Pharmacocinétique et Pharmacodynamique
des
Catécholamines
DES Anesthésie réanimation
B. Guéné
Catécholamines
Catécholamines Catécholamines
synthétiques naturelles
Dopamine
Dopamine Noradrénaline
Noradrénaline Adrénaline
Adrénaline
Isoprénaline
Dobutamine
Dopexamine
Catécholamines
® NA
stimulation des récepteurs
effets cellulaires
Système sympathique (Σ)
AD NA
sécrétion de noradrénaline
NA par le nerf Σ
+ si stimulation intense
arrivée d’adrénaline par le capillaire
stimulation des récepteurs
effets cellulaires
Système sympathique (Σ)
Système de réaction au
stress
Système sympathique (Σ)
Métabolisme du neuromédiateur
NA → re captage
foie
MAO → métabolisme local
→ passage sanguin et
COMT
métabolisme hépatique
®
NA
Récepteurs Adrénergiques
Récepteurs β: Récepteurs α: Récepteurs DA:
-3 types (β1, β2, β3): -2 types (α1, α2): -5 types (DA1 à DA5)
-Augmentation de la -Situé au niveau rénal,
disponibilité -Augmentation de la
calcique. disponibilité mésentérique,
β1: cœur et appareil calcique. cérébral.
juxtaglomérulaire α1: Activé par NA DA1, DA2 des vx rénaux:
β2: vaisseaux, Vasodilatation (DSR)
bronches, utérus, α2: Activé par Ad
poumons, (foie, Largement repartis DA1, DA2des tubules:
muscle) dans les différents augmentation de la
β3: tissu adipeux tissus: diurèse et de la
Participe au tonus natriurèse.
vasoconstricteur, DA1 splanchniques et
mésentériques:
augmentation du flux.
Mode d’action des récepteurs β et α2 adrénergiques
Mode d’action des récepteurs α1 adrénergiques
α
Régulation des récepteurs:
• Désensibilisation des récepteurs:
diminution de la réponse à l’exposition d’un agoniste
• Séquestration des récepteurs:
– Transitoire:
internalisation au sein de la membrane cellulaire
– Permanente « down regulation »: Dysfonctions des
dégradation définitive du récepteur Récepteurs
® NA +++ β1 + β2
• « Up regulation »:
réponse exacerbée. α1
β2 β1
Répartition des récepteurs Adrénergiques
Σ
cœur - cerveau
muscles β1 β1 β2 β2 α1
tube digestif
reins β2 α1 α1 α1 D1
peau
muqueuses α1 α1 α1 α1 α1
Récepteurs cardiaques
AD NA
NA
β2 β1 α1
20% 80%
effet inotrope effet inotrope
effet lusitrope
Récepteurs β1
adrénergiques:
au niveau cardiaque
↗ vitesse ↗ vitesse ↗ excitabilité
dépolarisation sur dépolarisation des ventriculaire
nœud sinusal fibres du NAV
Effet dromotrope + Effet
Effet chronotrope + bathmotrope+
Récepteurs cardiaques
Récepteurs vasculaires
AD NA DA
NA DA
β2 α1 D1
vasoconstriction
vasodilatation
Récepteurs α adrénergiques: au niveau vasculaire
nerf
Σ
synapse Σ adventice
couche de cellules
musculaires lisses
endothélium
Récepteurs vasculaires
Récepteurs β adrénergiques:
au niveau du métabolisme
Stimulation des récepteurs adrénergiques
Catécholamines
Catécholamines Catécholamines
synthétiques naturelles
Dopamine
Dopamine Noradrénaline
Noradrénaline Adrénaline
Adrénaline
Isoprénaline
Dobutamine
Dopexamine
Dopamine β1 β2 α1 α1 β2 D1
Dopamine® X X X X X X
Effets dose-dépendants [Link]-1
< 5 - D1 = effet vasodilatateur digestif rénal
et coronaire.
5-10 + β1 β2 = effet inotrope et vasodilatateur
> 10 + α1 = effet inotrope et vasoconstricteur
Relation dose-effet souvent en défaut
Effet direct + sécrétion de noradrénaline
Vasoconstriction possible à faibles doses
Action à « doses rénales » 0,5-2 ou < 5 µg/kg/min
Nombreuses études
→ Effet diurétique - variable et transitoire
Fonction de l’état du SRA
→ Pas d’amélioration de la fonction rénale
Pharmacocinétique:
•Inactive en moins de 2 min
–Directement (acide homovanillique).
