Neurotramisores
GABA
Clase de recuperación: Viernes 7am Area 4
Excitadores Inhibidores
Acido γ-Amino Butírico
Segundo neurotransmisor más abundante del SNC
Neurotransmisor Inhibitorio
Produce la hiper-polarización de la neurona post-sináptica
Principal precursor: Glucosa
Actúa a través de receptores Ionotrópicos y Metabotrópicos
acoplados a Proteínas G
Su síntesis y receptores son dianas terapéuticas importantes
Síntesis de GABA
α-Cetoglutarato
Ala
Transaminasa
Pir
Glutamato
Glutamato Fosfato de
Descarboxilasa
(GAD) Piridoxal
Ciclo
de GABA
Glucosa Krebs GABA
αCG Enzima muy activa
Aminotransferasa (más que la GAD)
Glut
Semi-Aldehido
Succinico
Enzima muy activa
Semi-Aldehido Succinico (más que la GABA-T)
Deshidrogenasa Km μM
Es dificil detectar el
Succinico Semi [Link]
Glutamato GABA
Glutamato
Descarboxilasa (GAD)
Glutamato Descarboxilasa (GAD)
Enzima expresada en el citoplasma neuronas GABAérgicas
exclusivamente
Exceso de actividad:
Actividad in vivo: 0,31 nmol/min x gr de tejido
Reserva de GAD en
caso de necesidad de
Actividad in vitro: 6,5 nmol/min x gr de tejido síntesis de GABA
Único limitante: Disponibilidad de precursor (hipoglicemia insulínica ↓GABA)
Utiliza el cofactor Fosfato de Piridoxal
F. Piridoxal
Apoenzima (inactivas) Holoenzima (activa)
Glutamato Glutamato
Descarboxilasa Descarboxilasa
(GAD) (GAD) F. Piridoxal
50% 50%
Principal mecanismo de control de la síntesis de GABA
Regulación de la activación de la GAD
Apoenzima (inactiva)
Glutamato
Descarboxilasa
ATP + + Pi
(GAD)
Holoenzima (activa)
Glutamato
Descarboxilasa
(GAD) F. Piridoxal
- -
ATP Hidrazidas
(convulsivantes)
La eficiencia de la Vitamina B6 se manifiesta como síndrome convulsivo
Tratamiento de las convulsiones en recién nacidos. Favorece la síntesis de GABA
Transportadores de
GABA de membrana
Transportador de
membrana
GAT-A
GAT-B
+ Glicina
Cotransporte de GABA con
Transportador Sodio
vesicular
Km: 5 mM
TIAGABINA:
Baja afinidad
Inhibidor de los
transportadores
(Anticonvulsivante)
GABA
Aumentan la
concentración
GABA-T sináptica de GABA
[Link]
ELIMNACIÓN DEL GABA
αCG Glutamato
Semi Ald.
GABA
GABA Transaminasa Sucinico
GABA-T
Enzima muy activa
Garantiza la eliminación del GABA
Localizada en las células gliales
Los inhibidores de la GABA-T producen sedación y son anti-
convulsivantes: GABAPENTINA
La eliminación del GABA regenera su precursor: Glutamato
αCG Glutamato
Semi Ald.
GABA
GABA Transaminasa Sucinico
GABA-T
Catabolismo y reutilización del GABA
Glutamina Glutamina Glutamina
Glutaminasa
Glutamina
Sintetasa
Semi
[Link]
Glutamato Glutamato
GAD
GABA
Na
GABA GABA GABA
Na
RECEPTORES PAR GABA
Antagonista: Bicuculina
GABA-A Agonista: No por Baclofen
IONOTRÓPICO
Antagonista: No por Bicuculina
GABA-B
Agonista: Baclofen
METABOTRÓPICO
α
GABA-A
IONOTRÓPICO: Permeable a Cloro β
Hetero-Pentamérico γ
Subunidades: α1-6, β1-3, γ1-3, δ
Presenta 2 sitios de unión para GABA
δ
Presenta diversos sitios de unión para α
Moduladores Alostéricos: Benzodiazepinas,
Barbitúricos, Etanol y neuroesteroides
Composición del Receptor de GABA
Composición hetero-pentamérica
α1-6:
Los receptores que contienen α1 son considerados
farmacológicamente como receptores para Bendodiazepinas Tipo
1 (α1 β2 γ2). Representan el 43%. CTX, HPC, Cel Purkinge
Los receptores que contienen α2 y α3 son considerados
farmacológicamente como receptores para Bendodiazepinas Tipo
2. Representan el 35%. HPC, STR, Medula Espinal.
α5 y α6: Muy sensibles a BZDZ. Pero α6-δ4 no sensible a BZDZ
α
α4 No sensibles a BZDZ.
