Hypercalcémies

Objectifs
 Définir une hypercalcémie ;
 Enumérer 5 signes cliniques de l’hypercalcémie ;
 Enumérer 05 signes de gravité de l’hypercalcémie ;
 Décrire la conduite à tenir devant les signes de gravités d’une hypercalcémie
 Décrire 5 principales étiologies d’une hypercalcémie.

Plan
1. Généralité
1.1 Définition
1.2. Intérêt
1.3. Physiologie
1.4. Physiopathologie
1.5. Classification
2. Diagnostic positif
3. Diagnostic de gravité
4. Diagnostic différentiel
5. Diagnostic étiologique
Conclusion
Références

1. GENERALITES :
1.1 Définition :
L’hypercalcémie est définie par une calcémie totale supérieure à 2,6 mmol/L(10,4
mg/dL) retrouvée sur deux prélèvements successifs ou une calcémie ionisée supérieure
à 1,30 mmol/L (5,2 mg/dL)

1.1 Intérêt :
1.1.1 Epidémiologique
-Fréquence : Son incidence annuelle est d’environ 500 nouveau cas de millions
d’individus. Au Mali Lassina Koné à Trouver entre Mars 2006 et Décembre 2013,
22 cas d’hypercalcémie sur 715 admissions dans le service de rhumatologie du
point G, d’où une prévalence hospitalière de 3,07%, dont 9% avaient une
hypercalcémie sévère, et dont l’étiologie était dominée par le myélome multiples
41%.
1.1.2 Gravité
-L'hypercalcémie aiguë est potentiellement mortelle.
- L'hypercalcémie chronique peut se compliquer d'atteintes viscérales diverses, avec
notamment insuffisance rénale chronique [5].
1.2.3. Gain thérapeutique :
Le traitement des hypercalcémies graves a été profondément modifié par l'avènement
de bisphosphonates intraveineux puissants.
1.2.4. Etiologie :
Les 2 étiologies dominantes sont l'hyperparathyroïdie primaire (55%), les Pathologies
néoplasiques (30%), les autres multiples étiologies ne représentant que 15%.
1.3 Physiologie :
Le calcium est le principal élément minéral de l'organisme. Le calcium plasmatique total n'en
représente qu'une infime partie (1/1000e), schématiquement sous trois formes principales : lié
à l'albumine (40 %), lié à certains anions (5 %), et libre ionisé (55 %, biologiquement seul
actif). La calcémie totale est maintenue entre 2,2 et 2,6 mmol/L. Les « entrées » sont
alimentaires (absorption digestive), osseuses (résorption), et rénales (réabsorption tubulaire),
tandis que les « sorties » sont urinaires et fécales. L'équilibre calcémique dépend
principalement de l'action de trois hormones : calcitonine, hormone parathyroïdienne (PTH) et
vitamine D
La PTH joue plusieurs rôles (fig. 1) :
 elle stimule la 1α-hydroxylase dans le tubule proximal du rein et augmente par
conséquent la production du calcitriol, qui à son tour augmente l’absorption intestinale
du calcium et du phosphore ;
 elle augmente la résorption osseuse et donc mobilise le calcium et le phosphore de
l’os ;
 elle inhibe la réabsorption rénale du phosphore au niveau du tubule proximal et
stimule la réabsorption rénale du calcium au niveau du tubule distal. Cet effet dissocié
au niveau du rein permet d’augmenter la calcémie et de diminuer la phosphatémie,
sans modifier le produit phosphocalcique.
La sécrétion de la parathormone par la cellule parathyroïdienne est finement régulée par le
récepteur sensible au calcium (Calcium Sensing Receptor, CaSR) : l’augmentation de la
concentration plasmatique du calcium ionisé inhibe, par l’intermédiaire de ce récepteur
membranaire, la sécrétion de la PTH. Le CaSR, présent aussi au niveau du tubule rénal, est
également impliqué dans la régulation de la calciurie : l’augmentation du calcium ionisé
plasmatique inhibe la réabsorption rénale du calcium et augmente ainsi la calciurie (cf. fig. 1).

