Cours 2 : Essais cliniques.

L’utilisation de l’humain dans l’expérimentation des médicaments est une tradition ancienne avec
notamment les condamnés et les prisonniers sans aucun consentement préalable.

Pendant la deuxième guerre mondiale, les allemands et les japonais ont mené des travaux importants
sur l’hypothermie, la décompression, la transfusion sur les prisonniers de guerre.

A la suite du procès de Nuremberg, un code de bonne pratique a été mis au point appelé le code de
Nuremberg faisant référence au consentement de l’humain à l’expérimentation, l’intérêt collectif à
mettre en place cette expérimentation, le fondement de l’expérimentation sur des données
antérieures, le bénéfice attendu dépasse largement le risque encouru, la qualification de
l’expérimentateur, la possibilité en cas de survenue d’évènement grave.

Par la suite, l’association médicale mondiale a mis en place un texte qui servira à la déclaration
d’Helsinki qui bien que non contraignante a servi de modèle au développement des législations
nationales.

Enfin, les législations ont évolué avec la création de comité de protection des personnes se prêtant
aux essais cliniques et les bonnes pratiques cliniques en la matière.

1- Introduction :

L’appréciation de l’efficacité d’un médicament peut être faite au décours d’une observation clinique
ou d’une opinion scientifique d’une sommité médicale.

Mais la seule certitude d’une telle présomption ne peut être faite que par la méthodologie des essais
cliniques.

En effet un essai clinique ne peut être considéré éthique que s’il obéit aux conditions ci-après :

- Se fonder sur des données pré cliniques qui apportent la preuve de son efficacité et de sa
tolérance chez l’animal, et permettre l’expérimentation humaine.
- Avoir une valeur scientifique à sa mise en œuvre c’est-à-dire avoir un intérêt médical pour
la collectivité et être conduit dans le respect absolu de la rigueur de la méthodologie des
essais cliniques.
- N’exposer les sujets soumis à l’expérimentation qu’à un risque acceptable.

2- Le consentement :

L’expérimentation ne peut être conduite que chez des personnes qui ont donné au préalable leur
consentement en l’absence de tout moyen de pression.

Ce consentement doit être obtenu après avoir fourni au candidat à l’expérimentation l’ensemble des
informations relative à l’essai (intérêt, bénéfice éventuel, risque, possibilité de retrait à tout
moment.).

Le consentement est dit libre et éclairé.

Un comité de protection des personnes avant le début de l’expérimentation vérifiera la pertinence de

l’essai, les conditions d’exécution de suivi, le consentement et émettra un avis sur sa conduite ou non
 3- Lieu de l’étude :

Les essais sont en général conduits dans des centres spécialisés (CET) ou dans une structure
hospitalière disposant de tous les moyens humains, techniques et matériels nécessaires à sa
conduite.

L’étude peut être monocentrique, mais dans certains cas du fait de la difficulté de recrutement des
patients, l’étude peut être conduite simultanément dans plusieurs centres (étude multicentrique).

4- Acteurs de l’essai :

La conduite des essais cliniques est faite par une équipe pluridisciplinaire avec :

- Promoteur qui initie l’essai (industrie pharmaceutique propriétaire du médicament)

- Investigateur qui conduit l’essai (clinicien)
- Assistant de recherche clinique mandaté par le promoteur pour suivre le respect des
normes qualité dans la conduite de l’essai
- Comite de protection des personnes : qui émet un avis sur la pertinence de l’essai
- Autorité de régulation : qui autorise l’essai (Ministère, comité d’éthique)

5- Principes des essais cliniques :

Les essais cliniques reposent sur trois principes fondamentaux : la comparaison, la causalité et la
signification.

Pour qu’un médicament puisse apporter la preuve de son efficacité ou sa tolérance, il doit être
comparé par rapport à un produit témoin qui a déjà apporter la preuve de son efficacité ou à défaut
un placebo.

