajo.
[Link].2 La orden de produccién debe inclir al menos:
[Link].2.1 Denominacién genérica del producto y un eédigo intemo asignado.
[Link].2.2 Forma farmacéutica.
[Link].2.3 Concentracién,
[Link] Tamafo de lote.
[Link].2.5 Férmula del producto con la Ista de materias primas, materiales, eédigo y cantidades, incluidas aquellas que no
‘aparezcan en el producto terminado.
[Link].2.6 Rendimiento esperado con los limites de aceptacién para cada etapa del proceso.
[Link].3 Las insirucciones de produccién deben inclir al menos:
[Link].3.1 El area en que se realiza cada etapa del proceso,
5.25432 Los equipos a utlizar.
[Link].3 Los métodos 0 las referencias cruzadas para la preparacién de los equipos criticos del proceso de produccién
‘como san las operaciones de limpieza, armado, callbracién, esterlizacién, entre otras,
[Link].4 El despeje del area a utllzar que asegure que esté libre de productos anteriores, equipos y materiales no
[Link].3.5 Verificacion de que el érea esta en condiciones de limpieza para iniciar la produccién del product.
[Link].3.6 Insirucciones detalladas de cémo realizar cada etapa del proceso, los pardmettos criticos del proceso como
pueden ser tiempos, temperaturas, velocidades, por citar algunos ejemplos.
[Link].37 Los controles en proceso a realizar, la frecuencia y lo limites de aceptacién,
[Link].8 Condiciones especificas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a la naturaleza del producto.
[Link] Orden masstra de acondicionamiento.
[Link].1 Deben existr una orden ¢ instrucciones maestras para el acondicionamiento para cada producto y por un tamafio de
lote estimado, estos documentos maestros servirén para generar los documentos de trabajo,
[Link].2 La orden maestra de acondicionamiento debe incluir al menos lo siguiente:
'[Link].2.1 Denominacién genética del producto y, en su caso, denominacién distiniva, eédigo interno asignado
[Link].2.2 Lote del producto a granel
ntps:[Link].mxdnota_o
‘php %eodigo54245758fecha=05/02/20168printsrue 12189 1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Federacién
[Link].2.3 Forma farmacéutica.
[Link].2.4 Presentacion final
[Link].2.5 Descripcisn y tamario del envase primario.
5.25526 Lista completa de todos los materiales necesarios para el acondicionamiento del producto y su embalaje, que
incluya eédigos, cantidades y si aplica la referencia cruzada a sus especiicaciones.
[Link].2.7 Rendimiento esperado con los limites de aceptacién para cada etapa del proceso.
[Link].3 La orden de acondicionamiento debe incluir al menos lo siguiente:
[Link].3.1 Representacion gréfica del embalaje del producto o la referencia cruzada para su consulta
[Link].3.2 Despeje del area de trabajo que asegure que esta libre de productos anteriores o materiales no necesarios
[Link].3.3 Verificacion de que el area esta en condiciones de limpieza para iniciar el acondicionamiento del producto.
[Link].3.4 Instrucciones detalladas de cémo realizar cada etapa del proceso y el equipo a utilizar, incluyendo los parémetros
criticos del proceso
[Link].3.5 Los controles en proceso a realizar, instrucciones para el muestreo, la frecuencia y los limites de aceptacién y
referencias cruzadas a los procedimientos u otros documentos.
[Link].3.6 Instrucciones para la concllacién de materiales impresos.
[Link].3.7 Las condiciones de almacenamiento para el producto terminado.
[Link].3.8 Condiciones especificas necesarias para el manejo y almacenamiento, de acuerdo a la naturaleza del producto.
[Link] Expediente de fabricacion del producto.
[Link]:1 Dobe exislir un expediente de fabricacién por cada lote de producto, acorde con las condiciones autorizadas en el
Registro Sanitario y contener la orden ¢ instrucciones de produccién y de acondicionamiento con el registro de las actividades.
[Link].2 Este expedionte debe contener al menos lo siguiente:
[Link].2.1 Orden e instrucciones de produccién.
[Link].2.2 Namero de late del producto.
[Link].2.3 Nameros de lotes y cantidades surtidas de todos los materiales incluidos en la formula.
