SISTEMA DEL COMPLEMENTO

ANTECEDENTES
•Las primeras teorías acerca de la existencia del sistema de
Complemento aparecieron en el siglo XIX, mientras se estudiaban
los efectos de los anticuerpos contra microorganismos y glóbulos
rojos.

•Hace más de cien años, cuando se observó que la sangre de los

animales infectados contiene sustancias que pueden causar la lisis de
las bacterias, se tuvo la primera inferencia sobre la existencia del
sistema complemento.
 Este investigador demostró que, si se
añadía a las bacterias un suero fresco
que contenía un Ac antibacteriano a
temperatura fisiológica, las bacterias
se lisaban.

Sin embargo, si se calentaba el suero a 56ºC o

más, este perdía su capacidad lítica.

Esta pérdida de la capacidad lítica no se debía a

la falta de activación de los anticuerpos, ya que
estos son termoestables.
Bordet concluyó que el suero debía contener
otro componente termolábil que ayuda, o
complementa, la función lítica de los Acs: EL
COMPLEMENTO

Rojas-Espinosa. El sistema del complemento. Inmunología (de memoria). 3ª Ed. Editorial Médica Panamericana. México. 2006: 239-260
Componentes
•Las moléculas que integran el sistema del complemento son proteínas
(glicoproteínas) con diferentes propiedades fisicoquímicas.
•Algunos se designan como componentes
•Se abrevian con la letra C y un número:

C1 (C1q, C1r, C1s) C6

C2 C7
C3 C8
C4 C9
C5
Componentes
•Otros constituyentes del complemento se denominan factores y se
designan con letras:
Factor H
Factor D
Factor I
Factor B
Factor P
Componentes
•Otros se designan con nombres descriptivos de su función o actividad:
• Inhibidor de C1 (C1 INH)
• Inactivadores de C4a, C3a y C5a (C4aINA, C3aINA, y C5aINA)
Lectina enlazadora de manosa (MBL)
• Factor acelerador del decaimiento (DAG)

•Receptores de los componentes:

•CR1, CR2, CR3, CR4 y CR5, C3aR y C5aR
Generalidades

Las proteínas del complemento cuando se activan desarrollan o favorecen

un conjunto de acciones resumidas como:
• Incremento de la actividad fagocítica.
• Lisis de células blanco susceptibles y de microorganismos patógenos (bacterias o virus).
• Solubilización y eliminación de complejos inmunológicos.
• Regulación de la producción de anticuerpos.

La activación del Complemento lleva a la eliminación de agentes agresores

extraños, sin producir, en la mayoría de los casos, lesión de los tejidos
propios.
Generalidades
En la activación del complemento, muchos factores son escindidos
proteolíticamente (serin-proteasas) en dos fragmentos, a y b
Generalidades
Los fragmentos b, normalmente más grandes se unen al complejo molecular
en formación (opsoninas).
Generalidades
Al unirse adquieren capacidad enzimática para actuar
sobre el siguiente componente: covertasas
Al unirse adquieren capacidad enzimática para actuar
sobre el siguiente componente: covertasas
Los fragmentos a, más pequeños migran y sirven como agentes quimiotácticos para
células de la inflamación (anafilotoxinas)
ADAPTATIVA INNAT
A
Intervienen 4 componentes: C1 (q, r, s), C2, C3 y C4

Se inicia por unión de C1q a complejos [Link]. La unión del Ac al Ag causa

cambios conformacionales en su porción Fc del Ac unido, permitiendo la unión de C1q

• C1q no se une a Acs libres
• Los demás componentes se añaden en serie
• Los isotipos IgG e IgM son capaces de unir C1q

Abbas A. Mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Inmunología celular y molecular. 6ª Ed. Elsevier Saunders. 329-346
 CONSECUENCIAS DE LA ACTIVACIÓN POR
LA VÍA CLÁSICA
•Elevada producción de C3b a superficies bacterianas: OPSONIZACIÓN

•Liberación masiva de fragmentos de C3a con propiedades quimiotácticas

(anafilotoxinas)

•Ensamblaje de C4b2a3b, que funciona como “convertasa de C5” capaz de

activar a C5 y comenzar la vía lítica.

