CONTROL

FARMACOLÓGICO
MEDICAMENTOS
HIPOGLUCEMIANTES

Modulo 3-1
Sección 3/ Parte 1 de 3
 Objetivos
Tras completar este modulo, el participante podrá:

 Ofrecer un resumen del mecanismo de acción de los

medicamentos hipoglucemiantes.
 Hablar sobre estrategias que ayuden a las personas a
tomarse su medicamento tal y como se les ha prescrito.
 Hablar sobre el proceso sugerido para el uso de
medicación en la diabetes tipo 2.
 Hablar sobre varios aspectos que conciernen a las
personas mayores en relación al uso de medicamentos.
 Objetivos del tratamiento

 Reducir la hiperglucemia.
 Limitar los efectos adversos del tratamiento.
 Mantener la calidad de vida y el bienestar
psicológico.
 Prevenir o retrasar las complicaciones
diabéticas.
UKPDS: control glucémico a largo
plazo
Historia natural de la diabetes tipo
2
 Evolución del Tratamiento
antidiabético
Se inicia en 1922, cuando  Banting y Best,  aislan la insulina para ser utilizada en el
tratamiento de los diabéticos;

En 1950 se inicia el verdadero desarrollo farmacológico de la diabetes, con el uso de la

sulfonilurea ya que dicha substancia incrementan la secreción de insulina desde las
células beta de los islotes pancreáticos;

 En 1990 aproximadamente se inicia, el uso de las biguanidas, cuya acción se dirige a
reducir, la producción de glucosa hepática;

A mediados de los 90, aparecen agonistas del receptor del proliferador activado de
peroxisomas-γ (PPAR-γ, tiazolidinedionas), que induce, una mejoría en las acciones
de la insulina, siendo quizá los únicos, que parecen inducir cambios favorables, mas allá
del control glicémico.

Los inhibidores de las α-glucosidasas, quienes interfieren con la absorción intestinal

de glucosa.
 Mecanismo de acción
Tipo de medicamento Órgano de acción Acción
primaria

Secretagogos de la Páncreas Aumento de la producción

insulina de insulina
Biguanidas Hígado y nivel celular Reducción de la
protrusión de glucosa
Tiazolidinedionas Nivel celular e hígado Reducción de la
resistencia a la insulina
Inhibidores de la alfa- Intestino Absorción lenta de
glucosidasa sucrosa y almidón
GLP-1 (Incretinas) Páncreas, cerebro Incremento de la
respuesta de las células
beta ante los niveles de
glucosa circulantes

Inhibidores DPP-4 Potenciar los efectos de

las incretinas
 Sulfonilureas y Meglitinidas
Acción Efectos secundarios Contraindicaciones
Aumentan la secreción Hipoglucemia Diabetes tipo 1
de insulina Estimulan el apetito y
independientemente de provocan aumento de Embarazo
los niveles de glucemia peso
Nauseas, sensación de Lactancia materna
Muchos medicamentos saciedad, ardor de
distintos dentro de esta estomago
categoría
Erupciones,
ocasionalmente

Inflamación

(Asociación Canadiense de Diabetes,2008)

(Bailey, Feher, 2004)
(Nathan, et al., 2009)
 Fármacos orales para el tratamiento de la
diabetes disponibles en Venezuela
Nombre Presentación Dosis Duración de Posología
comercial (mg) diarias (mg) acción

SULFONILUREAS: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Clorpropamida Dabinese 250 125-500 24-72h 30 min antes del

desayuno (od)

Glibenclamida Euglucon 5 2,5-20 16-24h 30 min ad* (1-2) y

Daonil 5 ac** (1-2)
Bi-Euglucon M *** 2,5/500
Glucovance *** 5/500

Gliclazida Diamicron MR MR30 30-120 16-24h Antes de la

comida principal,
Diamicron 80 80-320 6-12h con el desayuno
Glidan 80 - “ 30 min ad** (1-2) y
Reclide 80 - “ ac **

Glipizida Minidiab 5 2,5-5 12-24 h 30 minutos antes

de las comidas

Glimepiride Amaryl 2y4 2-8 (1 vez al dia) 16-24 h Antes de la

comida principal
Sulfonilureas
Debemos recordar que:
BIGUANIDAS
 METFORMINA
Acción Post-Rc-I
Músculo esquelético
Producción de Absorción de
Glucosa hepática Glucosa,
colesterol y
sales biliares
Sensibilidad a
la Insulina

