Revue des Maladies Respiratoires 38 (2021) 455—465

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REVUE GÉNÉRALE

Place des biomarqueurs dans le dépistage

du SAHOS. Une revue narrative de la
littérature
The role of biomarkers in the detection of the OSA syndrome. A narrative
review of the literature

B. Hauquierta, E. Drionb, E. Deflandrec,∗

a
Département d’anesthésie—réanimation, Université catholique de Louvain, Bruxelles,
Belgique
b
Département de neurologie, Université de Liège, Liège, Belgique
c
Chef de service et maître de stages, Département d’anesthésie-réanimation, Clinique
Saint-Luc-de-Bouge, Namur, Belgique

Reçu le 28 octobre 2020 ; accepté le 20 janvier 2021

Disponible sur Internet le 3 mai 2021

MOTS CLÉS Résumé

Syndrome d’apnées Introduction. — Le syndrome d’apnées et d’hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) est un
et d’hypopnées trouble respiratoire du sommeil fréquent, associé à des complications cardio- et cérébrovascu-
obstructives du laires majeures, telles que l’hypertension artérielle, l’arythmie, la coronaropathie et l’accident
sommeil ; vasculaire cérébral. Le SAHOS est malheureusement sous-diagnostiqué.
Biomarqueurs ; État des connaissances. — Au vu de cette variabilité clinique et thérapeutique actuelle, le
Médecine SAHOS fait partie des pathologies qui pourraient bénéficier d’une médecine personnalisée. Le
personnalisée ; diagnostic par polysomnographie est onéreux et d’accès restreint. Le développement de scores
Dépistage de masse prédictifs cliniques ne répond que partiellement au besoin d’un dépistage de masse. Certains
biomarqueurs pourraient avoir une place de choix dans le dépistage du SAHOS.
Perspectives. — L’identification de biomarqueurs spécifiques au SAHOS pourrait permettre ce
dépistage de masse, voire même cette approche personnalisée de la maladie. Cette revue
narrative de la littérature s’est attachée à reprendre les différents biomarqueurs déjà évoqués
dans le cadre du diagnostic du SAHOS et donne les intérêts et les limites de ceux-ci dans la
pratique clinique courante.

∗ Auteur correspondant. Chaussée de Tongres, 29, 4000 Liège, Belgique.

Adresse e-mail : [Link]flandre@[Link] (E. Deflandre).

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0761-8425/© 2021 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 B. Hauquiert, E. Drion and E. Deflandre

Conclusions. — Notre revue de la littérature n’a pas permis de mettre en évidence un biomar-
queur idéal, même si des recherches prometteuses sont en cours. Les pistes de réflexion futures
sont évoquées.
© 2021 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary
Obstructive sleep Introduction. — Obstructive sleep apnoea (OSA) is a common sleep-related breath disor-
apnea; der associated with cardiovascular and cerebrovascular complications, such as hypertension,
Biomarkers; arrhythmia, coronary artery disease and stroke. Unfortunately, OSA is underdiagnosed.
Personalized Background. — Because of its clinical and therapeutic variability, OSA could benefit a persona-
medicine; lized medicine approach. Diagnosis with polysomnography is expensive and access is limited.
Mass screening Clinical scoring systems allow screening of OSA, but many limitations exist. Because of this,
biomarkers could be useful for the detection of OSA.
Outlook. — Biomarkers specific to OSA would allow for better mass screening and more perso-
nalized treatment of the disease. This narrative review of the literature aims to summarize the
biomarkers already described for the diagnosis of OSA and clarify both their advantages and
limitations in daily practice.
Conclusions. — Our review of the literature did not actually identify an ideal biomarker even if
promising research is ongoing.
© 2021 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction • les risques neurologiques : augmentation de la fré-