L’hypercalcémie est le résultat d’une dérégulation entre les flux entrants et sortants du
calcium dans le compartiment sanguin. Elle est due :

soit à l’augmentation de l’absorption calcique digestive ;

soit à une résorption osseuse accrue ;
soit à une diminution de l’excrétion rénale du calcium.
Ces mécanismes sont souvent associés.
Fig 1:Schéma de régulation de la calcémie chez l'individu sain
 Fig 2 : Effets biologiques et régulation de la PTH.
A. Régulation du métabolisme phosphocalcique par la PTH et le
calcitriol. B. Régulation de la sécrétion de la PTH et de la calciurie par le
récepteur sensible au calcium (CaSR).
(Source : CEEDMM, 2021.)

1.4. Physiopathologie

Schématiquement, trois mécanismes peuvent expliquer une hypercalcémie : l’augmentation

de la libération osseuse de calcium, la diminution de l’excrétion urinaire de calcium, et
l’augmentation de calcium absorbé dans le tube digestif. Généralement, au moins deux de ces
mécanismes doivent être associés pour permettre l’apparition d’une hypercalcémie. Si une
seule de ces anomalies est présente, la calcémie peut rester dans les valeurs normales au prix
d’une augmentation de la calciurie ou d’une baisse de l’absorption intestinale par exemple.
Les deux premiers mécanismes cités sont les plus fréquemment associés.
Augmentation de la libération osseuse de calcium :
La résorption osseuse est alors supérieure à l’ostéoformation. Les capacités d’excrétion,
essentiellement rénales, sont insuffisantes pour maintenir la calcémie à un niveau normal. De
nombreux facteurs ostéolytiques ont été identifiés. La PTH et la PTHrp sont les principaux
facteurs identifiés. D’autres peuvent avoir une action indépendante ou en synergie avec la
PTHrp : les lymphokines telle que l’interleukine 1, les facteurs de croissance tels que les TGF
α et β (« Transforming Growth Factor »), les cytokines tels que les TNF α et β (« Tumoral
Necrosis Factor ») ou les prostaglandines E2. Chez l’adulte, on retrouve essentiellement ces
facteurs au cours des processus néoplasiques malins. Ces mécanismes seront développés
ultérieurement. D’autres hormones jouent un rôle plus anecdotique. Les hormones
thyroïdiennes augmentent le remodelage osseux, ce qui explique la survenue, bien que rare,
d’une hypercalcémie au cours de certaines thyrotoxicose. L’intoxication à la vitamine A ou à
ses dérivés peut conduire à une hypercalcémie en rapport avec une augmentation de la
libération de calcium par l’os. Le mécanisme conduisant à l’augmentation de la résorption
osseuse n’est pas complètement [Link] immobilisation associée à une autre cause de turn-
over osseux élevé, tels qu’un âge jeune (enfant ou adulte jeune), une maladie de Paget, une
hyperparathyroïdie, peut être responsable d’une hypercalcémie. L’immobilisation entraîne
une diminution de la formation osseuse et une augmentation de la résorption osseuse. Il existe
une perte de calcium du squelette avec une hypercalcémie et une diminution de la densité
minérale osseuse.
Augmentation de l’absorption digestive du calcium :
Ce mécanisme nécessite l’association d’apports élevés en calcium et d’une stimulation de
l’absorption digestive due à une augmentation de la concentration de vitamine D : -soit sous
l’influence de la vitamine D produite en excès dans les granulomatoses, -soit par excès majeur
d’apport calcique d’origine alimentaire : syndrome des buveurs de lait, -soit, le plus souvent,
par surdosage thérapeutique.
Diminution de l’excrétion urinaire de calcium :
Elle peut se rencontrer au cours d’une baisse de la volémie, avec une aggravation de
l’hypercalcémie par la déshydratation. Il existe également un effet hypercalcémiant de
certains médicaments comme les diurétiques thiazidiques ou le lithium. Une insuffisance
rénale, qui engendre une baisse du débit de filtration glomérulaire, peut, théoriquement,
provoquer une hypercalcémie. Mais l’insuffisance rénale organique est, le plus souvent,
associée à une protéinurie et donc à une perte urinaire de calcium lié. Il existe également un
défaut de synthèse des métabolites actifs de la vitamine D en rapport avec une baisse de la
production de la 1-α-hydroxylase rénale. Il est donc rare qu’une insuffisance rénale provoque
une hypercalcémie. En revanche, des apports excessifs en calcium ou en vitamine D
entraînent rapidement une hypercalcémie chez l’insuffisant rénal chronique. L’augmentation
de la réabsorption tubulaire rénale du calcium participe à la constitution d’une hypercalcémie
dans différentes circonstances. Dans l’hyperparathyroïdie primaire, l’augmentation de la PTH
plasmatique stimule la réabsorption du calcium dans les parties distales du néphron. Dans le
syndrome d’hypercalcémie hypocalciurie familiale, une mutation inactivatrice du récepteur
sensible au calcium (CaSR) entraîne, chez les patients hétérozygotes, une hypocalciurie. Dans
cette situation, la PTH est normale mais inadaptée.

