FISIOPATOLOGIA

DE LA DIABETES
 INTRODUCCION
La diabetes mellitus pertenece a un grupo de
enfermedades metabólicas y es consecuencia de la
deficiencia en el efecto de la insulina, causada por una
alteración en la función endocrina del páncreas o por la
alteración en los tejidos efectores, que pierden su
sensibilidad a la insulina.
 INTRODUCCION
Los islotes pancreáticos están constituidos por
cuatro tipos celulares: células β, α, δ y PP o F, las
cuales sintetizan y liberan hormonas como
insulina, glucagón, somatostatina y el polipéptido
pancreático, respectivamente
 INTRODUCCION
Durante la diabetes mellitus, la glucemia se eleva a
valores anormales hasta alcanzar concentraciones
nocivas para los sistemas fisiológicos, provocando daño
en el tejido nervioso (neuropatías), alteraciones en la
retina (retinopatía), el riñón (nefropatía)
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
Su liberación es inducida principalmente en respuesta
al incremento de glucemia, pero al mismo tiempo es
regulada por diversas sustancias (nutrimentos,
hormonas gastrointestinales, hormonas pancreáticas,
neurotransmisores del sistema nervioso autónomo,
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los
cuerpos cetónicos favorecen la secreción de insulina, al
igual que la activación del receptor β2-adrenérgico y la
estimulación del nervio vago, mientras que los
receptores 2-adrenérgicos inhiben la liberación de
insulina.
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
La despolarización de la célula β provoca la
liberación de insulina; el proceso inicia con el
aumento de la concentración plasmática de
carbohidratos:
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
la fructosa y la glucosa ingresan en la célula β a través
del transporte facilitado mediado por el transportador
de glucosa 2 (GLUT2). El GLUT2 es un transportador de
glucosa con baja afi nidad, se expresa en el hígado,
riñón, células β del páncreas y en la membrana
basolateral de las células epiteliales del intestino
delgado
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
• El GLUT2 sólo permite el transporte de glucosa
cuando la concentración plasmática alcanza el umbral
de afi nidad como sustrato de GLUT2 (>70mg/dL), y en
respuesta conduce a la liberación de la cantidad
requerida de insulina para mantener la concentración
de glucosa.
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
Tras el ingreso de la glucosa (o fructosa) al interior de la célula
β mediante el GLUT2, el carbohidrato es fosforilado (glucosa-
6-fosfato, G6-P) por la glucocinasa; este proceso determina la
velocidad de glucólisis y de los subsecuentes procesos
oxidativos que culminan con el incremento en la relación
ATP/ADP del citosol. Finalmente, la despolarización de la
célula ocurre a causa del cierre de los canales de K+ sensibles
a ATP (KATP)
 LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA
INSULINA
• El canal KATP es un octámero compuesto de cuatro
subunidades Kir 6.2 y cuatro SUR1; La subunidad Kir 6.2 se
encarga de la respuesta inhibidora inducida por la unión con
ATP. La subunidad SUR1 tiene sitios de unión para el ADP y el
diazóxido (que favorecen la apertura del conducto), así como
para las sulfonilureas y meglitinida (ambas inhiben la
apertura conducto); por lo tanto, algunas mutaciones en las
subunidades alteran la liberación de insulina.
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL
RECEPTOR A INSULINA
La insulina es un miembro de la familia de péptidos
denominada «factores de crecimiento insulinoides»
(IGF).
El receptor de insulina está presente en todas las
células de los mamíferos, tiene actividad tirosinacinasa
intrínseca y está conformado por dos subunidades α y
dos β.
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL
RECEPTOR A INSULINA
• Cuando se une la insulina al receptor, la subunidad α
infl uye en la β para accionar la tirosinacinasa, se
autofosforila en residuos de tirosina, y esto inicia la
actividad de cinasa contra otras proteínas como los
sustratos del receptor de insulina (IRS-1 a 4), que
junto con la proteína Shc participan como proteínas
de andamiaje para otras.
 CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
DE LAS HIPERGLUCEMIAS
• Las hiperglucemias se clasifican principalmente
en diabetes tipo 1, tipo 2, hiperglucemias
asociadas a mutaciones y algunas
hiperglucemias producto de circunstancias
traumáticas o secundarias a otras
enfermedades.
 FISIOPATOLOGÍA Y ASPECTOS
MOLECULARES DE LA DIABETES
TIPO 1
• Inicia comúnmente desde la infancia y se considera
una enfermedad inflamatoria crónica causada por la
destrucción específica de las células β en los islotes
de Langerhans del páncreas.
• Existen distintas causas por las cuales puede ocurrir
la destrucción de los islotes: virus, agentes químicos,
autoinmunidad cruzada o, incluso, una
predisposición génica.
 FISIOPATOLOGÍA Y ASPECTOS
MOLECULARES DE LA DIABETES
TIPO 1
Durante la etapa previa al inicio de la diabetes tipo 1,
en el 80% de los individuos se detectan anticuerpos
contra antígenos citoplasmáticos o membranales de las
células β pancreáticas.
Sin embargo, la mayor susceptibilidad para desarrollar
diabetes tipo 1 se encuentra en los genes del antígeno
leucocitario humano (HLA clase II) del cromosoma 6.
 FISIOPATOLOGÍA Y ASPECTOS
MOLECULARES DE LA DIABETES
TIPO 1
• Mediante la identificación de estos anticuerpos en
personas sanas, se establece el riesgo de desarrollar la
enfermedad; la combinación de anticuerpos contra
células de los islotes y contra GAD o contra insulina
representa un riesgo alto para desarrollar diabetes
tipo 1.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
TIPO 2
• La obesidad es una consecuencia de la ingesta continua y
desregulada de alimento rico en contenido energético que
no es aprovechado como consecuencia de una baja actividad
metabólica y/o sedentarismo, por lo tanto, se almacena y
acumula en tejido graso. Durante esta situación, el páncreas
tiene una hiperactividad por la concentración alta y
constante de glucosa en sangre, con una secreción de
insulina elevada para conservar la glucemia en niveles
normales.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
TIPO 2
• Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se
desconocen en el 70-85% de los pacientes; al parecer,
influyen diversos factores como la herencia poligénica (en la
que participa un número indeterminado de genes), junto con
factores de riesgo que incluyen la obesidad, dislipidemia,
hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, dieta rica
en carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
TIPO 2
• Se presenta una deficiencia de las células β en
adaptarse, lo cual produce un agotamiento celular,
con reducción en la liberación y almacenamiento de
insulina.23 La diabetes tipo 2 se asocia con una falta
de adaptación al incremento en la demanda de
insulina, además de pérdida de la masa celular por la
glucotoxicidad.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES
TIPO 2
• El receptor a insulina presenta alteraciones en su
función. Cuando la insulina se une a su receptor en
células del músculo, inicia las vías de señalización
complejas que permiten la translocación del
transportador GLUT4 localizado en vesículas hacia la
membrana plasmática para llevar a cabo su función de
transportar la glucosa de la sangre al interior de la
célula.
 DIABETES TIPO MODY (MATURITY-ONSET
DIABETES OF THE YOUNG) Y OTRAS
HIPERGLUCEMIAS
• La glucocinasa (hexocinasa IV) es una enzima que funciona
como un sensor de glucosa y cataliza su fosforilación; se
expresa en tejidos que regulan el metabolismo de la glucosa,
como el hígado y páncreas. Las mutaciones en el gen de
dicha enzima ocurren en cierto tipo de diabetes del adulto
de inicio juvenil (maturity-onset diabetes of the young,
MODY2), y llevan a una disminución en la capacidad de
fosforilar la glucosa.
 DIABETES TIPO MODY (MATURITY-ONSET
DIABETES OF THE YOUNG) Y OTRAS
HIPERGLUCEMIAS
• Cuando las células β se someten a dosis altas de
glucosa de manera crónica, disminuye la cantidad y la
actividad de la glucocinasa.