[Link].2.4 Fechas y horas de inicio y término de las etapas mas importantes de la produccién.
[Link].2.5 Identficacién de quién ejecuté la operacién con la inicial del nombre y primer apelido, esta informacién debe ser
trazable a un registro de operadores y supervisores de las areas de produccién
[Link].2.6 Registros de la supervision,
[Link].2.7 Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que lo realizaron (inicial del
nombre y primer apelico).
[Link].28 Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de produccién.
525.629 Cualquier desviacion a las instrucciones de produccién debe ser registrada, investigada y evaluada. La
Investigacion debe ser concluida para la liberacin del lot.
[Link].2.10 Cada expediente de produccién debe estar frmado de conformidad por el Responsable Sanitaria © persona
calificada que certifique que el producto fue producido cumpliendo las BPF.
[Link].3 Expediente de acondicionamiento.
[Link].3.1 Debe existir un expediente de acondicionamiento por cada Iote de producto y éste debe coresponder a las
condiciones autorizadas en el Registro Sanitaro, contener las instrucciones y el registro de las actividades realizedas para el
‘acondicionamianto.
[Link].3.2 El expediente de acondicionamiento se deberd integrar al expediente de fabricacién del lote debe contener al
menos lo siguiente
[Link].3.2.1 Orden e instrucciones de acondicionamiento,
[Link].3.2.2 Numero de lote del producto,
[Link].3.2.3 Nimero de lote y cantidad del producto a granel
[Link].3.2.4 Nimeros de lote y cantidades de los materiales de envase y empague.
[Link].3.25 La concllacién de materiales de envase y empaque para determinar la cantidad utlizada, la enviada 2
destruccién y los materiales devueltos,
[Link].3.26 Fecha y hora de inicio y término de las etapas del acondicionamiento
[Link].3.27 Idenlifcacién de quién ejecuté la operacién con la inicial del nombre y primer apelido, esta informacién debe ser
trazable a un registra de operadores y supervisores de las areas de acondicionamiento.
[Link].28 Rogistros de la supervision
ntps:[Link].mxdnota_o
‘php %eodigo54245758fecha=05/02/20168printsrue 19169 1311128, 927 DOF - Diario Ofclal dela Federacién
[Link].3.2.9 Registro de los controles en proceso con los resultados obtenidos y las personas que lo realizaron (inicial del
nombre y primer apelio).
[Link].3.2.10 Rendimientos obtenidos durante las distintas etapas de acondicionamiento,
[Link].3.2.11 Cualquier desviacién a las instrucciones de acondicionamiento debe ser registrada, investigada y eveluada, La
investigacién debe ser concluida para la liberacin del ote.
[Link].3.2.12 Cada expediente de acondicionamiento debe estar firmado de conformidad por el Responsable Sanitario 0
persona calificada para certficar que el producto fue aconcicionado cumpliendo las BPF.
[Link] Mélodos analiticos y de prueba
[Link]-1 Deben existr procedimientos escritos que describan los métados, equipos e instrumentos utlizados para el andlsis 0
‘evaluacién de los insumos y productos en las diferentes etapas de fabricacién,
[Link].2. Se debe conservar el registro de los andlsis y evaluaciones realzadas.
[Link] Otros documentos relacionados al cumplimiento de BPF.
[Link].1 Debe estar disponible documentacién escrita relacionada al cumplimiento de 8PF para el personal responsable de
las actividades descritas en éstos, esta documentacion debe corresponder al nivel asignado en el Sistema de Gestn de Calidad
y puede estar en forma de politcas, PNO, protocolos, instructivos de trabajo, reportes, acuerdos entre otros.
[Link].2 Debe exist la evidencia documentada de la utlizacién de estos documentos o la realizacion de las actividades que
cn ellos se describan.
[Link].3 Debe existir documentacién escrita para las siguientes actividades o procesos, esta lista no es limitativa y pueden
‘existe mas documentos relacionados:
[Link].3.1 Limpieza y sanitizacion de areas, equipos y sistemas critics
[Link].3.2 Operaci6n y mantenimiento de equipos e instrumentos.
[Link].3.3 Callficacion de equipos y sistemas y validacién de procesos.