1.5. Classification
Les différentes pathologies à l’origine d’une hypercalcémie sont nombreuses, mais en
pratique clinique, l’hyperparathyroïdie primaire et les affections malignes (néoplasies,
myélome ou plus rarement d’autres hémopathies) représentent plus de 90% des cas. La
mesure de la parathormone (PTH) est l’examen biologique essentiel dans l’orientation
diagnostique des hypercalcémies. On distingue donc les hypercalcémies dépendantes et
indépendantes de la PTH.

2. Diagnostic positif
2.1 Circonstances de découverte
Il peut s’agir d’une découverte fortuite lors d’un dosage de routine chez un patient totalement
asymptomatique (situation la plus fréquente), de la découverte lors du bilan d’une maladie
connue pourvoyeuse d’hypercalcémie (sarcoïdose, myélome multiple, cancer), ou devant des
manifestations cliniques évocatrices.
2.2 Signes cliniques
Les signes cliniques sont d’autant plus fréquents et sévères que :
- le terrain est fragile (sujet âgé, mauvais état général)
- l’installation de l’hypercalcémie est rapide
- le taux de calcium est élevé.
2.2.1 Signes généraux
- Asthénie physique et psychique quasi constante
- Anorexie
- Amaigrissement dû à l’hypercalcémie et à la déshydratation secondaire à la polyurie et aux
vomissements.
2.2.2 Signes digestifs
Il peut s’agir d’une constipation associée à la diminution de la motilité intestinale par atteinte
des fibres musculaires lisses responsable de syndrome pseudo-occlusif, vomissements et
météorisme. La stimulation de la sécrétion de gastrine pourrait favoriser la survenue d’ulcères
gastriques chez 15 à 20 % des patients ayant une hyperparathyroïdie. Enfin l’hypercalcémie
sévère peut être responsable de pancréatite aiguë.
2.2.3 Signes cardiovasculaires
Ils sont potentiellement graves avec un risque de troubles du rythme et de mort subite.
On peut observer une hypertension artérielle inconstante, modérée liée à la modification de la
perméabilité membranaire au sodium. L’hypercalcémie peut entrainer des troubles du rythme
parfois graves avec arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire.
Les modifications de l’ECG sont croissantes avec la sévérité de l’hypercalcémie :
- Raccourcissement du QT (à estimer en fonction du rythme cardiaque)
- Dans les hypercalcémies sévères l’onde T suit directement le complexe QRS puis il apparait
des arythmies supraventriculaires, une fibrillation auriculaire, des extrasystoles ventriculaires
et un bloc auriculo-ventriculaire, au maximum une fibrillation ventriculaire et un arrêt
cardiaque.
L’hypokaliémie aggrave le risque myocardique de l’hypercalcémie et est donc à rechercher
systématiquement.
L’hypercalcémie sévère est une contre indication à l’emploi des digitaliques car il existe un
risque d’arythmie grave.
2.2.4 Signes neuromusculaires
Il peut s’agir d’une asthénie majeure avec apathie et lassitude générale. Cliniquement une
hypotonie musculaire et une diminution des réflexes ostéo-tendineux.
L’hypercalcémie majeure > 3,5 mmol/l entraine une torpeur progressive avec des céphalées
puis un coma entrecoupé de phases d’agitation et de convulsions.
Il n’existe pas de signe de focalisation comme c’est le cas dans les encéphalopathies d’origine
métabolique.
2.2.5 Signes rénaux
L’atteinte rénale dépend de l’intensité et de la durée de l’hypercalcémie.
Les manifestations les plus importantes sont :
- la lithiase rénale
- la dysfonction tubulaire
- l’insuffisance rénale aiguë ou chronique
Lithiase rénale : Secondaire à l’hypercalciurie en rapport avec l’hypercalcémie chronique
responsable de crises de coliques nephretiques. Cette hypercalciurie est responsable de
néphrocalcinose avec dépôts de complexes de phosphate de calcium dans le parenchyme
rénal. L’association lithiase rénale et hypercalcémie doit faire évoquer une hyperparathyroïdie
primaire ou une sarcoïdose.
Dysfonction tubulaire : La nycturie est le signe le plus précoce de l’atteinte tubulaire et
témoigne d’un trouble de la concentration des urines en rapport avec une diminution de la
réabsorption tubulaire du sodium. Rapidement apparaît un syndrome poly-uro poly-dipsique
insensible à l’injection de l’ADH réalisant un tableau de diabète insipide néphrogénique par
effet antagoniste de l’hypercalcémie pour l’ADH au niveau du tube distal. L’hypercalcémie
induit une acidurie par augmentation de la réabsorption tubulaire des bicarbonates et de
l’excrétion d’acides qui, avec la contraction des volumes extracellulaires, sont responsables de
l’alcalose métabolique souvent associée à l’hypercalcémie. Par contre la PTH intervient en
majorant la clairance des bicarbonates par diminution de leur réabsorption au niveau du tube
proximal avec pour conséquence la production d'urines alcalines. C’est ainsi que les
hyperparathyroïdies chroniques peuvent entrainer une acidose tubulaire avec acidose
hyperchlorémique, hypokaliémie, hypercalciurie et hypocitraturie qui contribue au
développement de lithiase.
Insuffisance rénale :
Liée au degré et à la durée de l’hypercalcémie.
En situation aiguë l’hypercalcémie entraine une baisse de la filtration glomérulaire par
vasoconstriction rénale et déshydratation secondaire aux vomissements et à la fuite rénale de
sodium. En situation chronique l’hypercalcémie et l’hypercalciurie entrainent une
néphropathie chronique hypercalcémique avec nécrose et atrophie tubulaire et fibrose
interstitielle réalisant un tableau de néphropathie interstitielle. L’hypertension et l’obstruction
par néphrocalcinose ou lithiase participent à l’insuffisance rénale.
2.3 Signes biologiques
Le diagnostic de l’hypercalcémie est biologique et repose sur le dosage de la calcémie totale.
La limite supérieure de la calcémie au-delà de laquelle on définit l’hypercalcémie doit se
référer aux normes de chaque laboratoire. Des calcémies au-delà de 2,63 mmol/l [105 mg/l]
sont pathologiques.