Utilización de Glucosa
en músculo
esquelético
Mejora el metabolismo
lipídico
Metformin: acción en la resistencia a
la insulina

Insulina

Hígado
Producción Captación
hepatica de glucosa
de glucosa periférica
Músculo
Metformin
 Disminuye la producción hepática de
glucosa
Disminuye la glucemia

Receptor
de insulina

Gluconeogenesis

Metformin

Glicogenolisis

Hepatocito
BIGUANIDAS
Fármacos orales para el tratamiento de la diabetes
disponibles en Venezuela
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Tiazolidinedionas
TRATAMIENTO

Tiazolidindionas

Producción Resistencia
hepática Insulínica
de Glucosa

Producción Expresión
hepática de transportadores
Triglicéridos de Glucosa
GLUT1 y GLUT4
 Incretinas

 Las incretinas u hormonas

intestinales, se les conoce desde
hace 60 años, pero es en la
actualidad, donde se les empieza a
descubrir su potencial clínico, para
ser usados en el tratamiento de la 
diabesidad.
GLP-1 (Agente mimetico de la
incretina)
 Qué es GLP-1?
80 • Un péptido de 31 amino ácidos
• Clivado del proglucagon en
60 lascélulas L en el tracto GI
IR-insulina (mU/l)

Efecto • Secretado en respuesta a la

40 Incretina ingestión de comida
(directo luminal
* eindirectoestimulación
20 * * * *
* * neuronal)

0
• Miembro de la familia de
–10 –5 60 120 180
lasincretinas (GIP, GLP-1
yotros)
Tiempo (min)

Respuesta de insulina a una carga de glucosa oral

(50 g/400 ml, ●) y durante la infusión de glucosa
isoglucémica i.v.(●)1

1. Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, *p ≤ 0.05.

 Secreción de GLP-1
Sanos
20 Intolerancia a la glucosa
Diabetes tipo 2
* * * * *
*
15 *
GLP-1 (pM) en plasma

10

5
*p< 0.05 diabetes tipo 2 vs. sanos

0
0 60 120 180 240

Tiempo (min)
Comida

Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

 GLP-1 produce múltiples efectos
deseables
 Reducción eficaz de la glucosa
• Secreción aumentada de insulina (dependiente de glucosa), incremento de la biosíntesis
de insulina, aumento de la sensibilidad a la glucosa por parte de la célula beta
• Reducción de la secreción de glucagon (dependiente de glucosa)
• Retardo del vaciamiento gástrico
• Aumento de la masa de células beta (demostrado en modelos animales)
 Reducción del peso corporal
• Retardo del vaciamiento gástrico
• Incremento de la saciedad y la sensación de estómago lleno
• Reducción de la ingesta de comida
 Potencial para detener la progresión de la enfermedad
• Aumento de la sensibilidad a la glucosa por parte de la célula beta
• Aumento de la masa de células beta (en modelos animales)
 Efectos fisiológicos del GLP-1

Páncreas Cerebro
Secreción de insulina Ingesta de energía*
(dependiente de la glucosa)
y sensibilidad de las
células-beta Hígado
Liberación de glucosa
Síntesis de la insulina
hepática
Secreción de glucagon
(dependiente de la glucosa) Tracto
Masa de las células-beta* Gastrointestinal

Disminución de la
motilidad

*en estudios con animales

 El GLP-1 nativo tiene escaso valor
clínico por su corta vida media
Bolo iv de GLP-1 (15 nmol/L)
DPP-IV

1000 Individuos sanos

GLP-1 intacto (pmol/L)

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Diabetes tipo 2
Val
7 9
Ser
500
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu

Phe 37
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
0
–5 5 15 25 35 45
Tiempo (min)
Clivado enzimático
Alta eliminación t½=1.5–2.1 min
(bolo iv 2.5–25.0 nmol/L)
(4–9 L/min)
Adaptado de Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4
 El GLP-1 nativo es rápidamente degradado por
DPP-4

Ileo humano, células L

sintetizando GLP-1

Capilares, DPP-4
(Di-Peptidil
Peptidasa-IV)

Doble tinción inmunohistoquímica para DPP-4 (rojo) y GLP-1 (verde) en el íleo

humano

Adaptado de: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–63

Soluciones a las deficiencias del GLP-1 nativo

 Inhibidores de DPP-IV
› Sitagliptina (Merck)
› Saxagliptina (Astra Zeneca)
› BI1356(Boehringer Ingelheim)
 Análogos del GLP-1
› Liraglutida (Novo Nordisk)
› CJC-1131 &1134 (ConjuChem)
› Taspoglutida (Roche)

 Miméticos de incretina (Análogos de exendina)

› Exendina-4 (Exenatida)
› Exenatida-LAR (Amylin/Lilly)
 Estructura aminoacídica del GLP-1 nativo
humano y de Liraglutida

GLP-1 Nativo humano Liraglutida

97% de homología aminoacídica al
Inactivación proteolítica Acido graso de 16-C GLP-1 humano
por DPP-4 (palmitoyl)
7 9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Val
7 9
Ser Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu Glu

Phe 36 Phe 36
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

t½=1.5–2.1 min t½= 13 h

GLP-1=glucagon-like peptide 1; t½=vida media.

