TP + activité documentaire : Formulation d’un médicament.
formulation ≡ c’est l’ensemble des opérations qui permettent de donner à une
substance, des propriétés (goût, odeur, conservation, amélioration de la solubilité,
viscosité, volatilité, suppression d’effets pharmacologiques indésirables…) qui
facilitent l’emploi ou la consommation.
matériel pour chaque élève : coupelles Papier pH
1 comprimé : Aspirine du Rhône 2 ou 4 tubes à essais Solution HCl à 0.1 mol/L
500 étiquetés Solution NaOH à 0,1 mol/L
2 comprimés : Aspirine pH8 2 béchers étiquetés Eau iodée
½ comprimé : Aspirine UPSA mortier Amidon
½ sachet : Aspegic spatule
Données (que les élèves peuvent trouver sur internet ou avec une activité
documentaire) :
- un médicament lorsqu’il est absorbé est normalement assimilé par les parois de l’estomac puis passe dans le foie pour
être dissout dans le sang et redistribué aux autres organes via le sang.
- Plus l’aspirine se retrouve sous formes de gros cristaux plus elle risque de créer des lésions sur les parois de l’estomac
car elle mettra d’autant plus de temps à être absorbée par les parois.
- L’estomac est un milieu très acide (pH < 7) : La solution d’acide chlorhydrique permet de simuler le milieu gastrique.
- L’intestin est un milieu basique (pH > 7) : la solution d’hydroxyde de sodium permet de simuler le milieu intestinale.
L’objectif des fabricants de médicaments (et du TP) est donc de faire en sorte que l’aspirine ne soit
pas directement en contact avec l’estomac sous forme d’un gros comprimé…
Mise en évidence d'un excipient.
manipulation n°1 :
Expérience préliminaire : Déposer un peu d’amidon dans une coupelle. Ajouter une goutte d’eau
iodée
Application à un comprimé d’aspirine : Broyer un comprimé d'Aspirine du Rhône 500 dans un
mortier
Déposer un peu de poudre dans une coupelle, Ajouter une goute d’eau iodée.
Quelle est la solubilité de l'aspirine dans l'organisme ?
manipulation n°2 : Préparer deux tubes à essais (étiquetés « estomac », et « eau ») contenant
respectivement 1 mL de solution d'acide chlorhydrique et 1 mL d’eau.
A l’aide d’un papier pH mesurer le pH des deux solutions.
Verser dans chaque tube la moitié de la poudre d'Aspirine du Rhône 500 restante
Agiter les solutions.
Pourquoi d'autres formulations de l'aspirine ?
manipulation n°3 : Verser une pointe de spatule d'Aspégic dans un tube à essais contenant 2 mL d'eau
distillée. Mesurer le pH avec le papier pH.
manipulation n°4 : Verser dans un tube à essai 3mL d’eau distillée
ajouter un demi comprimé d’aspirine UPSA, puis adapter un tube à dégagement vers un tube à essai
contenant de l’eau de chaux.
manipulation n°5 : Dans une coupelle, séparer la pellicule de l’enrobage et l’intérieur d’un comprimé
d'Aspirine pH8
Préparer deux tubes à essais (étiquetés « estomac », et « intestins ») contenant respectivement 1 mL de
solution d'acide chlorhydrique et 1 mL de solution d’hydroxyde de sodium.
A l’aide d’un papier pH mesurer le pH de la solution d’hydroxyde de sodium.
Verser dans chaque tube la moitié de la pellicule de l’enrobage du comprimé d'Aspirine pH8.
Documents :
Exemple de
Présentation, exemple Principe actif excipient particularités
formulations
Aspro,
Acide Agressivité vis-à-vis
Aspirine simple comprimés aspirine du amidon
acétylsalicylique de l’estomac
Rhone
Aspirine Acide Amidon + enrobage Principe actif libéré
Aspirine retard Dragée enrobée
pH8 acétylsalicylique gastrorésistant dans l’intestin
Aspirine
Comprimés Aspirine Acide Acide citrique, Effet rapide agressivité
effervescente
effervescents UPSA acétylsalicylique hydrogénocarbonate réduite
tamponnée
Aspirine
Aspirine
soluble Aspirine Très soluble dans
effervescente Acétylsalicylate
poudre 500 Glycine + arôme l’eau. Bonne tolérance
non de lysine
Aspegic gastrique
tamponnée
Dès son lancement il y a plus d’un siècle, l’aspirine (l’acide acétylsalicylique) connut très rapidement un
succès exceptionnel. Assurément le médicament le plus connu et l’un des plus consommés au monde,
l’aspirine soulage, pour un coût fort modeste et sans risque d’accoutumance, la fièvre et la douleur
associées à de très nombreuses pathologies; elle combat efficacement les réactions inflammatoires aiguës.
Ses trois propriétés majeures, dites antipyrétique, antalgique et anti-inflammatoire, ont été à l’origine de
son succès thérapeutique, alors même que son mécanisme d’action est demeuré une énigme pendant
longtemps et reste aujourd’hui partiellement résolu. Plus de cent ans après sa découverte, l’aspirine
continue de susciter un intérêt considérable et reste un outil de recherche d’une étonnante fécondité.
Elle est utilisée également pour la prévention des thromboses (formation de caillot sanguin dans un
vaisseau), de l'infarctus du myocarde et de l'accident vasculaire cérébral. Elle pourrait également être
efficace dans la prévention du cancer du côlon et du rectum. On pense également qu’elle ralentit
l'apparition de la cataracte.