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VÍA DE LAS
LECTINAS
ADAPTATIVA INNAT
A
 VÍA DE LAS LECTINAS

PARTICIPAN 4 COMPONENTES

MBL (Lectina unidora de manosas) o FICOLINAS

MASP-1 y MASP-2 (serín proteasas activadas por MBL)
C2

C4

Berrón-Pérez R et al. El sistema del complemento. Vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia, asma e inmunología pediátricas. 2003; 12: 46-52
 VÍA DE LAS LECTINAS

Iniciada por la unión de MBL a manosa de superficies microbianas

C4 y C2 se unen de modo similar a lo que ocurre en la vía clásica

Produciendo la misma “Convertasa de C3”: C4b2a que induce producción de C3b

Berrón-Pérez R et al. El sistema del complemento. Vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia, asma e inmunología pediátricas. 2003; 12: 46-52
HOMOLOG
ÍAS
MBL, FICOLINAS y C1q

C1r y C1s con MASP-1 y MASP-2

 CONSECUENCIAS DE LA
ACTIVACIÓN POR LA VÍA
DE LAS LECTINNAS
Elevada producción de C3b y unión de C3b a superficies bacterianas:
OPSONIZACIÓN

Liberación masiva de fragmentos de C3a con propiedades

quimiotácticas (ANAFILOTOXINAS)

Ensamblaje de C4b2a3b, que funciona como “convertasa de C5” capaz de activar a C5 y comenzar la vía
lítica.

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 LA VÍA
ALTERN
A
ADAPTATIVA INNAT
A
 VÍA ALTERNA

4 COMPONENTES

C3
Factor B
Factor
D
Factor P
Iniciada por la unión de C3b a
superficies bacterianas o de
modo espontáneo

El resto de los componentes

se añaden en serie
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 CONSECUENCIAS DE LA ACTIVACIÓN POR
LA VÍA ALTERNA
Elevada producción de C3a y unión de C3b a superficies microbianas:
OPSONIZACIÓN

Liberación masiva de fragmentos de C3a con propiedades

quimiotácticas
(ANAFILOTOXINAS)

Producción de C3Bb3b, que funciona como “convertasa de C5” capaz de activar C5

e iniciar la vía lítica
LA VÍA LÍTICA
COMÚN
 VÍA LÍTICA
PARTICIPAN 5 COMPONENTES: C5, C6, C7. C8, C9

Iniciado por activación del componente C5 por las “convertasas de C5”

producidas en las
VÍAS CLÁSICAS Y LECTINAS C4b2b3b
VÍA ALTERNA C3bBb3b
Los otros componentes se incorporan en serie

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Efectos de
la
activación
del
compleme
nto
Complemento 2da parte
Regulación de la actividad del
complemento
• Existe por dos razones principales:
• La activación del complemento se hace en
gran escala cuando existe interacción
microbiana pero se hace también a baja escala
y en estos casos podría existir lesión a células
normales
• La actividad del complemento puede afectar
grandes cantidades de células normales
 Regulación del
complemento
• Se puede hacer en varios sitios de la cascada
Regulador Interacción Acción
Inhibidor de C1 C1 Inhibe la proteasa de que
escinde C1
Factor H C4b C3b Escinde C4b y C3b
Factor I C3b Inhibe la unión de C3b Bb
Proteína de unión a C4 (C4BP) C4b Inhibe la unión C4b C2
Cofactor de membrana MCP C3b Cofactor de I
CD46
Acelerador de la degradación C4b2b Disociador de C3 Convertasas
DAF desplazando 2b ó Bb
C3bBb
CD59 C7 C8 Inhibe la formación de CAM
Funciones del
complemento

Fagocitosis

Lisis de
Inflamación microorganismos

Maduración, regulación y activación de linfocitos. En: Abbas A. K., Lichtman A., Pillai S. Inmunología celular y molecular. 6a. Ed.
Elsevier Saunders. España. 2008; 329-346.
Opsonización y
Fagocitosis
Los microorganismos por los cuales se activa el complemento
por las vías clásica o alternativa se recubren de C3b, iC3b o C4b

Estas proteínas se unen a receptores específicos en los

macrófagos y los neutrófilos

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CR1

CR3

CR4
 La activación del
macrófago por INF-
CR1 y potencia este
proceso
CR3

CR4
 La fagocitosis de los microorganismos
dependiente de C3b e iC3b es un mecanismo
de defensa importante frente a las infecciones
en la inmunidad innata y adaptativa

Bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos como meningoco o neumococo

IgM frente a polisacáridos activan el complemento y producen

eliminación por el bazo

Los macrófagos en zona marginal que expresan el SIGN-R1

se unen a polisacáridos capsulares y activar
vía clásica sin necesidad de Ac

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Estimulación de la respuesta
inflamatoria
Los fragmentos proteolíticos
C5a C4a
C3a

Inducen la inflamación aguda por activar mastocitos y neutrófilos

Hay liberación de mediadores vasoactivos

Maduración, regulación y activación de linfocitos. En: Abbas

A. K., Lichtman A., Pillai S. Inmunología celular y molecular. Histamina
6a. Ed. Elsevier Saunders. España. 2008; 329-346.
 FUNCIO
NEUTRÓFILOS
NES
DE
C5a
• c5a estimula su movilidad
• Adhesión firme a cel. Endoteliales
• Estallido respiratorio

Además c5a puede actuar directamente sobre células endoteliales

vasculares y provocar aumento de la permeabilidad vascular y
expresión de selectina P (unión de neutrófilos)
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 C5 El mediador más potente de la
a desgranulación de los mastocitos

C3a 20 veces menos potente que C5a

C4a 2500 veces menor potente que C5a

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 Los efectos proinflamatorios de C5a, C3a y C4a
están mediados por la unión de estos péptidos a
receptores específicos
Receptor C5a: familia de receptores con siete hélices alfa
transmembranas acoplados a proteínas G

Se expresa en: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos,

macrófagos, células endoteliales, células musculares lisas,
células epiteliales y astrocitos.

