- Support de Cours (Version PDF) -
Item 143 : Agranulocytose
médicamenteuse : conduite à tenir
Date de création du document 2009-2010
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
Table des matières
* Introduction ................................................................................................................................ 1
1 Diagnostic positif.......................................................................................................................... 1
1 . 1 Diagnostic clinique.............................................................................................................. 1
1 . 1 . 1 Circonstances de découverte.....................................................................................1
1 . 1 . 2 Le tableau infectieux..................................................................................................1
1 . 2 Diagnostic biologique.......................................................................................................... 1
1 . 2 . 1 Hémogramme............................................................................................................. 1
1 . 2 . 2 Étude de la moelle osseuse........................................................................................ 1
1 . 2 . 2 . 1 En cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse........................................... 1
1 . 2 . 2 . 2 En cas d'aplasie médullaire post-chimiothérapique..................................... 1
1 . 2 . 2 . 3 En cas d'aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle...........................1
2 Agranulocytose aiguë médicamenteuse : enquête étiologique................................................. 2
3 Évolution....................................................................................................................................... 3
3 . 1 Agranulocytose aiguë médicamenteuse............................................................................. 1
3 . 2 Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire post-chimiothérapique..........1
3 . 3 Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle 1
4 Conduite à tenir devant une agranulocytose médicamenteuse fébrile.................................... 4
OBJECTIFS
ENC :
● Diagnostiquer une agranulocytose médicamenteuse.
● Identifier les situations d'urgence et planifier leurs prise en charge.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
INTRODUCTION
L'agranulocytose est la disparition des polynucléaires neutrophiles sanguins. Elle est
d'ordinaire étendue aux neutropénies profondes, inférieures à 0,5 x G/L.
Le risque majeur est infectieux et commun à toutes les agranulocytoses, quel que soit leur
mécanisme.
Il existe deux grands types d'agranulocytoses médicamenteuses : les agranulocytoses aiguës
médicamenteuses, de mécanisme périphérique immuno-allergique, qui intéressent
uniquement la lignée granulocytaire et qui sont devenues très minoritaires depuis l'éviction
des dérivés du pyramidon et de la phénylbutazone, et les agranulocytoses
médicamenteuses s'intégrant dans le cadre d'une aplasie médullaire, qui s'accompagnent
d'une atteinte des deux autres lignées myéloïdes. Ces dernières sont de très loin les plus
fréquentes puisqu'elles incluent les aplasies médullaires pouvant survenir de façon
prévisible au décours d'une chimiothérapie antimiotique (aplasies post-chimiothérapiques)
ou accidentelles au décours d'une prise médicamenteuse.
Les agranulocytoses aiguës médicamenteuses sont dues à la toxicité sélective d'un
médicament sur la lignée granulocytaire. Le mécanisme physiopathologique implique le
développement d'anticorps anti-granulocytes en présence du médicament responsable lors
d'une prise initiale sensibilisante. L'évolution est spontanément résolutive si le produit
responsable n'est plus administré.
Les agranulocytoses survenant dans le cadre d'une aplasie médullaire répondent à un
trouble central de production médullaire avec atteinte des trois lignées myéloïdes à l'origine
d'une pancytopénie. Les aplasies médullaires médicamenteuses les plus fréquentes sont
celles survenant dans les jours suivant l'administration d'une chimiothérapie antimitotique.
La profondeur d'une aplasie post-chimiothérapique (nadir) dépend de plusieurs facteurs :
l'âge, les thérapeutiques antérieures, la maladie causale, la nature et dose de la
chimiothérapie elle-même.
Certaines aplasies médullaires médicamenteuses, devenues très rares, sont imprévisibles.
Elles obéissent à un mécanisme idiosyncrasique et ne manifestent aucune tendance à la
régression spontanée.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
I DIAGNOSTIC POSITIF
I.1 DIAGNOSTIC CLINIQUE
I.1.1 Circonstances de découverte
L'agranulocytose aiguë médicamenteuse constitue une pathologie de l'adulte. Il existe une
prédominance féminine. Un tableau infectieux, d'installation très brutale et inopinée, est
révélateur.
Dans l'aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle, le tableau infectieux
s'accompagnera d'un syndrome anémique et de signes hémorragiques cutanéo-muqueux
traduisant l'atteinte associée des lignées rouge et plaquettaire.