Un effet indésirable de l’aspirine : les lésions stomacales et intestinales.
Les lésions induites par l’aspirine ne sont pas rares. Une étude réalisée par Nicholas Moore et al. entre
septembre 1997 et mars 1998 sur 8677 personnes rapporte que des effets gastro-intestinaux indésirables
sont survenus pour 17,6 % des patients traités à l’aspirine. L’acide acétylsalicylique se dissout dans les
graisses présentes dans la muqueuse de l’estomac. A dose élevée, l’aspirine favorise les hémorragies
digestives (risque augmenté de 2,61 fois). L’action irritante de l’aspirine sur l’estomac serait due à son
action inhibitrice sur la synthèse des prostaglandines qui protègent normalement la muqueuse contre
l’acidité gastrique. De nombreuses recherches pharmaceutiques ont été entreprises afin d’améliorer la
tolérance de ce médicament. Elles ont aboutit à la mise au point de différentes formes pharmaceutiques.
Vers une meilleure tolérance de l’aspirine.
Historiquement, c’est à la toxicité pour l’estomac que les pharmacologues se sont attaqués en premier.
L’inconvénient majeur de l’aspirine est qu’il a une action corrosive vis à vis de la muqueuse gastrique. En
1941, l’Allemand Harold Scruton utilisa de l’amidon comme excipient afin de faciliter la solubilité
globale du médicament dans l’eau et ainsi favoriser son absorption dans le corps humain. Cependant, les
particules d’aspirine, insolubles dans l’eau, étaient encore trop grosses, et la gastrotoxicité du médicament
n’a pas été diminuée.
De nouvelles formes pharmaceutiques ont été mises au point afin de réduire le temps de contact entre les
particules d’aspirine et la muqueuse gastrique, voire de modifier le lieu d’absorption du médicament.
1. Les formes solubles, dans lesquelles l’aspirine est associée à des substances telles que
l’hydrogénocarbonate de sodium NaHCO3. Cette aspirine dite tamponnée est effectivement plus
rapidement absorbée par la paroi gastrique et ces formes solubles sont bien adaptées lorsque l’on
recherche un effet rapide sur la douleur ou la fièvre. Cependant, si l’efficacité thérapeutique précoce de
ces formes n’est pas mise en doute, une polémique existe encore à propos du lien existant entre la
réduction du temps de contact avec la muqueuse gastrique et une éventuelle amélioration de la tolérance
du médicament.
2. Les formes dites entériques : l’idée développée dans les années soixante est d’éviter le contact entre
l’aspirine et la paroi de l’estomac. En 1970, une formulation de l’aspirine dans laquelle les comprimés
sont enrobés dans une pellicule qui résiste à l’acidité gastrique est mise au point. L’aspirine n’est
absorbée qu’au niveau de l’intestin. La contrepartie est une libération retardée du principe actif : ces
formes à effet retard sont alors particulièrement bien adaptées à une action anti-inflammatoire dans le
traitement longue durée des douleurs rhumatismales.
Quelques questions (en vrac, valables pour les manipulations et/ou le
document)
Quelles sont les deux catégories d'espèces chimiques présentes dans un
comprimé ?
Identifier le principe actif sur les étiquettes de médicaments proposées.
Identifier quelques types d'excipients et préciser leur rôle.
Quels sont les dangers liés à l'absorption d'aspirine à forte dose ?
Quelle est la substance identifiée dans l’excipient de l’aspirine du Rhone?
L’effet de l’Aspirine sera-t-il plus rapide s’il est assimilé dans l’estomac ou dans les
intestins ? Pourquoi ?
La dissolution de l'Aspirine dépend-elle du pH du milieu ?
L’aspirine se dissout-il facilement dans l’estomac ? Est-ce dangereux ?
Justifier le mode d'administration et les contre-indications de l'Aspirine du Rhône.
Quel est l’intérêt de l’Aspégic par rapport à l’aspirine du Rhône ?
Quelle est le gaz mis en évidence lors de la dissolution de l’Aspirine UPSA ?
Quel est son rôle dans le délitement du comprimé ?
Quels sont les avantages de cette formulation
Pourquoi dit-on du comprimé d’Aspirine pH8 qu'il est gastro-résistant ?
Pour quelle raison doit-on avaler le comprimé sans le croquer ?
Où le principe actif est-il libéré?
Justifier l’appellation d’aspirine "retard" pour ce type de formulation.
Quels sont les avantages de cette formulation ?
Dans certains cas, on prescrit le paracétamol à la place de l'aspirine. Quels sont les
avantages et les inconvénients liés à l'absorption de paracétamol à la place de
l'aspirine ?
Quelques informations pour les profs :
L'acide acétylsalicylique CH3 – CO2 – C6H4 – CO2H (noté AH) est un acide faible.
Sa solubilité dans l’eau est faible (3,4 g.L-1 à 25 °C).
Sa solubilité dans l’alcool est très bonne.
Sa base conjuguée, l’ion acétylsalicylate CH3 – CO2 – C6H4 – CO2- (noté A-) est très soluble dans
l’eau : elle est hydrosoluble.
L’acide acétylsalicylique, molécule non polaire, est lentement soluble dans les graisses : il est
liposoluble. L’ion acétylsalicylate ne l’est pas.
pKa du couple acide acétylsalicylique/ion acétylsalicylate : 3,5
pKa du couple CO2,H2O / HCO3- : 6,4
pH de la solution stomacale : 2 pH du milieu intestinal : 8