quence des accidents vasculaires cérébraux (AVC) à la
Le SAHOS est un trouble respiratoire du sommeil carac- fois en termes d’accidents ischémiques constitués (AIC)
térisé par des épisodes récurrents d’obstruction des voies et d’accidents ischémiques transitoires (AIT) ;
aériennes supérieures (VAS). Ces obstructions des VAS sont • le SAHOS augmente l’incidence de plusieurs comor-
soit complètes (apnées) ou partielles (hypopnées). Ces obs- bidités métaboliques, telles que l’insulinorésistance,
tructions répétées engendrent elles-mêmes des micro-éveils l’intolérance glucidique, le diabète de type 2, les dyslipi-
(fragmentant la nuit de sommeil et altérant la qualité démies et une majoration de la maladie du foie gras non
réparatrice du sommeil) et des hypoxémies—hypercapnies alcoolique (NAFLD, Non-alcoholic fatty liver disease) ;
d’importances variables. Ces hypoxémies—hypercapnies • une majoration de la morbi-mortalité périopératoire
déclenchent une cascade inflammatoire systémique [1] qui [6,7].
fait le lit des complications inhérentes au SAHOS que nous
décrirons plus loin. Trois sévérités du SAHOS existent. La Société de pneu-
La symptomatologie principale liée au SAHOS est la som- mologie de langue française, comme d’autres sociétés
nolence diurne excessive [2,3]. Par ailleurs, un ronflement internationales, se base sur l’indice d’apnées—hypopnées
décrit comme « important et bruyant » est aussi une des (IAH) pour définir cette sévérité [8]. L’IAH est calculé sur
caractéristiques du SAHOS. La prévalence exacte du SAHOS la base des enregistrements polysomnographiques et corres-
reste méconnue [2] avec des valeurs variant habituellement pond au nombre moyen d’apnées et d’hypopnées présentées
entre 9 et 49,7 % de la population générale adulte, suivant par le patient au cours d’une heure de sommeil. La sévérité
le degré de sévérité, le sexe et l’âge des patients [4,5]. du SAHOS est donc définie comme tel : un SAHOS léger cor-
Malheureusement, le SAHOS engendre également de respond à un IAH compris entre 5 et 14,99 événements par
nombreuses répercussions sur la santé du patient non traité, heure de sommeil, un SAHOS modéré correspond à une IAH
entraînant une majoration importante de quatre types de compris entre 15 et 29,99 événements par heure de som-
risques pour ces patients non traités. Ces quatre risques meil et un SAHOS sévère correspond à un IAH supérieur à
sont : 30 événements par heure de sommeil.
• les risques cardiovasculaires : développement d’une Indépendamment de l’IAH, le degré d’hypoxémie noc-
hypertension artérielle, une majoration du risque turne conditionne également la sévérité du SAHOS. Ces
thrombotique, de la fréquence des cardiomyopathies désaturations/hypoxémies déclenchent une cascade inflam-
ischémiques, du développement d’anévrysme aortique matoire qui est à la base des complications associées au
thoracique et de l’incidence des troubles du rythme SAHOS [1,9]. Alors qu’il y a une vingtaine d’années, le
cardiaque (principalement sous la forme de fibrillation SAHOS était uniquement considéré comme une perturba-
auriculaire) ; tion du flux ventilatoire (et défini par l’IAH), la tendance

