Guía de diagnóstico y tratamiento
de Leucemia Linfoide Crónica
Sociedad de Hematología del Uruguay
Noviembre 2018
Definición
• Leucemia linfoide crónica/Linfoma linfocítico de células pequeñas (CLL/SLL):
neoplasia de linfocitos B pequeños, maduros, que coexpresan CD5 y CD23;
con recuento en sangre periférica > 5000/mm3 linfocitos monoclonales
• Linfocitosis monoclonal B: recuento < 5000/mm3 de linfocitos
monoclonales en ausencia de adenopatías, visceromegalias y/o
compromiso extramedular.
• Se reserva el término Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas para casos
con recuento linfocitario < 5000/mm3 en presencia de compromiso nodal,
esplénico o extramedular documentado.
Swerdlow S et al. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.2017 Revised Edition
Diagnóstico
Se requiere:
Hemograma
Lámina Periférica
Inmunofenotipo en sangre periferica
Criterios Diagnósticos:
1. Linfocitosis mantenida > 5000/mm3 al menos 3 meses
2. Linfocitos de aspecto maduro (con < 55% prolinfocitos)
3. Inmunofenotipo compatible
Inmunofenotipo característico
CD 19 +, CD 20 + débil, CD 5 +, CD 23+, CD 79b +, CD 200 +
Expresión débil de Igs
CD10 -
Expresión variable de CD38
Hallek M et al. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment,
and supportive management of CLL. Blood 2018 (131):25
Estudios complementarios 1
Estudio Oportunidad
Estudio Citogenético convencional Opcional al debut.
(en SP o en tejido en caso de LLCP) Siempre previo inicio de cada tratamiento
FISH en SP Opcional al debut.
(del17p, del 11q) Siempre previo inicio de cada tratamiento
Estudio molecular p53 Si del 17p ausente, previo inicio de cada
tratamiento
Estadio Mutacional de IgVH Opcional al debut o previo inicio de
tratamiento
Estudio de MO (mielograma/BMO) Si existen dudas con respecto al origen de las
citopenias
Serología para VIH, VHB Previo inicio de Quimioterapia/ Ac
Monoclonales
Test de Coombs Al debut, si sospeche de anemia hemolítica,
previo uso de fludarabina
Estudios Complementarios 2
Estudio Oportunidad
PEF/ dosificación de Ig Al debut y en el seguimiento
TAC con constraste Previo inicio de tratamiento para evaluar
respuesta. Frente a presentaciones
tumorales
18-FDG PET/TC Frente a sospecha de transformación
Biospia ganglionar Frente a sospecha de transformación
Ecocardiograma Previo inicio de tratamiento con
antracíclicos
Estadificación
RAI
0 Linfocitosis > 5x109/L sin adeno ni visceromegalias, Hgb > 11 gr/dl, Riesgo bajo
PLT > 10.000/uL
I Linfocitosis + adenomegalias Riesgo
intermedio
II Linfocitosis + hepatomegalia o esplenomegalia Riesgo
intermedio
III Hgb < 11 gr/dL Alto riesgo
IV PLT < 100.000/mm3 Alto riesgo
BINET
A Hgb > 10 gr/dl, PLT > 10.000/uL + ≤ 3 áreas ganglionares comprometidas
B Hgb > 10 gr/dl, PLT > 100.000/mm3 + > 3 áreas ganglionares comprometidas
C Hgb < 10 gr/dl o PLT < 100.000/mm3
Rai KR, et al. Blood. 1975;46(2):219-234.
Binet JL, et [Link]. 1981;48(1): 198-206
Pronóstico
• Evaluación al debut (predicción del comportamiento y respuesta al
tratamiento)
• Evaluación a la recaída o progresión (pronóstico y selección del
tratamiento)
Estadio de la enfermedad.
Marcadores inmunofenotípicos (CD38, CD49d)
Estado Mutacional de IgVH.
Estudio Citogenético y FISH (del17p, del11q, cariotipo complejo).