3. Diagnostic de gravité :

Crise aiguë hypercalcémique (Ca2+ > 3,5 mmol/l)

3-1-Clinique
L'hypercalcémie aiguë est une urgence médicale avec un risque de décès par troubles du
rythme cardiaque. Il faut l'évoquer devant les signes cliniques suivants :
 fièvre ;
 troubles de la vigilance, obnubilation pouvant aller jusqu'au coma ;
 douleurs abdominales pseudo-chirurgicales avec vomissements ;
 déshydratation extracellulaire avec insuffisance rénale aiguë (hyperprotidémie,
élévation de l'hématocrite).
Le patient devra être hospitalisé dans le service permettant une surveillance avec un scope.
Il existe fréquemment des signes biologiques associés avec une alcalose métabolique, une
hypochlorémie, des troubles de la magnésémie et une hypokaliémie.
3-2 - Prise en charge d'urgence
La découverte d'une hypercalcémie impose une hospitalisation pour réaliser le traitement
d'urgence (le second dosage de confirmation ne retardera aucunement celui-ci). Il comporte
les mesures suivantes :
 arrêt des traitements potentialisateurs :
– calcium et vitamine D ;
– digitaliques (risque de troubles du rythme) ;
– diurétiques et hypokaliémiants (aggravation de la déshydratation et des troubles du
rythme) ;
 réhydratation intraveineuse importante pour corriger la déshydratation (insuffisance
rénale aiguë fonctionnelle) et diluer la calcémie : sérum salé isotonique (NaCl 9), 3 à 6
litres par 24 heures (à adapter à la déshydratation et en surveillant étroitement la
diurèse toutes les 8 heures) ;
 blocage de la résorption osseuse par une première administration intraveineuse d'un
bisphosphonate (acide zolédronique ou pamidronate) : la perfusion est réalisée après
réhydratation et à adapter à la fonction rénale ;
 favoriser l'élimination urinaire du calcium : l'utilisation concomitante de furosémide
pour maintenir la diurèse (surveillance toutes les 8 heures) est possible ; elle s'effectue
après réhydratation et en l'absence de protéines monoclonales urinaires (risque de
tubulopathie avec insuffisance rénale aiguë).
La calcitonine n'a plus sa place dans le traitement des hypercalcémies.
Si le pronostic vital est engagé, peuvent être utilisés en unité de soins intensifs :
 un volume de perfusion supérieur à 6 litres par 24 heures avec monitorage de la
fonction cardiaque ;
 si nécessaire, une épuration extrarénale (dialyse péritonéale ou hémodialyse).
Il faut réaliser un ECG en urgence pour rechercher un raccourcissement du QT, des troubles
du rythme (tachycardie, extrasystole ventriculaire, fibrillation ventriculaire) ou de la
conduction (bloc auriculoventriculaire).