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actuelle est de le considérer comme une maladie systémique L’intérêt principal des scores prédictifs et des biomar-
dont le point de départ est la succession d’hypoxémies queurs réside dans le dépistage de masse. En effet, il est
et d’hypercapnies liées aux interruptions répétées du flux économiquement impossible de dépister l’ensemble de la
ventilatoire. L’IAH ne peut pas être considéré comme le population au moyen d’une PSG. La place précise des bio-
reflet du degré d’hypoxémie. Certains patients avec un IAH marqueurs et des scores prédictifs dans ce dépistage de
élevé présentent des désaturations importantes, alors que masse n’est pas encore définie (Fig. 2). Certains scores
d’autres avec le même IAH n’en présentent pas [10]. Le prédictifs perdent en efficience par une variabilité interindi-
degré d’hypoxémie est évalué par l’IDAO (Indice de désa- viduelle (subjectivité) soit de l’examinateur, soit du patient.
turation artériel en oxygène) et/ou par le temps passé en Les biomarqueurs pourraient donc prendre progressivement
dessous de 90 % de SpO2 pendant la nuit de sommeil. une place plus importante en retirant cette notion de sub-
Différents traitements du SAHOS existent, mais le plus jectivité. Pour être complet, certains systèmes de soins de
fréquemment utilisé est la pression d’air positive continue santé commencent à préconiser l’utilisation d’appareil de
par voie nasale (PPC). dépistage à domicile. Il s’agit d’appareils de dépistage por-
Le diagnostic de SAHOS requiert donc la réalisation d’une tables, dont la gamme va de la PSG complète (type II) à
polysomnographie (PSG). Cet examen est onéreux et difficile des appareils simplifiés en nombre de paramètres mesurés
d’accès. Cependant, comme nous l’avons vu précédem- (types III et IV). Les pays nord-américains et la France sont
ment, le SAHOS est à la fois sous-diagnostiqué, et pourtant, précurseurs en ce sens. D’autres pays sont plus réticents à
ce diagnostic est un véritable enjeu de santé communau- l’heure actuelle.
taire. À cette fin, plusieurs scores prédictifs ont été créés Dans cette revue narrative de la littérature, nous passe-
(STOP-Bang, P-SAP, DES-OSA, etc.) [11—13]. Tous ces scores rons en revue les différents biomarqueurs du SAHOS connus
présentent une sensibilité et une spécificité différentes pour à l’heure actuelle et leur place potentielle dans le dépistage
dépister les SAHOS légers, modérés ou sévères [14]. Certains de masse des patients présentant un SAHOS.
scores (comme le STOP-Bang) ont été développés pour dépis-
ter toutes les catégories de SAHOS (léger, modéré ou sévère,
IAH > 5, Fig. 1A). D’autres scores (comme le DES-OSA) ont Points forts à retenir
été conçus et validés pour ne dépister que les patients à Le SAHOS est une entité systémique appartenant aux
très haut risque (SAHOS sévère à savoir IAH > 30, Fig. 1B). troubles ventilatoires du sommeil.
Le score prédictif « parfait » n’existe pas encore à Le SAHOS peut induire un grand nombre de
l’heure actuelle. Parallèlement aux travaux visant le déve- comorbidités.
loppement et l’amélioration des scores prédictifs, plusieurs Plusieurs scores prédictifs permettent un dépistage
auteurs se sont intéressés aux biomarqueurs comme outil de du SAHOS. Cependant, aucun d’entre eux n’est parfait
diagnostic du SAHOS. Les biomarqueurs et les scores pré- en termes de rapport sensibilité/spécificité.
dictifs ont une finalité commune : pouvoir tester le plus Les biomarqueurs pourraient être utiles dans le
grand nombre de personnes pour identifier les patients à dépistage du SAHOS, surtout pour les patients ne
risque sans devoir avoir recours à une PSG. Les biomar- présentant pas de caractéristiques morphologiques
queurs pourraient avoir une utilité toute particulière dans le évocatrices du SAHOS.
dépistage des patients ne présentant pas de caractéristiques
morphologiques ou les symptômes évocateurs du SAHOS.
En effet, parmi les facteurs de risque du SAHOS figurent
l’obésité (en ce compris la macroglossie et la circonférence
du cou augmentée) et la rétrognathie. Ces deux caractéris- Rôle des biomarqueurs
tiques sont exploitées dans de nombreux scores prédictifs Un biomarqueur est défini comme « une caractéristique
(Fig. 2). Cependant, certains patients ne présentent aucune objectivement mesurée et évaluée comme indicateur d’un
des caractéristiques sus-mentionnée. Le SAHOS est alors processus biologique normal, d’un processus pathologique
souvent liée à une anomalie dynamique de la voie aérienne ou d’une réponse pharmacologique à une intervention thé-
supérieure. Les biomarqueurs pourraient être particulière- rapeutique » [21].
ment utiles pour le dépistage de ces patients (Fig. 2). Selon plusieurs études, le biomarqueur idéal doit être
Cependant, comme nous l’avons vu précédemment, la sensible et spécifique pour le diagnostic du syndrome et
définition même du SAHOS pose question. Une classification pour le pronostic du risque de comorbidités, être corrélé à
du degré de risque encouru par le patient et basée (peut- la sévérité de la maladie, refléter la réponse au traitement
être) sur l’IAH mais principalement sur le degré d’hypoxémie et donc la compliance du patient, être impliqué dans la phy-
est attendue dans les années à venir [15,16]. siopathologie de la maladie, être facilement mesurable et
Parallèlement, le SAHOS présente de nombreuses expres- peu coûteux [22—24].
sions phénotypiques, que ce soit dans la présentation L’attention scientifique a été focalisée sur plusieurs bio-
clinique mais également dans la réponse au traitement par marqueurs pouvant être utiles pour mettre en évidence les
PPC [17—20]. différents mécanismes physiopathologiques de la maladie
Ces variabilités de définitions et d’expression phénoty- (inflammation, stress oxydatif, activation sympathique) et
piques impliquent, d’un point de vue statistique, que ni les les voies conduisant aux comorbidités [25].
scores prédictifs, ni les biomarqueurs ne pourront atteindre Nous détaillerons ci-après les différents biomarqueurs
à l’heure actuelle un rapport sensibilité/spécificité parfait étudiés à l’heure actuelle. Ils sont classiquement répartis
par rapport à la PSG. en six familles :

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Figure 1. Représentation schématique du dépistage des patients présentant un SAHOS. A. À partir d’une population générale comprenant
des patients sans SAHOS et d’autre avec SAHOS, un score prédictif général (par exemple, le STOP-Bang) permet d’identifier l’ensemble des
patients porteurs d’un SAHOS (IAH > 5, à savoir les SAHOS léger, modéré et sévère). B. Certains scores prédictifs (par exemple le DES-OSA)
sont quant à eux conçus pour dépister les patients à très haut risque, à savoir les patients atteints d’un SAHOS sévère (IAH > 30). IAH = indice
d’apnée et d’hypopnée.
Figure crée en partie avec [Link]

• biomarqueurs de l’inflammation ; Biomarqueurs de l’inflammation

• biomarqueurs du stress oxydatif ;
• biomarqueurs de l’activation sympathique ; Protéine-C-réactive (CRP)
• biomarqueurs de l’activité métabolique ;
La CRP est une protéine dont la synthèse hépatique est régu-
• biomarqueurs de la dysfonction endothéliale ;
lée par l’interleukine 6 (IL-6) [26]. De nombreuses études
• biomarqueurs génétiques (Fig. 3).
ont étudié la corrélation entre cette protéine et l’incidence

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Figure 2. Représentation schématique des caractéristiques morphologiques principales liées au SAHOS, ainsi que de l’utilité respective
des scores prédictifs et des biomarqueurs.
Figure créée en partie avec [Link]

Figure 3. Liste des biomarqueurs ayant été étudiés dans le cadre du dépistage du SAHOS.