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Evasión del
complemento por los
microorganismos

Los patógenos han desarrollado

mecanismos para escapar del
complemento.

 Paredes gruesas (Gram + y

Hongos)

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 Los microorganismos atraen proteínas
reguladoras del complemento
del huésped

Ácido siálico Vía alternativa (atraen factor H que desplaza a C3b

del factor B)
 Neisseria gonorrhoeae y
Haemophilus

E. Coli K1 y meningococos

VIH (proteína gp41 se une al factor H)

Patógenos que han desarrollado proteínas que facilitan la atracción del factor H
hasta sus paredes:
-S. pyogenes
-Borrelia burgdorferi
-N. gonorrhoeae y meningitidis
-Cándida albicans
-Echinococcus granulosus

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 Síntesis de proteínas específicas que simulan
las proteínas reguladoras del
complemento humano

- Síntesis de proteína de unión a C1q que inhibe

la formación de un complejo entre C1q, C1r y C1s

E. coli

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 S.
Aureu - Síntesis de proteína llamada SCIN que se une a
la c3 convertasa de las vías clásica y alternativa
s

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 Virus del Herpes simple: glucoproteína C-1 que desestabiliza la
convertasa de la vía alternativa e impide la unión de la C3b a la
properdina.

Trypanosoma cruzi se une a C3b e impide la formación de la C3

convertasa, y también acelera su degradación

La inflamación mediada por el complemento también puede

ser inhibida por productos génicos microbianos
S. Aureus sintetiza proteína CHIPS (proteína estafilocócica
inhibidora de las quimiocinas que es un antagonista de la C5a)

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El sistema del
complemento en la
enfermedad
Interviene de 2 maneras…
Deficiencias de
componentes causa
patrones anormales de
activación, activación
Sistema del
deficiente o falta de
complemento intacto
regulación
con funcionamiento
normal puede ser
activado por estímulo
anómalo

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 Deficienci
a del
compleme
nto

 Deficiencias genéticas de C1q, C1r, C4, C2 y C3

Enfermedad similar al LES (se cree que por falta de eliminación de

inmunocomplejos)

Eliminación de ADN fragmentado que contienen los cuerpos apoptósicos

(inmunógenos importantes)
 Falta de inducción de tolerancia a autoantígenos por los linfocitos B

Falta de C2 y C3 NO se relaciona con predisposición a infecciones

(mecanismos efectores relacionados con el receptor FC)

Deficiencia de C3 se asocia a infecciones bacterianas piógenas graves que

pueden ser mortales (fagocitosis)
 DEFICIENCIAS DE LOS COMPONENTES DE LA VÍA
ALTERNATIVA: properdina y
factor D, mayor riesgo de infección por bacterias piógenas
MUTACIÓN DEL GEN QUE CODIFICA LA LECTINA DE UNIÓN A MANOSA:
inmunodeficiencia

DEFICIENCIAS EN LOS COMPONENTES TERMINALES DEL COMPLEMENTO

C5 C7 C8
C6 C9

Mayor propensión a infecciones diseminadas por bacterias del grupo Neisseria

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 DEFICIENCIAS DE PROTEÍNAS
REGULADORAS:

Factor I: el C3 plasmático se agota Factor H: rara, se caracteriza por

Se asocian a activación anómala del
por la formación no regulada de C3 exceso de activación de vía alterna,
complemento y varias alteraciones
convertasa. Aumentan infecciones consumo de C3 y glomerulonefritis
clínicas relacionadas.
por bacterias piógenas por los inmunocomplejos
DEFICIENCIAS DE RECEPTORES:

CR3, CR4 (mutaciones en el gen de la cadena beta (CD18)

que es frecuente en la familia de las moléculas CD11CD18
de las integrinas).

La enfermedad congénita producida por este defecto afecta

la adhesión leucocítica e infecciones piógenas de repetición
por falta de adhesión de neutrófilos al endotelio.
 Patología asociada a un
sistema de
complemento normal
Aunque se regule de forma adecuada, el complemento puede
provocar daño tisular importante

Se asocia a trombosis Intravascular y lesiones isquémicas de los

tejidos

 Pacientes trasplantados

El ejemplo más claro son las vasculitis y glomerulonefritis por

inmunocomplejos (trombosis, lesión isquémica y cicatrización)