Une aplasie médullaire post-chimiothérapie n'a pas le caractère imprévisible des deux
précédentes étiologies mais peut être dépistée par des contrôles systématiques de
l'hémogramme, cette mesure étant indiquée en cas de délivrance d'une chimiothérapie
intensive.
I.1.2 Le tableau infectieux
Il associe :
● Une fièvre supérieure à 38°5. Souvent associée à un syndrome septicémique avec
frissons, tachycardie, baisse tensionnelle voire état de choc inaugural. L'absence de
foyer infectieux local à la phase initiale est habituelle, le profond déficit en
polynucléaires ne permettant pas la formation de pus.
● Des lésions ulcéro-nécrotiques au niveau des muqueuses. Celles-ci sont en relation
directe avec le déficit en polynucléaires. Creusantes, hyperalgiques, susceptibles de
se surinfecter, elles prédominent au niveau de la cavité buccale mais elles peuvent
intéresser toutes les muqueuses.
I.2 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
I.2.1 Hémogramme
Il existe une agranulocytose. L'examen du frottis sanguin confirme l'absence de
polynucléaires neutrophiles et ne retrouve ni myélémie ni blaste. Les lignées rouge et
plaquettaire sont classiquement indemnes dans l'agranulocytose aiguë médicamenteuse.
Dans le cadre d'une aplasie médullaire, il existe une anémie et une thrombopénie,
définissant ainsi une pancytopénie.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
I.2.2 Étude de la moelle osseuse
I.2.2.1 En cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse
Le myélogramme est obligatoire pour éliminer une leucémie aiguë (surtout les leucémies
aiguës à promyélocytes). Il n'y a pas d'anomalies notables au niveau des érythroblastes et
des mégacaryocytes. La lignée granulocytaire neutrophile est soit réduite à quelques
éléments soit caractérisée par un début de reconstitution sous l'aspect dit de « blocage de
maturation » au stade du promyélocyte ou du myélocyte (voir figures 2 et 3 ci-dessous).
L'étude histologique de la moelle osseuse après biopsie médullaire n'est pas justifiée.
Figure 2 et 3 : Myélogramme d'agranulocytose aiguë médicamenteuse : blocage de maturation de
la lignée granuleuse.
Myélogramme d'agranulocytose aiguë médicamenteuse : blocage de maturation de la lignée granuleuse.
I.2.2.2 En cas d'aplasie médullaire post-chimiothérapique
En cas d'aplasie médullaire post-chimiothérapique, le myélogramme n'est pas nécessaire.
I.2.2.3 En cas d'aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle
En cas d'aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle, le myélogramme et la biopsie
médullaire sont nécessaires.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
II AGRANULOCYTOSE AIGUË MÉDICAMENTEUSE : ENQUÊTE
ÉTIOLOGIQUE
● L'identification du médicament responsable repose sur l'interrogatoire du malade et
de son entourage.
● De très nombreux médicaments peuvent être mis en cause : anti-inflammatoires,
antibiotiques, antithyroïdiens de synthèse...
● Tout médicament nouveau est potentiellement dangereux.
● Les critères d'imputabilité sont établis par les centres de pharmacovigilance
auxquels ces accidents doivent être déclarés.
Le diagnostic différentiel d'une agranulocytose aiguë médicamenteuse ne se pose guère. Il
s'agit en effet de l'étiologie très prédominante d'agranulocytose acquise et isolée de l'adulte.
Les rares leucémies aiguës révélées par une agranulocytose sont diagnostiquées par le
myélogramme. Les neutropénies pouvant être induites par un grand nombre d'infections
virales ne vont pas jusqu'à l'agranulocytose. Il est exceptionnel que l'on soit confronté au
problème d'une agranulocytose conséquence et non cause d'une infection bactérienne
septicémique très sévère.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
III ÉVOLUTION
III.1 AGRANULOCYTOSE AIGUË MÉDICAMENTEUSE
● Le médicament présumé responsable doit être immédiatement et définitivement
arrêté.
● À l'arrêt du médicament en cause, l'ascension du chiffre des PN au-delà de 0,5 G/L,
limite suffisante pour contrôler une infection bactérienne avec l'aide de
l'antibiothérapie appropriée, se produira d'ordinaire en un délai de 8 à 10 jours et la
normalisation sera ensuite rapide, parfois précédée par une monocytose puis une
myélémie et une polynucléose neutrophile transitoire dite "de rebond".