B2 microglobulina.
Favorable Desfavorable
Estadío precoz Estadío avanzado
Del13q aislada del17 p o mutación p53, del 11q o cariotipo
complejo
IgVH Mutado IgVH No mutado
Pronóstico
CLL-IPI
Variable
Bajo Riesgo 0-1
Edad > 65 años 1
Riesgo Intermedio 2-3
Binet B/C, RAI I-IV 1
B2 microglobulina ≥ 3,5 mg/L 2 Riesgo alto 4-6
IgVH No Mutado 2 Riesgo muy alto >6
Del17p o mutación p53 4
Riesgo SG a 5 años
Bajo Riesgo 93,2 meses
Riesgo intermedio 79,3 meses
Alto Riesgo 63,3 meses
Muy alto riesgo 23,3 meses
Pflug N et al. Blood 2014(124):1
Indicación de Tratamiento
Citopenias por infiltración medular
Esplenomegalia sintomática o > 6 cm por debajo del reborde costal
Adenomegalias sintomáticas, de crecimiento progresivo o > 10 cm
Linfocitosis progresiva con aumento de 50% en 2 meses o
duplicación linfocitaria < 6 meses (si linfocitosis basal > 30.000)
Anemia hemolítica o trombocitopenia inmune sin respuesta a
tratamiento convencional
Síntomas constitucionales
Tratamiento primera línea
LLC – B EN PRIMERA LÍNEA
Fit / CIRS = o < 6
IGVH mutado IGVH no mutado Del 17 +
del 17 – del 17 – y/o
p53 no mutado p53 no mutado p53 mutado
< 65 a FCR* < 65a Ibrutinib
FCR* Ibrutinib
> 65 a BR HDMP+R
> 65a Ibrutinib
BR
FCR: Fludarabina/ Ciclofosfamida/Rituximab
BR: Bendamustina/Rituximab * Fludarabina: Cl. Creat > 70 ml/min.
Disponible en FTM/ FNR <70 ml/min valorar dosis de fludarabina
Pasible de solicitud ante el MSP
Tratamiento primera línea
LLC – B en primera línea
Unfit / CIRS > 6 Cl creat
del 17 – del 17 + y/o
p53 no mutado p53 mutada
Obinutuzumab-Cl Ibrutinib
Rituximab – Cl HDMP + R
Ibrutinib
Disponible en FTM/FNR
Pasible de solicitud ante el MSP
Tratamiento Recaída/refractariedad
LLC – B recaída/ref
Fit / CIRS = o < 6 Cl creat
del 17 – del 17 + y/o
p53 no mutado p53 mutada
< 65 a FCR*
> 65 a BR*
Ibrutinib**
Ibrutinib Venetoclax +/- R
Venetoclax +/- R
Lenalidomida + R
Lenalidomida + R, HDMP+R
HDMP+R
* Valorar duración de tratamiento en primera línea
** Si no lo recibió previamente
Tratamiento Recaída/refractariedad
LLC – B recaída/ref
Unfit / CIRS > 6 Cl creat
del 17 – del 17 + y/o
p53 no mutado p53 mutada
Ibrutinib Ibrutinib**
Venetoclax +/- R Venetoclax +/- R
Lenalidomida + R Lenalidomida + R
HDMP+R HDMP+R
** si no se administró previamente
Criterios de respuesta
Grupo Parámetro RC RP EE Progresión
Adenomegalias Ninguno > 1,5 cm Reducción > 50% Variación Aumento > 50%
-49% - +49%
Tamaño hepático/ Normal Reducción > 50% Variación Aumento > 50%
esplénico -49% - +49%
A
Síntomas No cualquiera cualquiera cualquiera
Constitucionales
Linfocitosis < 4000/mm3 Disminución > 50% Variación Aumento > 50%
-49% - +49%
Plaquetas ≥100 x 10 9 ≥ 100 x 10 9 o Variación Descenso 50%
aumento 50% -49% - +49% secundario a LLC