β
SITIO DE UNÓN A GABA β
Unión entre las subunidades α-β
Unen 2 moléculas de GABA δ
γ
RECEPTOR PARA GABA
Moduladores alostéricos
(+) (-)
GABA +
Convulsivantes
GABA
Potencial de
Conductanci
Membrana
a al Cloro
GABA +
Neuroesteroides
GABA +
Benzodiazepinas
GABA +
Barbitúricos
(-) (+)
Jesús F. Torres-Peraza, MD
α
SITIO DE UNÓN A BENZODIZEPINAS
β
En la unión de BZDZ participan las
subunidades α y γ. Puede ser modificada por
α
las subunidad δ. α 4 no sensible a BZDZ.
δ
γ
Conductancia a cloro
-Disminuye la Km del
receptor por GABA:
GABA Aumenta la afinidad de por
GABA + BZDZ GABA
-No aumenta la Vmax: No
activa el receptor por si sólo
-Necesita GABA
(subsaturante) para efectuar
su acción. AGONISTAS
Concentración de GABA INDIRECTOS
Sub-saturante Saturante -No actúan en ausencia de
GABA
Benzodiazepinas: Moduladores
alostéricos positivos del Receptor
para GABA. Agonistas indirectos.
Aumentan la inhibición dependiente
de GABA
DIAZEPAN:
BENZODIAZEPINA
CLÁSICA DE REFERENCIA
-Todas las BZDZ se unen al receptor y
producen un cambio conformacional: Son
agonistas del “receptor de BZDZ”.
-Algunas BZDZ modifican la Km del
receptor por GABA.
-No todas las BZDZ aumentan la afinidad
por GABA.
-Algunas BZDZ disminuyen la afinidad del
receptor por GABA: Agonistas inversos
Jesús F. Torres-Peraza, MD
Benzodiazepinas No clásicas
Agonistas del Receptor de BZDZ: Se unen a sitios diferentes al de las BZDZ
Clásicas y producen un cambio conformacional del receptor
Producen el efecto
inverso: Aumentan la Km.
Conductancia a cloro
Son AGONISTAS
INVERSOS (no
competitivos)
GABA
GABA + BZDZ no
clásica Las BZDZ no Clásicas son
clasificadas como agentes
CONVULSIVANTES
Concentración de GABA
Sub-saturante Saturante
Existen BZDZ no clásicas que se unen al receptor sin
modificar la afinidad del receptor por GABA…PERO:
Modifican la afinidad del receptor por BZDZ clásicas (ocupan
en sitio de unión de éstas)
% Unión de BZDZ
BZDZ clásica
BZDZ clásica + ANTAGONISTAS
BZDZ no clásica COMPETITIVOS DEL
RECEPTOR DE BZDZ
Este efecto se
revierte al
aumentar la
Concentración de BZDZ concentración de
Sub-saturante Saturante BZDZ clásicas
SITIOS DE UNÓN DE BARBITÚRICOS, ETANOL Y NEUROESTEROIDES
BARBITÚRICOS: Se unen a α1. Sitio diferente al de las BZDZ Recp. Tipo 1
ETANOL: Se unen a α1. Sitio diferente al de las BZDZ de BZDZ
NEUROESTEROIDES: Se unen a β1. (Hidroxi-Progesterona)
- A bajas concentraciones:
Conductancia a cloro
Disminuye la Km del receptor por
GABA: Aumenta la afinidad de
GABA GABA por ()
GABA + BBT -No aumenta la Vmax.
-A altas concentraciones: No
GABA+ [Link]
necesitan GABA para efectuar su
GABA+ Etanol acción. Activan directamente al
GABA-R.
