Le système du complément
Dr Sévérin GOSSA
Dr Alban ZOHOUN
Prof André BIGOT
Plan
1. Généralités
2. Les molécules du complément
3. Mécanismes d’activation du complément
4. Rôles biologiques
5. Régulation
6. Explorations
7. Déficits 2
1- Généralités
1- Historique
Terme < Complément > utilisé par P. Ehrlich (Prix Nobel, 1908)
Activité présente dans sérum combinée à Ac
Spécifique: lyse des bactéries (VC)
Aussi < Complément > : Système de défense non spécifique contre
infections bactériennes (VA, Pfeiffer 1894)
3
1- Généralités
2- Définition
Ensemble de protéines plasmatiques et membranaires jouant un rôle
essentiel dans l’élimination des micro-organismes
Synthèse sous forme de zymogènes par :
Majoritairement par le foie
Monocyte, macrophage, lymphocyte, cellule épithéliale
Thermolabiles 56°C, Jules BORDET (prix Nobel, 1919)
Demi-vie très courte (1ms pour les formes activées) 4
1- Généralités
3- Nomenclature particulière
Voie classique: Cx Cxa et Cxb
Voie alterne: B, D, P
Formes activées: C3bBb
5
2- Molécules du complément
1. Protéines de la voie classique
Désignées numériquement de C1 à C4.
Composé C1 comporte 3 sous-unités, C1q, r et s, ou C1 estérase.
Fragments du clivage enzymatique désignés par une lettre minuscule
‘’a, b…’’ (ex : C3a, C3b…).
Composé C4bp (C4 binding protein): cofacteur de la protéine I pour
l’inactivation du C4b.
lettre ‘’i’’: protéine inactivée (ex : C3bi) 6
2- Molécules du complément
1. Protéines de la voie classique
7
2- Molécules du complément
2- Protéines de la voie alterne
C3
B: proactivateur de C3.
D: convertase du proactivateur de C3 (B)
P, ou properdine, se lie à la C3bBb (C3 convertase) et prévient sa
dissociation par les protéines H et I
8
2- Molécules du complément
2- Protéines de la voie alterne
I clive le C3 en C3bi
H: cofacteur de la protéine I, intervient dans la régulation négative de
la boucle d’amplification du C3b.
C3NeF (facteur néphritique), apparaît dans des situations
pathologiques (certaines glomérulonéphrites), est un auto-anticorps
(IgG) dirigé contre la C3 convertase (C3Bb), la stabilise et la rend
résistante à l’action de la protéine H.
9
2- Molécules du complément
3- Protéines du complexe lytique
Numérotées de C5 à C9
Protéine S (vitronectine) inhibe le complexe lytique
10
3- Mécanisme d’activation du complément
Activation
Formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
11
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation
12
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie classique
Repose sur l’immunité adaptative
Reconnaissance indirecte de complexe Ag-Ac
Activation de C1 en présence d’ions Ca2+
C1 multimérique: C1qr2s2
C1q pentamère lie IgM et IgG fixés à la surface du pathogène
13
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie classique
14
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie classique
15
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie classique
16
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie alterne
Met en jeu les facteurs: B, D, P, C3
17
3- Mécanisme d’activation du complément
3-1 Activation/Voie alterne
Reconnaissance directe d’un grand nombre de pathogènes
(bactéries, virus, champignons, protozoaires) par C3b
Activité basale permanente très faible due à l’hydrolyse spontanée de
C3 par l’eau pour former C3b
Liaison covalente à toute molécule de surface
C3b biologiquement actif seulement à la surface de cellules du non
soi
18
3- Mécanisme d’activation du complément
3-2 Formation du CAM
• Etape commune à toutes les voies d’activation du complément
• Fixation C5b sur un 2ème site membranaire
• Fixation de C6, C7, C8 et plusieurs molécules C9 pour former le
CAM.
