 Récepteurs

Capables de reconnaître spécifiquement une molécule nommé ligand, comporte une partie
extracellulaire où se trouve le site de reconnaissance du ligand, une partie transmembranaire et une
partie intracellulaire.

 Caractéristiques :
 Spécificité : fixation un type de ligand.
 Sensibilité: fixation du ligand à très faible concentration.
 Couplage : fixation du ligand au récepteur transmet un signal à la cellule.
 Réversibilité : la liaison entre le ligand et le récepteur est non covalente.
 Saturabilité : le nombre de molécule de récepteur dans une cellule étant fini →fixation nombre
de ligand limité.
 Types : deux groupes selon localisation :
 Les récepteurs nucléaires.
 Les récepteurs membranaires (R. couplés aux protéines G (RCPG) R. canaux ioniques R.
enzymes).
I. Les récepteurs membranaires
1) Récepteurs-canaux / Un récepteur inotrope :

C’est une superfamille de récepteurs multimériques dont chaque monomère possède 4 domaines
transmembranaires, Leur ouverture est déclenchée par la fixation de leur ligand spécifique → une
réponse instantanée et de courte durée. (EX : Récepteurs nicotiniques |5 sous-unités).

2) Récepteurs couplés aux enzymes : récepteur à l’insuline

3) Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) :

Possèdent 7 domaines transmembranaires, extrémité N-terminale extracellulaire.

 Protéines G :

Trimériques, associées aux membranes, possèdent trois sous-unités (Gα, Gβ et Gγ).

Gα fixe le GTP, Gβ et Gγ interagissent avec des molécules effectrices.

_ A l’état non stimuli\ active : Gα a son GDP lié à la protéine G → protéine G inactif.
_ Activation: phosphorylation (GTPase) du GDP fixé à α-GDP inactive → α-GTP actif → protéine G
actif dissociation du trimère (monomère α + dimère ßγ).
_ Inactivation: hydrolyse GTP réassociation les trois sous unités→ protéine G inactif.

 La voie de signalisation par les RCPG :

Premier messager un ligand extracellulaire → Récepteur→ protéines G → Des effecteurs primaires

(canaux ioniques |enzymes) → Des seconds messagers→ Des effecteurs secondaires→ réponse.
  Les petites protéines G Monomériques :

5 familles RAS, RAB, RHO, RAN et ARF, fixent alternativement les GDP et GTP, sont impliquées dans la
prolifération cellulaire, Les mutations de Ras sont associées à des cancers.

Une forme de repos: associée au GDP | une forme active: associée au GTP

_ Activation et inactivation des petites P G :

1) GTPase dissociation inhibitors (GDI) : pour lier PG au GDP dans une conformation inactive.
2) Les GTPase activating proteins (GAP) : catalysent l’activité GTPasique l’inactivation de la PG.
3) 3) Guanine nucléotides exchange factor proteins (GEF) : l’échange du GDP par un GTP
l’activation de la PG.
 Les ligands

Est une molécule qui se lie de manière réversible à une macromolécule ciblée, en modifier sa fonction et
déclencher une réponse.

Pléiotropie : Un ligand peut fixer plusieurs récepteurs, un récepteur peut fixer plusieurs ligands.

 Type :
 Ligands hydrosolubles : Ne peuvent pas traverser la bicouche lipidique de la membrane
plasmique, agissent grâce à des récepteurs spécifiques situés sur la membrane plasmique de
la cellule cible, Leur durée de vie très courte, elles induisent des réponses rapides et de
courte durée. EX (facteurs de croissance, neurotransmetteurs, hormones, cytokines).
 Ligands liposolubles : elles franchissent la membrane plasmique par diffusion simple, elles
activent ensuite un récepteur intracellulaire, elles induisent des réponses plus tardives et de
plus longue durée.
 Les radicaux libres gazeux : Ils diffusent librement à travers la membrane plasmique, Ils
agissent directement sur des enzymes cytosoliques sans intervention d’un récepteur
membranaire ou intracellulaire.
 Agonistes et antagonistes : agoniste se fixe sur le récepteur et induit une réponse analogue
à celle du ligand naturel (Ex: La nicotine →l’acétylcholine). Un antagoniste se fixe sur le
récepteur mais ne déclenche pas de réponse (EX : antihistaminiques→ histamine).