[Link].3.4 Capacitacién, califcacion y verifcacién de la efectividad de fa capacitacién del personal en BPF, higiene, vestido y
temas técnicos relacionados a su actividad
[Link].3.5 Lista de firmas con inicial del nombre y primer apelido yloiniciales del personal involucrado en la fabricacién de los
medicamentos en todas sus etapas,
[Link].3.6 Transferencia de tecnologia,
[Link].3.7 Monitoreo ambiental
[Link].3.8 Control de plagas.
[Link].3.9 Investigacion de desviaciones 0 no conformidades.
[Link].3.10 Reporte de quejas,
[Link].3.11 Reporte de control de cambios.
[Link].3.12 Davolucion de productos.
[Link].3.13 Retiro de producto del mercado.
[Link].3.14 Reporte de Auloinspeccién, auditorias a proveedores, auditorias de entidades regulatorias, aucltoria de clientes.
[Link].3.15 Compra de insumos y érdenes de compra de productos importados, facturas, permisos de importacién!
cexportacién
[Link].3.16 Recopcién de insumos.
[Link].3.17 Almacenamiento
[Link].3.18 Distrbucién,
[Link].3.19 Reporte de la revisién anual de cada producto registrado.
[Link].3.20 Registros de muestreo
[Link].3.21 Acuerdos técnicos de fabricacién, distribucion y de calidad,
[Link].3.22 Registros de la liberacién del producto,
[Link].3.23 Cada establecimiento en el pats debe contar con los siguientes documentos legales:
[Link].3.23.1 Original de Licencia Sanitaria 0 Aviso de Funcionamiento
[Link].3.23.2 Aviso de Responsable Sanitario.
[Link].3.23.3 Certiicado de BPF vigente.
[Link].3.23.4 Ejemplar vigente de la FEUM y sus suplementos correspondientes.
[Link].3.23.5 Expediente de cada producto registrado que contenga:
ntps:[Link].mxdnota_o
‘php %eodigo54245758fecha=05/02/20168printsrue 14189 raya, 927 DOF - Diario Ofcal dela Federacién
[Link].3.23.5-1 Original de Registro Sanitario.
[Link].[Link] Proyectos de marbetes (IPP ¢ instructivos) autorizados por COFEPRIS,
[Link].[Link] Expediente de registro y modificaciones (informacién de calidad, estudios preclinicos y clinicos, entre otros)
[Link].3.24 En el caso de establecimientos localizados fuera del pais y que son ttulares del registro:
EI Representante Legal en México deberd contar con los documentos expresados en el punto [Link].3.23 de esta Norma y el
titular del registro debera contar con copia apostlada o legalizada del registro sanitario vigente.
5.3 Auditorias
5.3.1 Deben existir procedimientos que establezcan el proceso de ejecucién de una ausditorfa que contenge al menos:
[Link] Elaleance de cada tipo de auditoria
[Link] La calificacién del grupo ausitorincluyendo:
[Link].1 Experiencia, entrenamiento, habilidades, d'sponibilidad e independencia.
[Link].2 Proceso de ejecucién: planeacién, responsabilidades, requisites, registros, report.
[Link] La frecuencia de auditorias y el establecimiento de un programa permanente de audtorlas.
5.3.2 Para efectos de esta Norma las auditorias se clasifican en: auditorias Internas (autoinspecciones), auditorias @
proveedores y auditorias de las entidades regulatorias.
[Link] Auditorias internas (autoinspecciones):
Debe existr un sistema de autoinspeccién para la evaluacién del Sistema de Gestion de Calidad y del nivel de cumplimiento
en BP.
[Link].1 Las auditorias de autoinspeccién deben ser conducidas por personal independiente al érea aucitada. Estas también
pueden ser realizadas por personal externo,
'[Link].2 Los siguientes aspectos deberdn evaluarse sigulendo un programa preestablecido para verificar su conformidad eon
los principios del Sistema de Gestién de Calidad:
[Link].2.1 Todas las autoinspecciones deberin quedar registradas. Los informes incluirin todas las observaciones realizadas
durante las inspecciones y, en su aso, las propuestas de medidas correctivas ylo preventvas deberdn registrarse en el sistema
CAPA del establecimiento.