Hgb ≥ 11 gr/dl (sin ≥ 11 gr/dL o Aumento < 11.0 Descenso 2 gr/dL
reposición ni uso de aumento 50% g/dL secundario a LLC
EPO) < 50% o <,2 g/dL
B
Médula Osea Normocelular, Presencia de Sin cambios en Aumento 50% en
Sin células LLC, no células LLC, el infiltrado células LLC
acúmulos linfoides B acúmulos linfoides medular
o no realizada
Hallek M et al. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018 (131):25
MRD+
CR • CF de 4 colores
• No se recomienda de
MRD-
rutina en la práctica diaria
• Mejoría de SLP con EMR –
MRD+ tanto en RC como en RP
PR
MRD-
Anexo
Protocolos y manejo drogas
25-30mg/m2/d i/v por 3 días
1-FLUDARABINA
40mg/m2/d v/o por 3 días
FCR 2-CICLOFOSFAMIDA 250-300mg/m2/d v/o por 3 días
375mg/m2 en 1era dosis
3-RITUXIMAB 500mg/m2 en siguientes
1-BENDAMUSTINA 70-90 mg/m2/d por 2 días
BR
375mg/m2 en 1era dosis
2-RITUXIMAB
500mg/m2 en siguientes
1-CLORAMBUCIL Sugerido 0,5mg/kg día1 y día15 (varios planes)
CI-R
375mg/m2 en 1era dosis
2-RITUXIMAB
500mg/m2 en siguientes
1000mg d1,d8,d15 1erciclo
1- OBINUTUZUMAB
1000mg d1 ciclos 2 al 6.
Ob-Cl
Sugerido 0,5mg/kg día1 y día15 (varios
2-CLORAMBUCIL
planes)
IBRUTINIB 420 mg/día
Semana 1: 2 comprimidos de 10 mg cada uno por día, por 7 días.
Semana 2: 1 comprimido de 50 mg por día por 7 días.
VENETOCLAX Semana 3: 1 comprimido de 100 mg por día por 7 días.
Semana 4: 2 comprimidos de 100 mg por día por 7 días
Semana 5 y continuar sin interrupción: 4 comprimidos de 100 mg
por día.
Luego de completada la 5ta semana ( 400mg/día)
VENETOCLAX+ R RITUXIMAB de Venetoclax asociar 375 mg en 1era dosis (ciclo1)
y luego 500 mg/ en siguientes 5 dosis ciclos 2 al 6
1-METILPREDNISOLONA 1g/m2/día por 3 días
MetilPDN /R 375mg/m2 en 1era dosis
2-RITUXIMAB
500mg/m2 en siguientes
Profilaxis antimicrobiana
Antibacteriana: en planes de tratamiento que se prevé neutropenia mayor de 7 días considerar
fluoroquinolona
• Antipneumocystis jirovecii: Planes con Fludara o Bendamustina. Mantener profilaxis hasta 6
meses de finalizado tratamiento con fludarabina o hasta recuento de CD4+ >200/mm3.
Bactrim F (TMP 160 mg + SMX 800 mg) cada 12hs 3 veces por semana.
Profilaxis antimicótica: recomendado en planes de tratamiento con neutropenia esperable mayor de
7 días o en mucositis incipiente. Tratamiento durante neutropenia.
Fluconazol 400mg/día
Profilaxis Antiviral (herpes virus – varicela zoster virus) :
• LLC en tratamiento si neutropenia esperada mayor a 10 días (alto riesgo infeccioso): durante
neutropenia.
• Pacientes en tratamiento con altas dosis de corticoides o análogos de las purinas (Fludarabine,
Cladribina): durante neutropenia (no hay evidencia sobre duración de la profilaxis; un criterio
posible es mantener profilaxis hasta recuperar CD4+ > 200/mm3).
Aciclovir 400mg cada 12 hs por día
Valaciclovir 500 mg/día