Modified from Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. Deacon CF. Diabetes. 2004;53:2181-2189. Vilsbøll T et al.
J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220-224. Agersø H et al. Diabetologia. 2002;45:195-202.
 Exenatida: un agonista del receptor de GLP-1

Secuencias de Aminoácidos

Porcentaje de unión especifica

100

80 Afinidad de unión
 Exenatida comparte el 52% de los amino al receptor de
ácidos idénticos al GLP-1 humano 60 GLP-1
40
 Exenatida y GLP-1 tienen similar afinidad de
unión al receptor de GLP-1 20
GLP-1 sintético
0 BYETTA
 Metabolitos bien entendidos Zero -11 -10 -9 -8 -7 -6

Concentración peptídica (log molar)

30
1. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004; 2 .Chen YE, Drucker DJ. J Biol Chem. 1997.
 Programa de Fase 3 de Liraglutida

LEAD
Liraglutide Effect and Action in Diabetes (Liraglutida Efectos y
Acciones en Diabetes)
Liraglutida+MET vs
SU+MET2 Agregar un tercer agente
LEAD-2 oral o insulina
Liraglutida+SU vs
TZD+SU3
LEAD-1
Liraglutida+MET+TZD
Liraglutida Agregar otro agente oral vs MET+TZD4
monoterapia vs SU1 LEAD-4
LEAD-3
Liraglutida+MET+SU
Iniciar un agente oral vs glargina+MET+SU5
LEAD-5

Dieta/ejercicio

1. Garber A et al. Lancet. 2009;373:473-481 (LEAD-3). 2. Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90 (LEAD-2).
3. Marre M et al. Diabetic Med. 2009;26:268-278 (LEAD-1). 4. Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230 (LEAD-4).
5. Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;52:2046-2055 (LEAD-5). Victoza® [package insert]. Princeton, NJ:
Novo Nordisk Inc.; 2010.
 Tasa de Secreción de Insulina Versus
Concentración de Glucosa
Tasa de secreción de Insulina (pmol/kg/min)

14 Placebo
Liraglutida 7.5 mcg/kg
12

10

0
4 6 8 10 12 mmol/L

80 100 120 140 160 180 200 220 mg/dL

Glucosa

Data are mean values in 10 patients with type 2 diabetes; mean dose was 0.66 mg.
Chang AM et al. Diabetes. 2003;52:1786–1791. Victoza® [package insert]. Princeton, NJ: Novo Nordisk Inc.; 2010.
 Exenatida Disminuye la GPP y el Glucagon
en Diabetes tipo 2

Glucosa Glucagon
Placebo Placebo
Exenatida 0.1 µg/kg Exenatida 0.1 µg/kg

Exenatida o Placebo Exenatida o Placebo

Glucagon en Plasma (pg/mL)

300 Desayuno estandarizado 250 Desayuno estandarizado
Glucosa en Plasma mg/dL

250 200

200 150

Media (SE)
Media (SE)

150 100

100 50
0 60 120 180 240 300 0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min) Tiempo (min)

n=20
Dosis media 7.8µg por día

Data from: Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089
Beytta Prescribing Information; December 2007
 Programa LEAD: HbA1c
Monoterapia Metformina SU combinada Met + TZD Met + SU Met/SU sola o
LEAD 3 combinada LEAD 1 combinados combinados combinada
LEAD 2 LEAD 4 LEAD 5 LEAD-6
HbA1c Basal 8.4 8.6 8.6 8.4 8.2 8.2 8.5 8.6 8.3 8.5 8.6 8.4 8.3 8.1 8.2 8.1
0.0
Cambio en la HbA1c (%)

-0.2
51% 43%
-0.4
-0.6 -0.5

-0.8
-0.8 -0.8
-1.0 -0.9

-1.2 -1. 1 -1.1

-1.2*
-1.1*
-1.4 -1.3*
-1.3 -1.3 -1.4*
#

-1.6 -1.5* -1.5* -1.5*

-1.6*

Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida 10 mcg

Significativo *frente a comparador; #Cambio en la HbA1c desde valor inicial para la población global (LEAD 4,5,6) complemento para la
dieta y fracaso del ejercicio (LEAD 3); o complemento para las anteriores monoterapias con ADO (LEAD 2,1).