[Link].22 Los resultados de las autoinspecciones deben ser comunicados al personal involucrado.
[Link] Auditorias a proveedores
[Link].1 Los establecimientos deben determinar con base en una evaluacién de riesgos aquellos proveedores de insumos
{que tengan un impacto en la calidad, seguridad y eficacia del medicamento,
[Link].2 Debe existr un procedimiento para la ejecucién de auditorias para proveedores de insumos, prestadores de servicios
de analisis, prestadores de servicios a sistemas criticos y equipos y maguiladores de procesos de fabricacién,
[Link]. Debe existir un programa de auditorias periddicas, asi como, contar con evidencia documental para demostrar el
‘cumplimiento del mismo,
La petiodicidad de las auditorias a proveedores debe establecerse con base al nivel de riesgo en el proceso, el impacto y en
los reportes de calificacién previo.
[Link].4 Los reportes de auditorias a provesdores deben formar parte del expediente de calificacién del proveedor.
[Link] Auditorias de las Entidades Regulatorias
[Link].1 Debe existir un procedimiento para Ia atencién de auditorias de las Enlidades Regulatorias que incluya y no se limite
[Link].1.1 Recepcién de la auditoria por el responsable sanitario 0 por la persona que éste autorice, de conformidad con el
punto 7.1.6 de esta Norma,
[Link].1.2 Prepatacién de informacién a ser presentada
[Link].1.3 Registro, evaluacion y cierre de no conformidades durante una auditoria de las Entidades Regulatorias
[Link].2 Los resultados de las aucltorias por Entidades Regulatorias deben ser comunicados al personal involucrado en la
{*jecucién de las acciones asi como a la Direccién General o alta direccién,
54 Gestién de qui
5.4.1 Debe exist un responsable de la gestion de quejas
5.4.2 Dobe existr un procedimiento para el manejo de quejas, el cual debe inclu.
[Link] La obligatoriedad de a atencién y documentacién de todas las quejas.
[Link] El proceso de investigacién incluyendo el impacto a la calidad, seguridad y efleacia del producto.
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[Link] Definicién de las CAPA a realizar respecto al problema,
[Link] La forma y el tiempo de respuesta al cliente, en su caso.
5.4.25 Indicar en qué casos se procedera al retro de producto de mercado y notifcar a la Secretaria a través de la
COFEPRIS.
5.4.3 Como parte de la investigacién de una queja de un lote de producto defectuoso, debe extenderse la evaluacién
prospectiva y retrospectiva a ots lotes con el fin de determinar si éstos también estan afectados.
5.4.4 Los rogistros de las quejas deben come minime contar con lo siguiente
[Link] Nombre del producto, presentacién y niimero de lote.
54.4.2 Cantidad involucrada,
[Link] Molivo,
[Link] Nombre y localizacién de quion la genera.
54.4.5 Resultado de la investigacién.
[Link] Acciones tomadas.
5.4.4,7 Todas las quejas deben registrarse de forma cruzada con los reportes de investigacién generados y hacer referencia a
los correspondientes registros del loteinvolucrado.
5.4.5 Se dobe efectuar una revision periédica de las quejas, para identiicar problemas especificos o recurrentes y tomar las
medidas necesarias,
5.5 Manejo do producto fuera de especificaciones yo no conforme
5.5.1 Los productos en cualquiera de sus etapas que no cumplan las especificaciones establecidas 0 que sean fabricados
fuera de los procedimientos establecidos deben ser identiicados y colocados en retencién temporal o de cuarentena,
5.5.2 Debe emitirse un reporte de desviacién 0 no conformidad para definir el nivel y la extensién de la no conformidad asi
‘como para establecer las acciones correctivas tal como si puede ser reacondicionado, recuperado, reprocesado, retrabajado 0
rechazado.
5.5.3 Los procesos de recuperacién, reproceso 0 retrabajo deben ser autorizados por el Responsable Sanitario 0 por la
persona que éste designe en términos del punto 7.1.6, de esta Norma,
5.8.4 Debe existr un procedimiento que describa
[Link] La dentifcacin del producto no conforme.