-AGONISTAS DIRECTOS del
GABA-R
Concentración de GABA
Sub- Saturante
saturante
SITIOS DE UNÓN DE BARBITÚRICOS, ETANOL Y NEUROESTEROIDES
A BAJAS COCENTRACIONES
Aumentan la afinidad del receptor por sus mediadores alostéricos:
disminuyen la Km del Receptor por BZDZ, BBT, NE y Etanol.
Neuroesteroides: Disminuyen la Km de BBT
Etanol: disminuye la Km de BBT y BZDZ (Tolerancia cruzada)
BBT disminuyen la Km de BZDZ
A ALTAS COCENTRACIONES
Activan el Receptor GABA-A directamente
Pueden actuar en ausencia de GABA
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GABA
RECEPTOR GABA-B
Pre- y Post-sinápticos en la sinapsis GABAérgica
Pre-sinápticos en otras sinapsis (control de la liberación de NT)
Presinápticos: disminuyen la liberación de los NT
Receptor Receptor
GABA-B Presináptico
Proteína Gi
-
GABA GABA Inhibición de
canales de Calcio
Disminución de la
liberación vesicular
RECEPTORES GABA-B POST-SINÁPTICOS
Receptor Post- Receptor Post-
sináptico sináptico
Proteína Gi Proteína Go
Inhibición de la Activación de
Adenilciclasa canales de Potasio
Hiperpolarización
?
DISMINUCIÓN DE LA EXCITABILIDAD NEURONAL
Hiperpolarización lenta
La hiperpolarización rápida la efectúan los receptores GABA-A
GLICINA
Glicina
Acción muy diversa dependiendo del receptor sobre el cual actúe
Neurotransmisor en la médula espinal:
acción de tipo inhibitora (receptores G1). RECEPTORES G1
Co-agonista de los receptores NMDA (que poseen
la subunidad NR2a-d): Acción excitatoria. RECEPTORES
NMDA
Agonista de los receptores NMDA compuestos (ANTIGUOS
por las subunidades NR1 y NR3 a-b: Acción de RECEPTORES G2)
tipo excitatoria. (Chatterton JE, Nature 2002)
Glicina. Síntesis
Serina Hidroximetil-
Transferasa
SERINA Glicina
Deshidrogenasa
3-Fosfoglicerato 3-Fosfoenol
Piruvato
3-Fosfoenol Transaminasa
3-Fosfo Serina
Piruvato
Fosfatasa
3-Fosfo Serina Serina
Serina Hidroximetil-
Transferasa
SERINA Glicina
Liberación Vesicular
y no vesicular
Liberación no
Transportador de
vesicular:
membrana Cotransporte de
Sodio y cloro (igual
que GABA)
+ Glicina
Transportador
vesicular GABA
Glicina
GABA
[Link] GABA-T
Recaptación de Glicina
Transportadores de Glicina Neuronales y Gliales
Transportador de Glicina GlicT 1a (Neuronal)
En la sinapsis
Transportador de Glicina GlicT 1b (Glial) Glutamatérgica
(cerebro)
El GlicT 1a Pueden mediar la liberación No Vesicular de
Glicina durante la despolarización: Aumento de Glicina en
la sinapsis Glutamatérgica
En la sinapsis
Transportador de Glicina GlicT 2 Glicinérgica
(Médula Espinal)
RECEPTORES PARA GLICINA Expresado por la interneuronas
inhibitorias de la Médula Espinal y
tronco encefálico
Receptor ionotrópico
Permeable a Cloro
Receptores G1 Hetero-pentamérico (3α 2β)
Sitios de unión a Glicina en la
subunidad α
Modulado alostéricamente por
Zn++
Sensible a la inhibición por
Estricnina
Insensible al Ac. Kinurénico
INHIBITORIOS
Insensible a Estricnina
Sensible al Ac. Kinurénico
Antiguos Ionotrópicos Corresponde a la
Receptores G2 SUBUNIDAD NR1 de
Permeables a sodio, los NMDA-R
Potasio y calcio
Sensibles a la inhibición
por MK-801
EXCITATORIOS
Receptor para Glicina
Insensible a Estricnina
Sensible al Ac. Kinurénico Corresponde a
Receptor tipo
NMDA para Ionotrópicos: poco permeable a calcio NMDA-R
Glicina compuestos por
No activable por NR1-NR3a-b
Glutamato ni porNMDA
No bloqueado por Mg++
EXCITATORIOS
Chatterton et al, Nature 2002