 Les modes de communication cellulaires : en fonction de la distance qui sépare la cellule

émettrice du signal de la cellule cible
 Signalisation endocrine: Sécrétion par une cellule endocrine dans le courant sanguine, Action sur
une cellule cible à grande distance Hormones
 Signalisation paracrine : Sécrétion par une cellule endocrine dans la matrice extracellulaire,
Action sur les cellules voisines facteurs de croissance
 Signalisation autocrine : cellule sécrétrice = cellule effectrice cytokines
  Transducteurs et facteurs de couplage
1. Recrutement de protéines capables de contracter des interactions avec d’autres (protéines
adaptatrices).
2. Les réactions de phosphorylation + de déphosphorylation par des kinases +des phosphatases
(conformation tridimensionnelle des protéines → leur réactivité).
3. La mise en jeu de petites protéines G.
4. La production de seconds messagers→ relier l’information apportée au niveau de la membrane
5. Les régulateurs transcriptionnels (facteurs de transcription) → la transcription de gènes cibles
6. Les régulateurs traductionnels →niveau de synthèse protéique.
7. Les protéines du cytosquelette ou de la matrice extracellulaire →les phénomènes d’adhésion,
motilité et de dispersion cellulaires.
8. Les canaux ioniques.

 Adaptateurs et protéines d’échafaudage (Scaffolds) :

 Protéines adaptatrices :

Sont des petites protéines de la famille des « seconds messagers » , 2 à 3 domaines , caractérisée par
l’absence d’activité catalytique,

Domaine SH2 →reconnaissance des tyrosines phosphorylées (pY).

Domaines SH3→lier des motifs poly proline (PxxP) ou proline-arginine (Px) présents dans un grand
nombre de protéines cytoplasmiques.

 Les protéines d’échafaudage ou (Scaffolds) :

Servent de plates formes pour l’assemblage de complexes multiprotéiques, se distinguent des protéines
adaptatrices par:

 Leur taille plus importante

Ainsi que par la diversité de domaines pouvant les composer.

 Amplification du signal via les seconds messagers

 Les seconds messagers : sont des molécules qui relaient les signaux reçus au niveau des
récepteurs à la surface des cellules Pour cibler des molécules dans le cytosol et/ou le noyau.

 3 grandes classes de seconds messagers :

 Nucléotides cycliques (camp, Gp)
 Triphosphate d'inositol (IP3), le diacylglycérol (DAG)
 Ions calcium Ca2+.
  Les caractéristiques :
 Diffusible dans la membrane plasmique si elle est hydrophobe et dans le cytosol si elle est
hydrophile.
 Comme un ligand intracellulaire.
 Activant le plus souvent des protéines kinases.
 CASCADE PHOSPHOLIPASES C ET D/DAG/IP3/CA2+ (EX CELLULE CARDIAQUE)
 phospholipases C (PLC) : enzyme cytosolique située à proximité de la membrane plasmique.
 Phosphatidyl-Inositol 4, 5 bisphosphate (PIP2) : un composant du feuillet interne de la MP.

Premier messager un ligand extracellulaire →Récepteur →Protéine G→PLC (effecteur primaire) → PIP2
second messager = (hydrolyse) DAG (PKC effecteur secondaire) + IP3 (Ca2+/calmoduline effecteur
secondaire) → réponse.

 DiAcyl Glycérol (DAG) : qui reste au contact de la membrane lipidique est un activateur de la
protéine kinase C (PKC) membranaire.
 1, 4,5 triphosphate (IP3) : est un second messager intracellulaire, quitte la membrane pour se
fixer sur son récepteur sur la membrane du REL est un canal Ca2+ libération de Ca2+ dans le
cytoplasme.
 protéine kinase C(PKC) : catalyse, en présence obligatoire de Ca2+, la phosphorylation par ATP
des substrats intervenant dans la transmission synaptique, la différenciation cellulaire,
l’exocytose, phosphorylation sur les groupes OH de l’acide aminée sérine et thréonine.
 Calmoduline : possède quatre sites de fixation des ions Ca2+, pour former Le complexe
Ca2+/calmoduline (CaM Kinase).