–Indirectement après transformation en noradrénaline
(acide vanylmandélique)
•Pas d’absorption orale (dégradation intestinale, passage
hépatique)
Dobutamine β1 β2 α1 α1 β2 D1
Dobutrex®
X
Substance synthétique mixte - 2 isomères
β1 β2 α1
d-DB +++ + - stimulation β1
l-DB + - + ± effet vasculaire
Effets dose-dépendants
Effet chronotrope à fortes doses
Effet vasodilatateur à fortes doses
> 15 [Link]-1
•Effets variables selon l’état du patient
•Effets délétères possibles:
–Tachycardie, troubles du rythme, troubles de la
conduction.
–Hypotension artérielle en cas d’hypovolémie et d’acidose.
•Sur le myocarde: maintien de la balance consommation-
perfusion en O2 (sauf si tachycardie importante)
•Augmentation du flux splanchnique:
Effet indépendant DC - redistribution du flux
Adrénaline β1 β2 α1 α1 β2 D1
Adrénaline® X X X X X
Effets dose-dépendants
Effet inotrope puissant
Stimulation β1 β2 α1 myocardique
Sans effet vasculaire à faibles doses
< 0,5 [Link]-1
Avec effet vasoconstricteur à fortes doses
> 0,5 [Link]-1
•Effet délétère sur la circulation splanchnique
•Sur le myocarde: perte de la régulation consommation-
perfusion en O2
•Effets métaboliques et thermogénique:
–Hyperglycémie - hyperlactatémie - hypokaliémie
–Lipolyse et thermogenèse avec fièvre
Noradrénaline β1 β2 α1 α1 β2 D1
Noradrénaline® X X X
Effets vasculaires prédominants
Effet inotrope et surtout vasoconstricteur
Dose-dépendant
Effets bénéfiques ou délétères selon
l’état du patient
Vasoconstriction délétère si bas débit
bénéfique si vasoplégie
•Non résorbé par voie digestive
•Demi-vie plasmatique: 2 à 3 min
•Transformation par désamination oxydative.
•Élimination rénale des métabolites
Isoprénaline β1 β2 α1 α1 β2 D1
Isuprel® X X X
Inotrope le plus puissant
Effet inotrope et chronotrope important
Effet vasodilatateur généralisé important
Effet inotrope limité en pratique
par tachycardie et hypotension artérielle
•Pas d’absorption digestive, mais bonne résorption sous
cutanée (latence de quelques minutes)
•En IV rapide: ½ vie plasmatique de 1 min
•En IV lente:
– ½ vie distribution de 2 à 5 min,
–½ vie d’élimination de 3 à 7h.
•Métabolisme: désamination oxydative
•Élimination rénale.
•Utilisation à l’abris de la lumière
Dopexamine β1 β2 α1 α1 β2 D1
Dopacard® X X X
Agoniste β2 et dopaminergique
Vasodilatation - effet inotrope modéré
Hypotension
Augmentation du flux splanchnique
A part: L’EPHEDRINE ®
•Sympathomimétique non catécholaminergique
•Molécule de synthèse d’origine végétale
•Mécanisme d’action double:
–Directe:
Stimulation des récepteurs α vasculaires et
myocardiques, récepteurs β1
–Indirecte:
libération de la noradrénaline endogène.
A part: L’EPHEDRINE ®
•Epuisable après libération des réserves
endogènes de noradrénaline (choc prolongé,
insuffisance cardiaque évoluée)
•Vasopresseur puissant
•Inotrope, chronotrope, dromotrope et
bathmotrope positif modeste.
•Pas d’effet sur la vascularisation placentaire.
Conclusion: Catécholamines
•Utilise les récepteurs adrénergiques du système nerveux
autonome
•Répartition des récepteurs variables selon les tissus déterminant
la pharmacodynamie
•Affinités respectives des catécholamines aux récepteurs
expliquent la pharmacocinétique
•Variations inter-individuelles des catécholamines
•Indications propres des catécholamines