● L'intérêt de recourir au facteur de croissance granulocytaire G-CSF pour réduire la
période d'agranulocytose est controversé. Il n'y a pas d'indication à la transfusion de
concentrés leucocytaires.
● Le malade devra se voir remettre un certificat relatant l'accident intervenu et
proscrivant définitivement le médicament responsable et les molécules ayant le
même principe actif, à produire devant tout nouveau prescripteur.
● La mortalité par choc septique avant la correction de l'agranulocytose reste un
risque mais est devenue rare depuis les progrès de la réanimation hématologique.
III.2 AGRANULOCYTOSE DANS LE CADRE D'UNE APLASIE MÉDULLAIRE POST-
CHIMIOTHÉRAPIQUE
La durée de l'agranulocytose est très variable, de quelques jours à plusieurs semaines,
dépendant de l'intensité de la chimiothérapie délivrée. C'est dans ce cadre que peuvent être
prescrits des facteurs de croissance hématopoïétiques type G-CSF.
III.3 AGRANULOCYTOSE DANS LE CADRE D'UNE APLASIE MÉDULLAIRE
MÉDICAMENTEUSE ACCIDENTELLE
En l'absence de restauration hématopoïétique spontanée, le traitement sera celui des
aplasies médullaires graves.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
IV CONDUITE À TENIR DEVANT UNE AGRANULOCYTOSE
MÉDICAMENTEUSE FÉBRILE
● Il s'agit d'une urgence thérapeutique hospitalisation immédiate chambre seule
mesures d'asepsie appropriées
● Le problème infectieux immédiat est bactérien, dominé par le risque de choc
septique en cas de développement d'une bactériémie à bacille gram négatif (BGN).
En cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse ou d'aplasie médullaire post-
chimiothérapique de type tumeur solide ou lymphome, la restauration d'un chiffre
de PN supérieur à 0,5 G/L excède rarement une dizaine de jours et le risque de
survenue dans un deuxième temps d'une mycose invasive (candidose, aspergillose)
est quasi inexistant.
● Après 2 ou 3 hémocultures à une demi-heure d'intervalle, éventuellement associées
à d'autres prélèvements bactériologiques orientés par la clinique, et à une
radiographie thoracique, une antibiothérapie empirique par voie veineuse doit
être instaurée. Cette procédure, indispensable, rend compte du fait que plus de 50 %
des épisodes fébriles inauguraux chez les malades présentant une agranulocytose
médicamenteuse resteront non documentés.
● L'antibiothérapie de première ligne doit cibler en priorité les germes les plus
dangereux, c'est-à-dire les BGN (escherichia coli, klebsiella, pseudomonas).
● En l'absence d'obtention rapide de l'apyrexie, la positivité éventuelle de l'une des
hémocultures réalisées avant l'institution de l'antibiothérapie pourra orienter une
modification du traitement. La conjonction de la sortie d'agranulocytose (PN > 0,5
G/L) et d'une apyrexie stable permettra l'arrêt de l'antibiothérapie.
● Chez les patients présentant une agranulocytose de longue durée, un risque
infectieux fongique (candidoses, aspergillose invasive) va venir se surajouter au
risque bactérien. Une mesure consistera en leur hébergement en chambre ventilée
par un air stérile (pression positive ou flux luminaire) dès l'installation des
cytopénies afin de minimiser le risque d'aspergillose invasive ultérieure.
Prise en charge initiale et durant les premiers jours d'un malade présentant une
agranulocytose médicamenteuse fébrile
● Hospitalisation immédiate dès la constatation de l'hyperthermie.
● Réalisation de 2 à 3 hémocultures à 1/2 heure d'intervalle.
● Radiographie de thorax.
● Éventuellement autres prélèvements orientés par la clinique.
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -
- Support de Cours (Version PDF) -
● Bi-antibiothérapie empirique par voie veineuse associant béta-lactamine active vis à
vis du pseudomonas (uréidopénicilline, céphalosporine de 3ème/4ème génération,
carbapénem) et aminoside.
● Recours possible à une fluoroquinolone en cas de contre-indication aux aminosides.
● Si l'apyrexie n'est pas obtenue en 48-72 heures, adjonction d'un glycopeptide et prise
en compte de la positivité éventuelle d'une hémoculture.
● L'évolution et la prise en charge ultérieures dépendront de la durée de la phase
d'agranulocytose (inférieure ou supérieure à 10 jours).
- © Université Médicale Virtuelle Francophone -