4. Diagnostic différentiel
5. Diagnostic étiologique
5-1-Hypercalcémies liées à la PTH
5-1-1- Hyperparathyroïdie primaire

L’hyperparathyroïdie primaire est un état de sécrétion excessive et inappropriée de PTH

entraînant une hypercalcémie. C’est une des plus fréquentes étiologies d’hypercalcémie.
Parmi les endocrinopathies, seul le diabète sucré et les dysthyroïdies ont une prévalence plus
élevée que celle de l’hyperparathyroïdie primaire.

L’adénome unique est la cause la plus fréquente de l’hyperparathyroïdie primaire (80 à 85%
des cas). Dans 5 à 10% des cas, il peut exister des adénomes multiples (15). Le poids normal
des parathyroïdes étant de 25 à 35 mg, les adénomes sont compris entre 500 et 8000 mg. Les
adénomes sont développés dans l’une des quatre parathyroïdes à partir des cellules
principales. Dans 10% des cas, les adénomes sont situés dans des parathyroïdes ectopiques
(partie latérale du cou, intérieur du parenchyme thyroïdien, médiastin, espace rétro-
œsophagien par exemple).

L’hyperplasie des glandes parathyroïdes est en cause dans 15 à 20% des cas (16). Elle porte
sur l’ensemble des quatre parathyroïdes. Les hyperplasies sont souvent associées à un ou
plusieurs adénomes et peuvent se produire dans le cadre des néoplasies endocriniennes
multiples (NEM) de type 1 ou 2.

Le cancer des parathyroïdes n’est en cause que dans 1% des cas. Son diagnostic histologique
est souvent difficile. Habituellement, les tumeurs sont plus volumineuses que les adénomes,
mesurant en moyenne plus de 3 cm. Le cancer des parathyroïdes se révèle par un tableau
d’hyperparathyroïdie sévère et symptomatique avec une calcémie plus élevée qu’au cours des
hyperparathyroïdies bénignes. La concentration de PTH est très augmentée, environ dix fois
la limite supérieure de la normale. Le seul traitement curatif est chirurgical et nécessite
fréquemment d’être répété en raison de la tendance aux récidives locales. L’atteinte
métastatique à distance survient généralement tardivement dans l’évolution de la maladie.
-Biologique
Le diagnostic d’hyperparathyroïdie primaire repose sur le dosage spécifique de la
parathormone intacte (PTH 1-84). La concentration sérique de PTH est élevée chez 90 % des
patients. Ainsi, dans la majorité des cas, le diagnostic est facile à établir, en démontrant
l’élévation simultanée de la calcémie et de la concentration sérique de PTH. Chez 10 % des
patients, la concentration de PTH n’est pas franchement élevée, mais dans la moitié
supérieure des valeurs normales, donc inappropriée face à l’hypercalcémie. La réabsorption
tubulaire rénale du phosphate est fréquemment diminuée, en raison de l’hypersécrétion de
PTH, provoquant une hypophosphatémie chez 30 à 40 % des patients. L’hypercalciurie est
observée chez 40 à 50 % des patients, due en grande partie à une synthèse accrue de calcitriol
(sous l’influence de l’excès d’PTH et de l’hypophosphatémie), qui stimule l’absorption
intestinale du calcium.