du SAHOS. Cette corrélation était inconstante, avec une présente cependant certaines limites telles que : la petite
importante hétérogénéité des résultats, et de nombreuses taille de certaines études (il s’agit d’une méta-analyse),
études comportant des facteurs confondants (obésité, âge, l’incertitude quant à l’exclusion complète des comorbidités
sexe, etc.) [27]. et l’absence de classification de la sévérité du syndrome,
Le taux de CRP peut être élevé dans le cadre de ne permettant pas de savoir pour quel niveau de sévérité du
l’inflammation pharyngée, l’hypoxémie intermittente et la SAHOS l’élévation de la CRP devient significative [27].
fragmentation du sommeil liés au SAHOS, mais peut aussi
être expliqué par les comorbidités fréquemment retrou-
vées dans le syndrome, notamment l’obésité, le tabagisme, Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)
l’âge, etc. Une méta-analyse de 2019 de Van Der Trouw Il s’agit d’une cytokine synthétisée par les macrophages. Elle
et al. a ainsi exploré cette problématique. Elle met en active la voie du NF-kB, conduisant elle-même à l’activation
évidence une élévation du taux de CRP dans le groupe de la NO synthase, de la cyclo-oxygénase 2 et du récepteur
SAHOS indépendamment des comorbidités, impliquant un à l’adénosine 1 [29]. Elle joue un rôle dans les méca-
état d’inflammation systémique ou pharyngée lié unique- nismes de réponse immunitaire, dans la physiopathologie
ment au SAHOS [28]. Dès lors, le suivi du taux de CRP de différentes infections et est une des cytokines les plus
pourrait être utile dans l’évaluation du risque cardiovascu- importantes pour la régulation du sommeil [26].
laire chez le patient porteur du syndrome, ainsi que dans Certaines études ont démontré l’élévation de
l’évaluation de l’efficacité de la PPC [27]. Cette étude l’expression du TNF-alpha dans le système nerveux

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central et les tissus de souris dans des situations de les patients porteurs du SAHOS que chez les patients sains
fragmentation du sommeil mimant la clinique du SAHOS, [40,41]. La problématique de la faible spécificité de ce
même en l’absence de diminution de la durée totale du marqueur se pose cependant à nouveau. D’autre part, les
sommeil [30,31]. D’autres études se sont concentrées sur données disponibles sont actuellement insuffisantes pour
l’augmentation de l’expression de cette cytokine dans en faire un biomarqueur fiable du SAHOS et du risque de
l’hypoxie intermittente chronique [31]. Toutes ces études, complications [24].
reprises dans la revue de littérature de Kheirandish et al.
en 2019, ont mis l’accent sur le rôle physiopathologique Biomarqueurs du stress oxydatif
prépondérant de cette cytokine dans le SAHOS [29].
La revue de la littérature conduite par Montesi et al. Cystéine
en 2011 [23] met en évidence une majoration du taux de
La cystéine est un acide aminé impliqué dans le risque car-
TNF-alpha après réduction du temps de sommeil, persis-
diovasculaire par l’intermédiaire du stress oxydatif. Une
tant après ajustement des variables confondantes, dont
élévation du taux de la cystéine a été démontrée chez les
l’IMC [indice de masse corporelle] [32,33]. Une élévation
patients porteurs du SAHOS, indépendamment de l’IMC [42]
du TNF-alpha a aussi été démontrée chez les patients
et une élévation du taux d’homocystéine, précurseur de la
obèses porteurs d’un SAHOS en comparaison à un groupe
cystéine, a également été mis en évidence [43,44]. Une
contrôle obèse sans SAHOS, appuyant donc le rôle prépon-
étude de Cintra et al. en 2011 a démontré une améliora-
dérant de l’inflammation dans le SAHOS, indépendamment
tion du taux de cystéine après 6 mois de traitement par PPC
de l’obésité [34]. La diminution des taux après traitement
[42].
par PPC est discutée. Certaines méta-analyses montrent une