IP4 aurait un effet opposé à celui de l’IP3

 CASCADE PHOSPHOLIPASE A2/ EICOSANOIDES

 phospholipases A2(PLA2) : sont des enzymes qui catalysent l’hydrolyse de phospholipides en
position sn-2 pour libérer un acide gras et un lysophospholipide.
 Eicosanoïdes : sont des hormones liposolubles, sont des composés lipidiques synthétisés au
niveau de la membrane plasmique à partir de l'acide arachidonique (20C).

La liaison Ei/R enclenchent soit: un accroissement |un abaissement de : Taux cytosolique de second
messager (AMPc, Ca++), Activation d’une protéine kinase, Modification du potentiel membranaire.

Glycérophospholipides membranaires →dégradation (PLA₂ Coupe la liaison en position sn-2) → acide

gras (acide arachidonique transformation en Eicosanoides) + lysophospholipide.

1 Récepteur DP : Prostaglandines D

Récepteurs EP3 : Prostaglandines E3→relâchement des muscles

Récepteurs IP : Prostacyclines →relâchement des muscles

Récepteurs TP : Thromboxanes →contraction des artères pulmonaires, agrégation plaquettaire

  CASCADE AMPC/PKA/CREB
 Adénosine monophosphate cyclique (AMPc) : est le premier second messager découvert.
 Adénylyl cyclase (AC) : enzyme de dégradation de l'ATP en AMPc.
 Protéine kinase A (PKA)
 Phosphodiestérases (PDE) : sont responsables de la dégradation de l'AMPc.

Ligands extracellulaires (Premier messager →Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) →Protéine G→
Séparation les sous-unités (Gα Gβ et Gγ) → Activation AC+ sAC (effecteur primaire) →Conversion de
l'ATP en AMPc → Synthèse d'AMPc (second messager) → PKA (effecteur secondaire) →Réponse→ PDE.

La protéine kinase A phosphoryle un grand nombre de protéines, en conséquence :

D’induire l’activation de la phosphorylase b (enzyme impliquée dans le métabolisme énergétique)

De stimuler le calcium ATPase du réticulum (stimulation du repompage du calcium)

D’induire l’ouverture de canaux ioniques membranaires sensibles au voltage (K+, Ca2+)

De moduler la synthèse protéique via son action sur la MAPK (mitogen activated protein kinase)

 CASCADE NO/GMPC
 Guanosine Monophosphate cyclique (GMPc) : second messager intracellulaire.
 Guanylate cyclase (GC) : enzyme de dégradation GTP en GMPc.

Oxyde nitrique (Premier messager) → GCs (sur groupe hème) (effecteur primaire) → Dégradation GTP
en GMPc → Synthèse GMPc (second messager) → activation PKG (effecteur secondaire) → Réponse.

Facteurs de transcription → Modification de l’expression génique

VASP → Inhibition plaquettaire

Myosine phosphatase → Relaxation du muscle lisse

  protéines kinases : sont des enzymes qui catalysent le transfert d'un groupe phosphate (P) de
l'adénosine triphosphate (ATP) sur l'hydroxyle des chaînes latérales des acides aminés ayant une
fonction alcool : sérine (S), thréonine(Y) et tyrosine (T). sont des tétramères constituées de deux
sous unités catalytiques (C2) et deux sous unités régulatrices (R2). domaine N-terminal pour
fixation de l’ATP domaine C-terminal fixation du peptide.

(P) de (ATP) → OH-R des A.A (Thr | Ser |Tyr)

Phosphorylation est une modification post-traductionnelle capitale des protéines

 protéine kinase B (PKB | Akt): composés d’un domaine PH capable de lier le PiP3 un domaine
kinase et d’un domaine régulateur, 2 types :

Akt1 : Impliqué dans la voie de signalisation de la survie cellulaire, en inhibant l'apoptose. Un élément
clef dans les phénomènes cellulaires conduisant à l'hypertrophie des muscles squelettiques.