-Traitement
En attente de la chirurgie, un traitement médical de l’hypercalcémie est mis en place. Il sera
détaillé dans un autre paragraphe. Le traitement curatif est principalement chirurgical.

Les recommandations de la Société française d’endocrinologie sont les suivantes : pour les
patients présentant une hyperparathyroïdie primitive asymptomatique, l’intervention
chirurgicale est recommandée en première intention si elle n’est pas rendue dangereuse par la
coexistence d’autres pathologies ou par un état général précaire et après discussion avec le
patient.

5-1-2- Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne

Il s’agit d’une maladie familiale autosomique dominante rare. Elle est caractérisée par
une hypocalciurie franche associée à une hypercalcémie modérée et stable chez un même
sujet tout au long de sa vie. L’hypocalciurie est expliquée par une augmentation de la
réabsorption tubulaire rénale du calcium. Il existe en effet une mutation inactivatrice du gène
codant pour le récepteur sensible au calcium (CaSR).
La PTH est normale mais inadaptée. La phosphorémie est diminuée de façon
modérée. Le diagnostic de cette affection repose sur la constatation d’une hypocalciurie, sur
l’enquête familiale et sur la recherche de la mutation du gène du récepteur sensible au
calcium. En règle générale, elle ne nécessite pas de traitement. La parathyroïdectomie
subtotale est en général peu efficace, avec une diminution transitoire de la calcémie, puis
réascension secondaire.

5-1-3-Traitement par lithium

Une hypercalcémie et une augmentation de la PTH ont été rapportées chez environ
10% des patients traités par lithium (25). Le traitement par lithium a été identifié pour avoir
des effets sur la régulation du calcium mais aussi sur les fonctions parathyroïdiennes. Ces
effets concernent tout particulièrement les sujets âgés et les sujets présentant des
comorbidités rénales. Le risque de développer une hyperparathyroïdie serait plus fréquent
chez les patients recevant un traitement par lithium avec un risque absolu de 10% (contre 0
à 1% dans la population générale) (26).
Contrairement à l’hyperparathyroïdie primitive, les patients ayant une
hyperparathyroïdie associée à la prise de lithium ont le plus souvent, une atteinte
multiglandulaire, avec plusieurs adénomes ou une hyperplasie des parathyroïdes. Certaines
observations rapportent une normalisation de la calcémie et des taux de PTH à l’arrêt du
traitement par lithium. Dans d’autres cas, l’hypercalcémie ne régresse pas et une
parathyroïdectomie subtotale ou l’ablation d’adénomes peut être nécessaire.
Une surveillance de la calcémie, de la fonction rénale et de la PTH avant et de façon
régulière après la mise en route du traitement est conseillée.

5-2-Hypercalcémies non liées à la PTH

5-2- 1-Hypercalcémies néoplasiques

-Hypercalcémie humorale maligne ou syndrome paranéoplasique
Elle résulte de la sécrétion par certaines tumeurs d’un peptide le PTHrp. Comme nous
l’avons vu précédemment, il partage une homologie de séquence avec la PTH au niveau de
l’extrémité N-terminale. Les tumeurs les plus fréquemment responsables d’une
hypercalcémie humorale maligne sont les cancers épidermoïdes (poumon, œsophage, peau,
ORL), les cancers mammaires et du rein. Les métastases osseuses ne sont donc pas
toujours présentes.
L’hypercalcémie est d’aggravation rapide et donc mal tolérée. Au niveau biologique, on
retrouve une PTH basse, adaptée à l’hypercalcémie. La concentration de vitamine D est
normale ou basse.
-Ostéolyse locale au contact des métastases
Cette complication est rencontrée fréquemment dans l’évolution de certains cancers et
du myélome multiple. Il existe un excès d’activité des ostéoclastes autour des cellules
métastatiques ou plasmocytaires. Les métastases osseuses peuvent être à l’origine de
douleurs osseuses et d’hypercalcémies. Des complications plus graves comme les fractures
pathologiques ou les compressions médullaires sont rencontrées au cours de l’évolution de
l’ostéolyse tumorale.
L’hypercalcémie associée aux métastases ostéolytiques est fréquente. Jusqu’à 70%
des patients présentant un cancer du sein ou de la prostate présenteront des métastases
osseuses au cours de l’évolution de leur maladie. Dans les cancers du poumon, du colon, de
la vessie et du rein, 15 à 30% des patients développeront ces métastases (31). L’apparition
de lésions secondaires osseuses diffuses rend incurable la pathologie cancéreuse. Lors de
l’évolution d’un cancer du sein, seulement 20% des patients sont en vie 5 ans après la
découverte de lésions secondaires osseuses (31).
La survenue d’une hypercalcémie est également fréquente au cours des hémopathies,
en particulier au cours du myélome. L’existence d’une atteinte rénale aggrave le risque
d’hypercalcémie. Dans 20 à 25% des myélomes, une hypercalcémie est présente au
moment du diagnostic. Un tiers des patients développeront une hypercalcémie au cours de
l’évolution de cette maladie (32). La survie globale est plus élevée chez les patients porteurs
de myélome par rapport aux patients atteints de néoplasies solides. Elle est d’environ 3 à 4
ans avec les traitements conventionnels (33).
Les cellules tumorales libèrent des facteurs qui augmentent la formation des
ostéoclastes via une stimulation de la résorption ostéoblastiques. Les différents facteurs
impliqués sont l’interleukine 1 et 6 (IL1 et 6), la prostaglandine E2, le TNF (« tumor necrosis
factor ») et le M-CSF (« macrophage colony-stimulating factor »).