Dans tous les cas, cette comparaison doit s’effectuer dans les meilleures conditions possibles à savoir
une répartition aléatoire des groupes (randomisation)pour éviter tous les biais de sélection (évolution
spontanée, la dérive des instruments de mesure, la régression à la moyenne...) le maintien de la
comparabilité par une procédure double voire triple aveugle.

Le deuxième principe de signification permet d’affirmer que la différence d’effet est du à une
différence significative d’hypothèse de guérison d’un traitement par rapport à celui comparé avec un
risque d’erreur accepté de 5%.

Enfin le dernier principe signifie qu’il y’ a un lien de causalité entre la probabilité de guérison et le
médicament testé en écartant tous les facteurs susceptibles d’introduire un biais.

6- Protocole :

Un document rédigé par l’équipe en charge de l’essai et qui retrace l’ensemble des étapes y compris
la conduite devant un évènement majeur.

Il obéit aux règles de bonne pratique clinique (BPC) .

Il comporte : but de l’essai, la méthodologie utilisée, les sujets à inclure, traitement à appliquer, les
critères d’évaluation, type d’analyse, organisation pratique de l’essai et la conduite devant un
évènement grave

A- But :

Il doit être intéressant médicalement, consensuel, formulé correctement, réaliste, accessible

financièrement et techniquement.

Il peut porter sur une étude de tolérance ou la démonstration de l’efficacité d’un traitement.

B-Méthodologie :

La méthodologie classique est la méthode en groupe parallèle ou les groupes sont constitués par
randomisation en veillant au respect strict des critères d’inclusion.

Dans certains cas, on peut utiliser la technique de Cross over (essai croisé) ou le patient est son
propre témoin ( il recoït dans un ordre tiré au sort un médicament ensuite l’autre), ce cas de figure
exige beaucoup de conditions liées pour certaines à la maladie et d’autres aux patients).

Pour maintenir la comparabilité des groupes, on procède à la technique du triple aveugle.

La comparaison utilise en général un produit de référence plus rarement un placebo.

Le nombre de sujet est déterminé par le statisticien sur la base de la différence attendue et de la
puissance de l’essai.

C-Sujets à inclure :

Ils doivent présenter les signes de la maladie, cela suppose que celle-ci soit définie de manière
consensuelle par toute la communauté médicale, âge , sexe.

Ils doivent obéir à la clause d’ambivalence c’est-à-dire la possibilité de recevoir l’un ou l’autre des
traitements étudiés.

Leur nombre détermine la puissance de l’essai d’où le développement d’une multicentricité des
essais.

D- Traitement :

Il doit être identique dans les deux groupes, l’idéal étant de n’évaluer que les traitements testés
(produit testé, produit de référence, ou placebo) mais en réalité, les sujets inclus ont souvent des
traitements antérieurs qu’il n’est pas quelque fois éthique d’arrêter,

Dans tous les cas, les traitements associés doivent être identiques dans les deux groupes.

E- Critères d’évaluation :

Il doit répondre à la question posé, pertinent, consensuel, disponible chez tous les sujets, de recueil
facile, reproductible, sensible, unique ;

Il doit avoir une signification clinique, un temps de recueil identique dans les deux groupes, sa
mesure standardisée et son appréciation à l’aveugle.

F-Analyse de l’essai :

Le moment de l’analyse doit être précisé (en milieu d’essai, en fin d’essai).
Elle porte sur la description de la population (pour refléter la population à la quelle le traitement sera
plus tard destiné), le motif des écarts constatés (perdu de vue, traitement interrompu, patients inclus
à tort...) .

Enfin, l’analyse doit porter sur tous les patients (même celles qui ont interrompu ou modifié le
traitement) , on parle d’analyse en intention de traiter qui reflète plus la pratique médicale.

G-Risques : deux risques sont en général admis

- Le risque alpha qui est de conclure que les traitements sont différents alors qu’ils ne le
sont pas (5%)
- Le risque beta qui est de conclure que les traitements sont identiques alors qu’ils sont
différents
- 1-beta : détermine la puissance de l’essai.