Akt2: impliqué dans la signalisation cellulaire de l'insuline. Il est nécessaire au transport du glucose.

 protéines kinases C (PKC): enzymes cytoplasmiques à activité sérine thréonine kinase, se trouve
dans la partie interne de la membrane cellulaire (inactif lorsqu'il lie à la membrane), leur
activation nécessite deux messagers intracellulaires, le DAG et le Ca2+, impliquer dans
l'oncogenèse, la prolifération, la différenciation.
 CAMK : protéines kinases Ca2+/calmoduline-dépendantes, sont des kinases Sérine-Thréonine
dépendantes régulées par le complexe Ca2+/calmoduline, est impliquée dans la sélection
positive des cellules T, l'homéostasie calcique.
 MAPK| ERK : Mitogen-activated protein kinases |Extracellular signal Regulated Kinase est un
ensemble de PK nécessaires à l'induction de la mitose dans les cellules eucaryotes, impliqué
dans phénomènes apoptotiques, la survie cellulaire.

Ceci se fait en réponse à divers signaux externes : des facteurs mitogènes, le stress osmotique cellulaire,
le choc thermique.

 Protéines phosphatases : enzymes catalysent l’hydrolyse d’une protéine phosphorylée.

 protéine phosphatase 2A (PP2A) : est une phosphatase sérine thréonine, sont des
hétérotrimères composés d'un dimère central (A) et d'une sous-unité catalytique (C) associée à
l'une des sous-unités régulatrices (B)
 Calcineurine (CaN) : est une phosphatase sérine/thréonine dépendante du calcium (Ca2+) et de
la calmoduline (CaM), dans le cytoplasme des lymphocytes.
 protéines tyrosine phosphatases (PTP) : sont des enzymes qui catalysent l’élimination des
groupements phosphate des résidus Tyr des protéines, y a deux catégories : protéines de type
récepteur RPTP et les protéines non transmembranaires CPTP.
 récepteurs tyrosine-kinases(RTK) : sont des glycoprotéines membranaires composes d’un site de
fixation du ligand (domaine extracellulaire) et domaine cytoplasmique catalytique pour
 autophosphorylation permet de transfert du phosphate γ de l’ATP vers OH des tyrosines des
protéines

EX : Récepteurs à l’insuline (IR) sont des dimères, activation par dimérisation. Ceci résulte en l’activation
de deux voies principales de signalisation : la voie de la MAP kinase la voie de la PI3 kinase.

 La voie de la phosphatidylinositol-3-kinase

C’est l’une des voies de signalisation qui s’ouvre en aval de l’interaction d’un facteur de croissance avec
un récepteur à activité tyrosine kinase (RTK)

Activation du PI3k : soit par reconnaissance d’une phosphotyrosine d’un RTK

Soit par l’intermédiaire d’une protéine adaptatrice comme IRS1

Soit Par une protéine RAS active(e liée au GTP)

Soit Par un récepteur couplé aux protéines G (GPCR)

→ Activation PI3k (effecteur primaire) → phosphorylation PIP2 ⇒ PIP3 → Activation Akt (effecteur
Ligands extracellulaires (Premier messager) → RTK (+ Autophosphorylation des domaines cytosoliques)

secondaire) → Réponse (inhibition de l’apoptose et la survie cellulaire)

 La voie MAPKinase / factures de transcriptions

Sont activées par une double phosphorylation du motif tripeptidique Thr-X-Tyr

Ligands extracellulaires (Premier messager) → RTK (+ Autophosphorylation des domaines cytosoliques)

Association des tyrosines phosphorylés avec Grb2 par domaine SH2.

Association du Grb2 par ses deux domaines SH3 avec SOS.

La proximité de RAS à SOS favorise l’échange du GDP par le GTP.

RAS activée va se lier à la kinase RAF.

RAF phosphoryle et active les kinases MEK.

MEK phosphorylent et activent les kinases ERK.

ERK phosphorylent des protéines cytosoliques et se transloquent au noyau pour activer des facteurs de
transcription.

 VOIES DE SIGNALISATION : ensemble des réactions qui se déroulent entre l’activation du

récepteur membranaire et l’effet cytoplasmique ou nucléaire permettent la transduction du
signal.