 DIABETES GESTACIONAL
• En la diabetes gestacional, el aumento de estrógenos
y progesterona produce hiperplasia de las células β
del páncreas y, por consiguiente, se afecta el
metabolismo de los carbohidratos, aumentando la
secreción de insulina.
 DIABETES GESTACIONAL
• Durante la segunda mitad del embarazo (a partir de
las 24-28 semanas), el metabolismo de los
carbohidratos se afecta al aumentar la producción de
somatostatina coriónica humana placentaria,
prolactina, cortisol y glucagón, lo que contribuye a
una diminución de la tolerancia a la glucosa y a mayor
resistencia a la insulina
 MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-
PANCREÁTICAS EN LA DIABETES
TIPO 1
• Involucran una respuesta autoinmune mediada por
anticuerpos específicos contra proteínas de las células β, así
como la actividad directa de células inmunes, como células T
citotóxicas (CTc) y natural killer (NK). 35 En el diagnóstico de
diabetes tipo 1, los primeros anticuerpos detectados son
contra insulina. Los autoanticuerpos pueden ser transferidos
desde la madre diabética tipo 1 al feto durante el embarazo.
Los anticuerpos contra insulina permanecen en el neonato
por un año, y los dirigidos contra GAD (decarboxilasa del
ácido glutámico), hasta más de 18 meses.
 MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-
PANCREÁTICAS EN LA DIABETES
TIPO 1
• La destrucción de las células β se asocia principalmente con
la activación de dos vías apoptóticas: la vía por la perforina-
granzima y la vía del ligando Fas (FasL). Estos inductores
apoptóticos son sintetizados en CTc y NK; la perforina, la
granzima y algunas citocinas infl amatorias son liberadas
sobre la superfi cie de la célula objetivo. Por otro lado, el
FasL se localiza como una proteína integral en la membrana
de la célula T y reconoce a un receptor de la muerte
conocido como Fas o CD95, el cual se encuentra implicado
en el desarrollo de diabetes tipo 1 y 2.
 MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-
PANCREÁTICAS EN LA DIABETES
TIPO 1
• El exceso crónico de glucosa exacerba el daño en el páncreas,
produce toxicidad en las células β-pancreáticas (glucotoxicidad)
e involucra la activación de la apoptosis por el receptor Fas a
través del incremento en la producción de IL-1β. 23 La
glucotoxicidad induce la producción de IL-1 β en la célula β y, en
consecuencia, la sobreexpresión de Fas en la membrana.
• La expresión de Fas inducida por citocinas requiere la activación
del factor nuclear κB (NFκB).
• La glucosa, la IL-1β y el incremento de Ca2+ intracelular inducen
la activación de NFκB;
 MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-
PANCREÁTICAS EN LA DIABETES
TIPO 2
• La insulina tiene un efecto antilipolítico, y durante la diabetes
se pierde, incrementa la lipólisis e induce
hipertrigliceridemia mediante la producción de lipoproteína
de muy baja densidad (VLDL), proceso que contribuye a la
aterogénesis. Las cadenas largas de ácidos grasos en el
plasma normalmente son reguladas por la insulina, y durante
la resistencia a la insulina, incrementan y producen toxicidad
de células β (lipotoxicidad), que junto con la toxicidad de la
glucosa dan el fenómeno diabético (glucolipotoxicidad)
 MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-
PANCREÁTICAS EN LA DIABETES
TIPO 2
• El tejido adiposo tiene la capacidad de liberar diversas
proteínas diabetogénicas como el TNF, la IL-6, leptina,
adipocitocinas, resistina y ácidos grasos libres, los cuales
incrementan en la obesidad y pueden afectar a las células
β.
• En el páncreas la leptina puede inducir apoptosis en las
células β porque inhibe la biosíntesis de insulina,
incrementa reacciones inflamatorias y produce estrés
oxidativo