-Synthèse accrue de 1-25 dihydroxyvitamine D

Ce mécanisme est plus rare, mais probablement sous estimé au cours des syndromes
myéloprolifératifs. Une augmentation de la 1,25-dihydroxyvitamine D peut exister au cours
des lymphomes et être à l’origine d’une hypercalcémie ayant un mécanisme analogue à celui
des hypercalcémies de certaines granulomatoses avec augmentation de l’expression de la
1-α-hydroxylase.

5-2- Hypercalcémies iatrogènes

Il peut s’agir d’un traitement excessif dans sa posologie ou dans sa durée, mais aussi
d’un traitement normal qui entraîne, chez certains patients prédisposés, une hypercalcémie,
notamment lors de certaines associations thérapeutiques (sels de calcium associés à un
diurétique thiazidique par exemple).
-Diurétiques thiazidiques
Une hypercalcémie discrète peut être secondaire à la prise de diurétiques thiazidiques.
Ceux-ci entraînent une diminution de l’excrétion urinaire de calcium associée à une
hémoconcentration. Il existe donc une hypocalciurie.
L’incidence globale de l’hypercalcémie associée à la prise de diurétiques thiazidiques a
été évaluée à 7,7 pour 100 000. L’incidence est plus importante chez les femmes de 70 à 79
ans (55,3 pour 100 000). Elle est retrouvée en moyenne 6 à 7 ans après l’instauration du
diurétique thiazidique.
L’hypercalcémie ne disparaît pas chez tous les patients après l’arrêt du diurétique et
une hyperparathyroïdie primaire est découverte chez un certain nombre de patients.
-Intoxication à la vitamine A
La survenue d’une hypercalcémie est une complication classique mais rare de
l’hypervitaminose A. Une intoxication en vitamine A peut survenir en raison de l’utilisation
excessive de suppléments en vitamine A. Les dérivés d’acide rétinoïque utilisés pour le
traitement d’affections dermatologiques telles que l’acné, le psoriasis, ou comme agents lors
de chimiothérapies peuvent aussi entraîner une hypercalcémie. La vitamine A agit au niveau
osseux en stimulant la résorption osseuse (32). L’hypercalcémie apparait toujours pour des
surdosages importants de vitamine A et/ou des traitements au long cours. En cas de doute,
l’intoxication peut-être confirmée par le dosage de la vitamine A.
-Surdosage en vitamine D
L’intoxication par la vitamine D est rare mais peut s’observer en cas d’ingestion de
doses élevées de vitamine D, de 25-hydroxyvitamine D, ou de calcitriol au cours du
traitement d’hypoparathyroïdies, de pseudohypoparathyroïdies, d’ostéomalacies ou
d’ostéoporose. Elle survient cependant pour des doses très éloignées des posologies
recommandées pour l’ostéoporose. Une hypercalcémie est rapportée le plus souvent en cas
de prise de plus de 10 000 UI, voire 50 000 UI de vitamine D par jour. Les taux de 25
hydroxyvitamine D sont augmentés à plus de 150 ng/mL (ou 374 nmoles /L). Il s’y associe
des taux de 1,25-dihydroxyvitamine D seulement modérément augmentés et une
hyperphosphorémie.