Vu l’association entre l’élévation du taux d’homocystéine
amélioration des taux de CRP, IL-6 et TNF-alpha après traite-
et le risque cardio- et cérébrovasculaire [45], cet acide
ment par PPC [25,35,36] tandis que la méta-analyse de Ning
aminé a naturellement été proposé comme potentiel bio-
et al. de 2019 reprenant des études randomisées, ne met en
marqueur du risque de complication vasculaire dans le
évidence une amélioration que des taux de CRP après PPC
SAHOS. Cependant, les résultats actuels divergent et ne
[27].
permettent pas de retenir ce biomarqueur comme facteur
pathognomonique du risque vasculaire dans le SAHOS [46].
Interleukine-6 (IL-6) Cette discordance dans les résultats peut partiellement
L’IL-6 est une cytokine clé dans la synthèse hépatique de la s’expliquer par le rythme circadien du taux d’homocystéine,
CRP [26]. Produite par différentes cellules, notamment des ainsi que par le régime alimentaire variable des patients
macrophages et lymphocytes, elle se lie à la glycoprotéine dans les différentes études, possible facteur confondant
130 et déclenche la cascade de signalisation intracellulaire [24].
[37]. Tout comme le TNF-alpha, l’élévation du taux d’IL-
6 résulte de l’inflammation tissulaire causée par l’hypoxie Ischemia modified albumine (IMA)
chronique intermittente et la fragmentation du sommeil
L’IMA est la forme modifiée de l’albumine sérique humaine
[29]. Elle est corrélée avec la dysfonction endothéliale et
en cas de stress oxydatif, perdant alors sa fonction anti-
un degré d’athérosclérose infraclinique [38]. Elle peut donc
oxydative [47].
être un marqueur du SAHOS, du risque cardiovasculaire de la
La méta-analyse de Varikasuvu et al. en 2019, incluant
pathologie et de l’efficacité du traitement [25]. Cependant,
9 études, a mis en évidence une corrélation entre le taux
tout comme les biomarqueurs proposés précédemment, l’IL-
d’IMA et la sévérité du SAHOS, ainsi qu’une diminution du
6 n’est pas spécifique des apnées du sommeil puisqu’elle
taux après traitement par PPC. Une association entre le taux
peut aussi être modifiée par des comorbidités confondantes,
d’IMA et l’IAH, ainsi qu’avec le temps passé sous 90 % de
telles que l’obésité ou le tabagisme [35].
saturation en oxygène, a également été démontrée [47].
Cette méta-analyse propose donc l’IMA comme biomarqueur
Molécules d’adhésion intercellulaire-1 potentiel pour le SAHOS. D’autres études doivent encore
(Intercellular adhesion molecule-1, ICAM1) être conduites afin de démontrer l’utilité clinique de ce
Les molécules d’adhésion ont été associées à la dysfonction marqueur dans le SAHOS.
vasculaire du SAHOS puisqu’elles favorisent l’interaction
entre les leucocytes et l’endothélium vasculaire [26]. La Biomarqueurs de l’activation sympathique
méta-analyse de Nadeem et al. en 2013 a mis en évidence
une élévation de l’ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule- Ce point est cité principalement pour mémoire. En effet,
1) dans le SAHOS, ainsi qu’une corrélation entre le niveau l’activation du système nerveux sympathique n’est pas spé-
d’augmentation de la molécule d’adhésion et la sévérité du cifique au SAHOS. Il se retrouve dans toutes les situations
syndrome [39]. Cependant, d’autres études sont nécessaires de fragmentation du sommeil (en ce compris les insomnies)
pour explorer la possibilité d’utiliser l’ICAM-1 comme bio- [48].
marqueur de progression et de monitoring du pronostic de
la maladie [39]. Noradrénaline, cortisol, système
rénine-angiotensine
Monoxyde d’azote (NO) Une revue de la littérature de Lebkuchen et al. en
La fraction expirée du monoxyde d’azote (NO), marqueur 2020 a repris les résultats de certaines études concernant
de l’inflammation des voies aériennes, est plus élevée chez l’activité sympathique [24]. Ainsi, des niveaux plus