[Link] El control del producto no conforme incluyendo la segregacion y la prevencién del uso inadvertido del producto o dela
instalacién donde se proces6,
[Link] Las acciones a tomar en los casos de reacondicionado, recuperado, reproceso o retrabajo de lotes.
[Link] E| Responsable Sanitario 0 persona autorizada debe establecer la disposicién final del producto
5.5.5 La recuperacién de producto en envase primario sélo esta permitida en formas farmacéuticas sélidas.
5.8.6 El retrabajo o el reproceso no estén permitidos en productos estériles dosiicados on su envase primario,
5.5.7 Los lotes recuperados deben ser sometidos a andlisis de calidad y la documentacién debe demostrar que la calidad del
lote recuperado es equivalente a la del proceso orginal
5.8.8 Los reprocesos en medicamentos se permiten por una sola ocasién, En caso de que la causa que originé el reproceso
‘sea repetitva, el proveso debe ser validado.
5.5.9 Los lotes reprocesados o retrabajados deben ser sometidos a andlisis de calidad y a estudios de estabilidad de acuerdo
‘con la Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de farmacos y medicamentos, Numeral 8, Medicamento
‘conocido y la documentacion debe demostrar que cumple con las especiicaciones del producto orginal
5.5.10 Los productos rechazados deben ser identicados y segregados hasta su disposicién o destino final. Esta debe levarse
‘a cabo de acuerdo al procedimiento establecido para tal efecto
5.5.11 Debe emitirse una orden @ instrucciones de retrabajo, recuperacién o reproceso especifico para cada lat.
5.5.12 En el caso de reprocesos se debe asignar un nmero de lote diferente al del lote original, lo cual debe ser autorizado
por el Responsable Sanitaro,
5.5.13 La lberacién de un lote retrabajado, recuperado o reprocesado debe seguir los pasos descritos en el punto 12 de esta
Norma y contar con la autorizacién del Responsable Sanitario,
5.6 CAPA
5.6.1 Debe existr un sistema para la implementacién de las CAPA resultantes de las no conformidades, quejas, devoluciones,
fuera de especificaciones, auditorias, tendencias, ylas que defina el propio sistema,
5.6.2 Debe ser establecida una metodologla para la investigacién de desviaciones 0 no conformidades que incluya el uso de
herramientas técnicas y/o estadisticas para determinar la causa raiz, la definicion de responsables y las fechas compromiso.
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5.6.3 Se debe dar seguimiento a las CAPA implementadas para verifcar su efectividad.
5.7 Control de cambios
5.7.1 Debe existir un sistema documentado de control de cambios que incluya la gestion de riesgos para la evaluacién e
impacto del cambio propuesto sobre los procesos, proveedores, sistemas criicos, sistemas compulacionales, areas, servicios,
‘equipos, métodos analltcos, especificaciones, documentacion, disposiciones regulators y calidad del producto,
5.7.2 Los cambios no planeados deben considerarse como desviaciones 0 no conformidades.
5.7.3 Debe conformarse un Comité 0 Grupo Técnico integrado por representantes de las areas involucradas y por el
responsable de la Unidad de Calidad, quienes revisarén, evaluardn y aprobardn el cambio propuesto.
5.7.4 Dobe darso seguimianto a la implementacién de los cambios aprobados y asegurar su cierre de acuerdo a lo
previamente establecido.
5.8 Devoluciones
5.8.1 Debe existr un procedimiento para el control de los productos devueltos, que indique:
5.8.2 Que deben ponerse en retencién temporal/cuarentena y ser evaluados por la Unidad de Calidad para determinar si
deben liberarse 0 destrurse.
5.8.3 Registros de recepeién, identiicacién, evaluac’én y destino. El reporte debe cantener como minima lo siguiente:
[Link] Nombre del producto, presentacién, nimero de lotey fecha de caducidad.
[Link] Fecha de devolucién, cantidad devuelia
[Link] Fecha y motive de la devolucién.
[Link] Nombre y localizacién de quien devuehe.
[Link] La evaluacién para probar que el producto cumple con las especificaciones, esténdares de integridad, seguridad,
identidad, calidad y pureza debe incluir: of andlsis de la ruta de distibucién, condiciones de almacenamiento del producto