-Causes iatrogènes plus rares Une hypercalcémie est parfois observée lors de l’introduction du
tamoxifène chez les patientes porteuses de métastases évolutives dans les cancers du sein. De
rares cas d’hypercalcémie ont été décrits au cours de traitement par théophylline en cas
d’utilisation à fortes doses pour un asthme et par foscarnet, agent anti-viral utilisé au cours
des infections VIH .

5-3Sarcoïdose et autres maladies granulomateuses

La sarcoïdose est la granulomatose la plus fréquemment associée à une
hypercalcémie. Il existe une production inappropriée de 1,25-dihydroxyvitamine D par le
granulome en raison d’une augmentation de l’activité de la 1-α-hydroxylase. Cette enzyme
permet la conversion de la 25-hydroxyvitamine D en sa forme active, la 1,25
dihydroxyvitamine D. Il en résulte donc une hyper-absorption intestinale de calcium, une
hypercalciurie, puis une hypercalcémie. L’activité 1-α-hydroxylase des macrophages des
granulomes est différente de celle exprimée dans les cellules du tubule rénal, car elle n’est
pas régulée par les concentrations de vitamine D et de PTH. Cette activité est inhibée par les
glucocorticoïdes.
Au niveau biologique, on retrouve également une hyperphosphorémie et une PTH
basse.
Au cours de la sarcoïdose, environ 50% des patients auront une hypercalciurie et 10%
une hypercalcémie. Les patients ayant une sarcoïdose ont un risque plus élevé de
présenter une hypercalcémie lors d’un traitement par vitamine D ou en cas d’exposition
solaire.
Cette sécrétion inappropriée de calcitriol par production extra-rénale d’une 1-α
hydroxylase est décrite dans d’autres affections granulomateuses comme la tuberculose,
l’histioplasmose, la bérylliose, la lèpre, la granulomatose induite par le talc ou le silicone, ou
dans les atteintes pulmonaires liées à l’environnement comme les pneumopathies
d’hypersensibilité, le granulome éosinophile, la polyangéite avec granulomatose, la maladie
des griffes du chat, ou la maladie de Crohn.
5-4-Autres -Immobilisation prolongée
Quelle que soit sa cause, l’immobilisation entraîne une diminution de l’ostéosynthèse
qui se traduit habituellement par une augmentation de la calciurie et de l’hydroxyprolinurie.
Cependant, il est exceptionnel qu’une immobilisation prolongée entraîne une hypercalcémie
si la fonction rénale est normale. Quelques rares cas ont été décrits surtout s’il s’agit de
pathologies neurologiques ou orthopédiques chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte jeune. La
calcémie se normalise progressivement lorsque le malade reprend une rééducation.
L’ensemble des anomalies biologiques peut mettre jusqu’à 6 mois après la reprise de
l’activité physique pour se normaliser.
-Hyperthyroïdie
Une hypercalcémie modérée est présente dans environ 20% des hyperthyroïdies,
surtout si on mesure la calcémie ionisée. Une phosphorémie élevée est également présente.
La PTH est freinée, ce qui a pour conséquence une diminution de la réabsorption tubulaire
du calcium et donc une hypercalciurie. Il existe une stimulation de la résorption osseuse par
les hormones thyroïdiennes avec une libération des ions calcium et phosphates à partir des
cristaux d’hydroxyapatite. Les marqueurs de formation et de résorption osseuse sont
augmentés. Ils sont corrélés avec le taux des hormones thyroïdiennes et se normalisent
rapidement après le traitement de l’hyperthyroïdie .
-Syndrome des buveurs de lait
Les hypercalcémies des buveurs de lait et d’alcalins sont devenues rares depuis les
traitements modernes des ulcères gastro-duodénaux. En effet, ce syndrome a été décrit
initialement chez les sujets souffrant de douleurs épigastriques et traités par apport de lait et
de bicarbonate de soude en grande quantité. Ce syndrome, dont la physiopathologie reste à
déterminer, peut encore être observé dans de rares circonstances : automédication par de
fortes doses d’antiacides et traitements par de fortes doses de carbonate de calcium.

Arbre diagnostique face à une hypercalcémie.