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élevés de noradrénaline, de cortisol et de Endocan

rénine/aldostérone ont été démontrés dans le SAHOS,
L’endocan est un protéoglycan libéré par l’endothélium
appuyant la théorie de l’activation du système sympa-
vasculaire, impliqué dans la régulation de l’adhésion cellu-
thique chez ces patients. D’autres études sont cependant
laire et potentiel marqueur de la dysfonction endothéliale
nécessaires pour mieux caractériser l’impact des troubles
[57,58].
respiratoires du sommeil sur l’activité du système nerveux
Une corrélation a été mise en évidence entre le taux
sympathique à court et long terme [49].
d’endocan et la sévérité du SAHOS, mesurée par l’IAH. De
plus, une diminution significative des taux d’endocan plas-
Biomarqueurs de l’activité métabolique matique a été démontrée après traitement par PPC [47]. Les
taux d’endocan dans cette étude étaient associés avec une
Hémoglobine glyquée (HbA1C) augmentation de l’épaisseur de l’intima et de la média caro-
tidienne ainsi qu’une diminution de la capacité de dilatation
Chez les patients atteints de SAHOS et non diabétiques,
vasculaire, eux-mêmes indépendamment corrélés avec l’IAH
une corrélation linéaire significative est retrouvée entre
[59]. Cette étude est cependant limitée, notamment par la
l’indice d’éveil (nombre moyen de microéveils par heure
petite taille de l’échantillon et la variabilité inter-opérateur
de sommeil), l’HbA1c et la glycémie à jeun, et ceci indé-
pour les mesures vasculaires.
pendamment de l’IMC [50]. Le degré de dérégulation de
De plus, ce marqueur manque de spécificité puisqu’il
la glycémie serait principalement lié à la sévérité du syn-
peut être élevé dans l’insuffisance rénale chronique,
drome [51]. Selon Montesi et al., les patients diabétiques
l’hypertension artérielle, le rejet après greffe, et la pro-
et porteurs du SAHOS seraient à plus haut risque cardiovas-
gression tumorale [58].
culaire [23]. Le diagnostic du syndrome chez ces patients
diabétiques est donc crucial puisque le traitement par PPC
permet d’améliorer la sensibilité à l’insuline, l’hypertension Endothéline-1
artérielle systémique et les autres composants du syndrome L’endothéline-1 est un acide aminé vasoconstricteur puis-
métabolique contribuant au risque cardio- et cérébrovascu- sant impliqué dans la régulation de la pression artérielle,
laire à long terme [52]. L’hémoglobine glyquée, reflet de la la perfusion tissulaire et la fonction endothéliale. Cer-
glycémie sur trois mois, peut donc être envisagée comme un taines études ont émis l’hypothèse que l’élévation de
biomarqueur potentiel du SAHOS et de ses complications. l’endothéline-1 pourrait partiellement expliquer la dysfonc-
Cependant, l’amélioration du métabolisme glucidique lors tion endothéliale chez ces patients. Cependant, les résultats
de l’instauration d’un traitement par PPC reste controversée concernant une normalisation du taux d’endothéline-1 suite
[53]. à un traitement par PPC sont contradictoires. La méta-
analyse de Lin et al. en 2019 s’est penchée sur le sujet et
Cholestérol a mis en évidence une diminution du taux d’endothéline-
1 après traitement par PPC chez des patients atteints de
Indépendamment de l’obésité et de la sévérité du SAHOS, SAHOS sévère [60]. Cette méta-analyse présente des limita-
il a été démontré qu’une élévation de la myéloperoxi- tions, telles qu’une hétérogénéité importante dans le design
dase est corrélée à la réduction du temps de sommeil de ces différentes études et la présence d’une seule étude
total (enregistré sur une PSG), ainsi qu’une élévation du randomisée dans la méta-analyse.
taux d’oxidized-low density lipoprotein (ox-LDL) en cas
de troubles du sommeil chroniques (faible durée de som-
meil rapportée par le patient à domicile via questionnaire)
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
[54—56]. Cette étude suggère une régulation différente du Les résultats des différentes études concernant le taux de
stress oxydatif et des voies inflammatoires dans les troubles VEGF chez les patients porteurs de SAHOS sont assez contra-
du sommeil démontrés à la PSG et les troubles du sommeil dictoires. Une méta-analyse de 2016 a démontré un taux
chroniques [54]. plus élevé du VEGF chez les patients souffrant de SAHOS,
particulièrement les patients âgés, avec une forme sévère
du syndrome, spéculant que cette élévation pouvait être
Biomarqueurs de la dysfonction endothéliale impliquée dans le développement des complications car-
et du risque cardiovasculaire diovasculaires et oncologiques [61]. Les limites de cette
méta-analyse (petit échantillon, hétérogénéité importante
B-type natriuretic peptide (BNP) et troponine des résultats, possibilité de biais de publication) soulèvent
Le BNP est un peptide endogène aux propriétés diurétiques l’importance de conduire des études multicentriques plus
et vasodilatatrices, libéré par le cœur lors de stimuli, tel larges afin de définir le rôle exact de ce marqueur.
que le stress mural [22], actuellement considéré comme un
marqueur quantitatif du stress cardiaque hémodynamique. Biomarqueurs génétiques
La troponine est un complexe de 3 protéines, libérées en
cas d’ischémie myocardique, mais également dans le stress À côté des biomarqueurs moléculaires précédemment
myocardique. cités, des recherches se sont tournées vers un nouveau
La revue exhaustive de la littérature menée par Maeder type de marqueurs, les biomarqueurs génétiques. Ceux-
et al. en 2016 met en évidence des résultats inconstants ci comportent notamment les microARNs, les exosomes,
concernant la corrélation entre BNP, troponine et le risque le polymorphisme des nucléotides, les technologiques
cardiovasculaire dans le SAHOS [22]. « omiques » [26].

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MicroARN Polymorphisme des nucléotides