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre M, et al. Diabetic Medicine
2009;26(3):267-78 (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009;32(1);84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009;373(9662):472-81 (LEAD-3);
Zinman B, et al. Diabetes Care 2009;32(7):1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10):2046-55 (LEAD-5); Buse JB, et al. Lancet
2009;374(9683):39-47 (LEAD-6)
Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivos ADA

Monoterapia Metformina SU combinada Met + TZD Met + SU Met/SU sola o

LEAD 3 combinada LEAD 1 combinados combinados combinada
LEAD-6
LEAD 2 LEAD 4 LEAD 5
70
***
***
% de objetivo ADA conseguido

66%
60 ** 62%
*** *** ***
58% 58% *** *** *
50 ** 56% 57% 56%
54%
53% 52%
54%

40 44%
43%
51% 36%
30 31%
28%
20

10

-0
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina Exenatida 10 mcg

***p<0.0001 **p<0,001 *p<0,0015frente al comparador; Pacientes que han conseguido los objetivos de ADA de la HbA1c para la población
global (LEAD 4,5,6) complemento para la dieta y fracaso del ejercicio (LEAD 3); o complemento para la monoterapia (LEAD 2,1).

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre M, et al. Diabetic Medicine
2009;26(3):267-78 (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009;32(1);84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009;373(9662):472-81 (LEAD-3);
Zinman B, et al. Diabetes Care 2009;32(7):1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10):2046-55 (LEAD-5); Buse JB, et al. Lancet
2009;374(9683):39-47 (LEAD-6)
 GLP-1 estimula la regeneración de células
beta y su masa en modelos animales
Nota
Las flechas rojas indican el efecto del GLP-1

Proliferación de células beta Apoptosis de células beta

Célula
Beta
Hipertrofia de células beta Neogénesis de células beta

Regeneración de células beta y aumento de la masa

Farilla et al. Endocrinology 2003;144:5149–58; Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29:347–60

 GLP-1 mejora la función de las células
beta en pacientes con diabetes tipo 2
semana 0 semana 1 semana 6
Concentración de péptido C

Solución salina GLP-1

7000 7000

6000 6000
5000
(pmol/L)

5000
4000 4000
3000 3000
2000 2000
1000 1000
0 0
10 30 50 70 90 10 30 50 70 90
Tiempo (min) Tiempo (min)

Obsrvacional N20 saline vs glp1

Adaptado de Zander et al. Lancet 2002;359:824–30

Inhibidores DPP-4
 Soluciones a las deficiencias del GLP-
1 nativo
 Inhibidores de DPP-IV
› Sitagliptina (Merck) • Vildagliptina (Novartis)
› Saxagliptina (Astra Zeneca) • Denagliptina (GSK)
› BI1356(Boehringer Ingelheim)
 Análogos del GLP-1
› Liraglutida (Novo Nordisk) • LY548806 (Lilly)
› CJC-1131 &1134 (ConjuChem) • PEG-DAPD (Bayer)
› Taspoglutida (Roche)

 Miméticos de incretina (Análogos de exendina)

› Exendina-4 (Exenatida)
•
AVE-0010 (S-A/Zealand)
› Exenatida-LAR (Amylin/Lilly)
Accion del GLP-1 y los inhibidores
DPP-4
Comprender los nombres
Índices de observancia
Variables implicadas en la adherencia al tratamiento
 1. Características de la enfermedad y del tratamiento
• Gravedad
• Duración del tratamiento
• Efectos secundarios del tratamiento
• Sencillez-complejidad del tratamiento o recomendaciones
 2. Características personales del paciente
• Nivel intelectual
• Gravedad percibida
• Niveles de estrés
 3. Factores sociales:
• Relaciones familiares
• Altos niveles de cohesión y apoyo social
 4. Características de la relación médico-paciente
• Comunicación
• Grado de empoderamiento del paciente
• Relación de confianza
 Fuente: Elaboración propia a partir de Brandon y Feist (2001)y Delamater (2006)
*1 no produce hipoglucemia, perdida de peso, nauseas/vomitos
Actividad
Estudio de un caso
Resumen
Bibliografía