• Polymérisation des C9
• création des pores de 10 nm dans la membrane d’une cellule
• Lyse 19
3- Mécanisme d’activation du complément
3-2 Formation du CAM
20
3- Mécanisme d’activation du complément
3-2 Formation du CAM
21
4- Rôles biologiques
4-1 La lyse cellulaire
Hémolyse intravasculaire: Voie classique
Allo Ac: Accidents transfusionnels
Auto Ac : Maladies des agglutinines froides (Ac anti I)
Hémolyse extra vasculaire: Opsonisation via CRI: AHAI (auto Ac
chaud)
22
4- Rôles biologiques
4-2 Opsonisation pour la phagocytose
• C3b et iC3b sont des opsonines
• Récepteurs = CR1 et CR3
23
4- Rôles biologiques
4-3 Rôle dans l’inflammation aigüe
C3a, C4a, C5a ont un :
Effet chimiotactique sur les cellules de l’inflammation
o Fixation sur les récepteurs spécifiques des mastocytes,
basophiles, plaquettes
o Libération de médiateurs néoformés et préformés avec:
o Perméabilité vasculaire
24
4- Rôles biologiques
4-4 Rôle dans la coagulation
Activation du Co par certains facteurs de la coagulation: Thrombine,
plasmine
Activation de la coagulation par certaines protéines du Co
25
4- Rôles biologiques
4-5 Solubilisation et transport des CI (Ag-Ac)
Formation régulière de CI dans la circulation sanguine
Activation du Co par liaison covalente de C3b et C4b
Fixation sur les GR via les récepteurs CR1
Transport vers la rate et le foie pour élimination de la surface des GR
par les macrophages
26
4- Rôles biologiques
4-5 Solubilisation et transport des CI (Ag-Ac)
27
4- Rôles biologiques
4-6Rôle dans la régulation de la Réponse Immunitaire
Plusieurs maladies à CI observées dans déficits génétiques en
facteurs du Co de la VC
Fonction modulatrice de la RI
Stimulation continue du LB par l’Ag fixation du C3 Inhibition
production Ac et Induction de LB mémoires
28
5- Régulation
5-1 Intérêt de la régulation
Empêcher l’épuisement des facteurs du Co
Limite la quantité de composants activés par un stimulus donné
Limite production de fragments biologiquement actifs capables de
modifier les réponses inflammatoires et immunitaires
Protéger les cellules du soi tout en focalisant l’action du
complément sur cellules cibles
29
5- Régulation
5-2 Facteurs inhibiteurs
30
5- Régulation
5-2 Facteurs inhibiteurs
31
5- Régulation
5-3 Facteurs activateurs
La Properdine P: stabilise les convertases de VA en les protégeant
des facteurs I et H
Le facteur de Hageman de la coagulation
La Protéine C réactive
32
6- Exploration
6-1 Détermination de la CH50
Test fonctionnel de la VC et de la voie finale commune
Réalisé avec des GR de moutons sensibilisées par des Ac(lapin
anti-mouton, encore appelés hémolysine dans ce cadre).
Le CI GRM-hémolysine active le Co par la VC et provoque la lyse
des GR
Mesure de la DO du surnageant
CH50= quantité de plasma nécessaire à lyser 50% des GR
recouverts d’Ac 33
6- Exploration
6-1 Détermination de la CH50
34
6- Exploration
6-1 Détermination de la CH50 (Interprétation)
35
6- Exploration
6-2 Dosage des différents facteurs
Hypercomplémentémie: Syndrome inflammatoire
Hypocomplémentémie: consommation par la voie classique (CH50
, C3 et C4 )
Déficit en une protéine de la VC ou finale
+ + + Déficit en C2
en C1inh (CH50 , C4 )
36
7- Déficits
7-1 Déficits acquis
Maladies auto-immunes (LED), maladie sérique, maladie à complexes
immuns: Consommation permanente des composants VC
Brûlés, syndromes néphrotiques: Perte protéique
Hépatopathies: Insuffisances de synthèse
Glomérulonéphrites membranoprolifératives: C3, facteur B, sans
abaissement de C1 et C4
37
7- Déficits
7-2 Déficits congénitaux
C1q, C4, C2: fréquence maladies à CI dont le LED, Syndrome de
Sjörgen (C2)
C4 : Polyarthrite
C3: Concentration normale 1g/L: Un déficit entraîne des infections
graves chez l’homme, un décès au cours 1ère année de vie
D, P: Infections bactériennes récidivantes
38
7- Déficits
7-2 Déficits congénitaux
C5, C6, C7, C8: Infection à Neisseria
C1 Inh (héréditaire): Œdème angioneurotique par activation
excessive de C1 avec production de fragments vaso-actifs et fuite
de liquide dans de nombreux tissus (larynx : troubles
respiratoires graves) Œdème (œdème de la glotte,
obstruction intestinale)
39
7- Déficits
7-2 Déficits congénitaux
H, I: Infections récidivantes, anémie hémolytique,
glomérulonéphrite
DAF et MCP: Activation incontrôlée du Co avec lyse des GR
(hémoglobinurie paroxystique nocturne)
40