Il s’agit d’un brin ARN de petite taille régulant l’expression Il s’agit du changement d’un seul nucléotide dans l’ADN, une
génique. Il joue un rôle crucial dans les processus cellulaires des variations génétiques les plus fréquentes [4].
tels que la réplication, la différenciation, la régénération, Le polymorphisme de plusieurs gènes a été associé au
la stabilisation, et l’apoptose [26]. SAHOS [4]. Ainsi, le polymorphisme de la prépro-orexine
L’identification d’une signature des microARN dans le serait associé à une susceptibilité au SAHOS [68]. Une autre
SAHOS a un impact majeur dans la compréhension de la étude a mis en évidence une corrélation entre le poly-
physiopathologie moléculaire du syndrome ainsi que dans morphisme du GLUT-4 et les apnées du sommeil [69]. Le
la gestion du traitement et du risque de complications [26]. polymorphisme du TNF-alpha serait lui aussi associé au
Selon plusieurs auteurs, le profil des microARN offre une SAHAOS [70].
haute spécificité, ainsi qu’une haute sensibilité, vu la sta- En pédiatrie, une association a été observée entre le
bilité dans la circulation sanguine liée à leur résistance à la risque cardiovasculaire et le polymorphisme du gène MIF
digestion par les RNase. De plus, ils peuvent être détectés (Macrophage migration inhibiteur factor), dont le taux est
par des méthodes simples d’amplification [62]. augmenté dans le SAHOS [71]. Le polymorphisme du gène
L’étude conduite par Santamaria-Martos et al. montre Fatty acid binding-protein FABP4 a également été démon-
que l’association du profil de microARNs liés au SAHOS et du tré comme plus fréquent chez les enfants porteurs de SAHOS
score clinique NoSAS forme un meilleur modèle de discrimi- [72].
nation pour le diagnostic du SAHOS que les deux marqueurs
pris séparément [63]. De plus, le traitement par la PPC per- -omiques
met de détecter un taux de microARNs (miR 345) similaire au
Les autres candidats potentiels comme nouveaux bio-
taux retrouvé chez les patients sains [63]. Une autre étude a
marqueurs du SAHOS dérivent de la génomique, la
objectivé une association entre les formes sévères du SAHOS
transcriptonomique, la protéonomique et la métabolomique
et des microARNs impliqués dans l’insuffisance cardiaque
[24]. La revue conduite par Lebkuchen et al. en 2020 reprend
(miR 1254), dans l’ischémie/reperfusion myocardique (miR
la plupart des études s’y rapportant. Concernant la métabo-
320e) et la prolifération cellulaire de certains cancers, et
lomique, la revue reprend trois études ayant mis en évidence
ceci indépendamment de l’IMC et de l’âge [64]. Li et al. ont
des métabolites pour différencier le SAHOS sévère du non
mis en évidence un autre potentiel biomarqueur, le miARN
sévère [73] et le patient SAHOS du patient sain [74,75].
664a-3p. En effet, son étude montre une augmentation du
Feliciano et al. se sont intéressés à la variation matinale
taux de ce microARN dans le groupe SAHOS et le groupe
du protéome des globules rouges chez les patients avec
SAHOS avec un épaississement de l’intima carotidienne.
un SAHOS (protéonomique) [76]. Selon Lebkuchen et al., il
Cette étude propose donc ce miARN comme marqueur de
existe une inconstance significative entre ces études, souli-
l’athérosclérose chez les patients porteurs du SAHOS [65].
gnant la nécessité de procédures standards. Comme pour les
Cependant, la proposition des microARNs en tant que bio-
microARN, l’utilité de la métabolomique et protéonomique
marqueur de diagnostic du SAHOS montre plusieurs limites :
est encore incertaine à l’heure actuelle [62].
le coût, le délai de résultat, ainsi que la reproductibilité
[24]. De plus, il n’est toujours pas certain que la modifi-
cation des taux sanguins de ces microARNs soit liée à une Méthylation de l’ADN
réponse systémique ou à une réponse spécifique tissulaire Il s’agit d’un mécanisme épigénétique consistant en l’ajout
au SAHOS [24]. d’un groupe méthyl à la cytosine, modifiant dès lors la fonc-
tion génique [4]. Ainsi, le gène FOX3P, impliqué dans la
régulation de l’expression des lymphocytes T, montre une
augmentation de la méthylation de l’ADN chez les enfants
atteints du SAHOS et montrant une augmentation de la
réponse inflammatoire systémique [77]. Des études sont
Exosomes encore nécessaires pour élucider le rôle de la méthylation
Afin de répondre au manque de spécificité tissulaire des de l’ADN comme potentiel biomarqueur dans le SAHOS.
microARNs, certaines études se sont penchées sur un
autre type de marqueurs génétiques, les exosomes. Les Combinaison de biomarqueurs
exosomes font partie de la classe des vésicules extra- Le lecteur a pu remarquer qu’à l’heure actuelle, aucun
cellulaires, jouant un rôle majeur dans la communication biomarqueur moléculaire ou génétique ne possède les carac-
inter-cellulaire, ils contiennent des modèles moléculaires, téristiques statistiques suffisantes pour prétendre assurer un
y compris des microARNs pouvant être spécifiques d’un tissu dépistage de masse adéquat du SAHOS.
[24]. L’étude de Khalyfa et al. en 2016 a mis en évidence Les biomarqueurs étudiés à l’heure actuelle et présentés
l’exosome miRNA 630 comme médiateur possible de la fonc- dans cette revue manquent de spécificité, critère impor-
tion vasculaire et du risque cardiovasculaire chez les enfants tant du biomarqueur idéal, puisque plusieurs comorbidités
avec un SAHOS sous-jacent ou une obésité [66]. associées avec le SAHOS, peuvent avoir un impact indépen-
De prochaines études se focaliseront probablement sur dant sur l’inflammation, comme le diabète de type 2 et
les exosomes dans le contexte de l’hypoxémie intermittente l’obésité, par exemple [24]. Le biomarqueur idéal devrait
et du SAHOS dans l’espoir d’apporter d’importantes avan- être un témoin de l’hypoxémie intermittente.
cées dans la compréhension de la physiopathologie du SAHOS La combinaison de plusieurs biomarqueurs pourrait peut-
[67]. être représenter une piste de réflexion intéressante pour

462
 Revue des Maladies Respiratoires 38 (2021) 455—465

les années à venir. À titre d’exemple, Fleming et al. ont

mis en évidence une corrélation significative entre, d’une Points essentiels
part, la combinaison de l’élévation d’HbA1C, de la CRP et de Le dépistage du SAHOS est important en termes de
l’érythropoïétine (EPO) et, d’autre part, les marqueurs de santé publique.
sévérité du SAHOS (IAH et le temps passé sous 90 % de satu- Les biomarqueurs démontrent certaines
ration en oxygène pendant la nuit). Ainsi, ce résultat appuie caractéristiques intéressantes, en complément
l’hypothèse de modification par le SAHOS des biomarqueurs des scores prédictifs, dans le dépistage des patients
endocriniens, métaboliques et inflammatoires et souligne atteints du SAHOS.
l’intérêt potentiel de mettre en évidence les modifications À l’heure actuelle, même si les recherches sont
infra-cliniques induites par le SAHOS (pré-diabète, artérite) prometteuses, aucun biomarqueur ne semble pouvoir
comme dépistage précoce du syndrome. Cette combinaison être d’ores et déjà appliqué en pratique clinique
offre une sensibilité et spécificité plus importante qu’un régulière.
biomarqueur isolé, ou que le score prédictif STOP-Bang [78]. La piste de l’association de plusieurs biomarqueurs
Cependant, il existe une probabilité non négligeable semble la plus intéressante.
qu’un patient qui présenterait une combinaison suffisante de
plusieurs biomarqueurs ait un morphotype et/ou des symp-
tômes qui à eux seuls suffiraient à poser le diagnostic, ou à
tout le moins à le référer vers un centre d’étude du sommeil. Références
La place exacte des biomarqueurs (ou d’une combinai-
son de ceux-ci), des scores prédictifs et des appareils de [1] Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and
dépistage portables devrait être étudiée sur une même intermittent hypoxia — revisited — the bad ugly and
population. À cette condition unique, la place et l’intérêt good: implications to the heart and brain. Sleep Med Rev
de chacun de ces moyens de dépistage de masse pourront 2015;20:27—45.
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métaboliques et pour finir un facteur de risque de présen- study. Lancet Respir Med 2015;3:310—8.
ter des complications postopératoires. Sa prévalence au sein [6] Mutter TC, Chateau D, Moffatt M, et al. A matched cohort study
de la population générale est importante. Il existe donc un of postoperative outcomes in obstructive sleep apnea: could
besoin impérieux de réaliser un dépistage de masse au sein preoperative diagnosis and treatment prevent complications?
de la population. La polysomnographie, qui reste l’examen Anesthesiology 2014;121:707—18.
de référence, est onéreuse et ne permet pas ce dépistage [7] Chan MTV, Wang CY, Seet E, et al. Association of unrecogni-
zed obstructive sleep apnea with postoperative cardiovascular
de masse. Pour répondre à ce besoin, plusieurs outils ont été
events in patients undergoing major non-cardiac surgery. JAMA
proposés : les scores prédictifs, les appareils de dépistage 2019;321:1788—98.
portables et les biomarqueurs [79]. [8] Société de pneumologie de langue française, Société française
Les biomarqueurs décrivant les mécanismes physiopatho- d’anesthésie réanimation, Société française de cardiologie.,
logiques du SAHOS (inflammation, stress oxydatif, activation et al. Recommendations for clinical practice. Obstructive
sympathique) ont fait l’objet de beaucoup de recherches, sleep apnea hypopnea syndrome in adults. Rev Mal Respir
mais ne sont pas suffisamment spécifiques de ce syndrome. 2010;27:806—33.
Les biomarqueurs génétiques permettent une approche du [9] Deflandre E, Degey S, Opsomer N, et al. Obstructive sleep
phénotype et de l’endotype du SAHOS, illustrant les pro- apnea and smoking as a risk factor for venous thromboembolism
cessus biologiques cellulaires et offrant ainsi de belles events: review of the literature on the common pathophysio-
logical mechanisms. Obes Surg 2016;26:640—8.
perspectives pour l’avenir.
[10] Deflandre EP, Bonhomme VL, Brichant JF, et al. What
Cependant, à l’heure actuelle, les problèmes de défi- mediates postoperative risk in obstructive sleep apnea: air-
nition du SAHOS et d’expressions phénotypiques du SAHOS way obstruction, nocturnal hypoxia, or both? Can J Anaesth
compliquent la mise en application immédiate des résultats 2016;63:1104—5.
obtenus en laboratoire. Les recherches sur les biomarqueurs [11] Ramachandran SK, Kheterpal S, Consens F, et al. Derivation
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Déclaration de liens d’intérêts [13] Chung F, Subramanyam R, Liao P, et al. High STOP-Bang score
indicates a high probability of obstructive sleep apnoea. Br J
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