L/O/G/O
Universidad de los Andes
Postgrado de Endocrinologa
Endocrino II
Dra. Yubriangel Reyes
Resd. 2 ao
Noviembre, 2013
Perdida de
agua
Ingesta de
agua
Equilibrio
(evita
deshidratac
in)
Nephron Clin Pract 2011;119:c62c73
ADH
Pptido cclico de 9 - aminocido con un puente disulfuro
entre residuos de cistena en las posiciones 1 y 6
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Se metaboliza rpidamente por hgado y aminopeptidasas renal
Vida media 10-18 min
ADH
Vasopresinasa, escinde S-bencil-cistena e inactiva vasopresina por
la liberacin de su residuos de cistena N-terminal
Vasopresinasa
Diabetes
inspida
gestacional
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Vasopresina Receptor
Activacin de la fosfolipasa C
Estimula la protena quinasa C
Elevacin de calcio intracelular
Activa la
adenilatociclasa
Aumento de AMPc
V1a
V1b
V2
Endocrine Reviews, April 2013, 34(2):278301
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Vasopresina Receptor
En ausencia de AVP
Estas clulas son
impermeables al agua
y resorben muy poco
Excrecin de
volmenes muy
grandes (hasta 0.2
ml/kg/min) de orina
diluida al mximo
Diuresis de agua
En presencia de AVP,
Estas clulas se vuelven
permeables al agua de
manera selectiva y
permiten que sta se
reabsorba por un
gradiente osmtico
creado por la mdula
renal hipertnica.
El lquido diluido que
pasa por los tbulos se
concentra a la vez que
disminuye la excrecin
de orina.
Su secrecin ADH est influenciada por diversos estmulos
Condicin fisiolgica: ppal estmulo presin osmtica efectiva del plasma
Receptores de ADH son tan sensibles que 1%
variaciones osmticos son suficientes para determinar
modificaciones significativas en la secrecin de ADH
El umbral para que cese la liberacin de ADH corresponde a una
osmolaridad plasmtica < 275 mOsm / kg
Con osmolalidad plasmtica de 284 mOsm / kg o superior, la ADH
aumenta de forma lineal
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Hipovolemia
Estmulos no osmticos
La angiotensina II y norepinefrina, en respuesta a la
hipovolemia, estimulan an ms la secrecin de ADH
Otros : el estrs, nuseas, vmitos, drogas y hipoglucemia, los
estmulos nociceptivos, principalmente el dolor despus de la ciruga
Mecanismo no caracterizado
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Caracterizado por
Hiponatremia hipotnica
Insuficiente dilucin urinaria para la hipoosmolalidad
plasmtica existente
En ausencia de:
Descenso del volumen circulante eficaz (con o sin tercer
espacio)
Hipotensin
Insuficiencia renal
Insuficiencia adrenal
Hipotiroidismo
Vmitos prolongados
Otros estmulos fisiolgicos no osmticos de la ADH
Desorden del balance de agua y sodio
Un descenso en la osmolalidad plasmtica por debajo de 280 mOsm/kg
No resulta en inhibicin de la
secrecin o de la accin de la ADH
Sino una reabsorcin de agua libre
en el tbulo colector renal
Mayor hemodilucin e hiponatremia
Osmolalidad urinaria inapropiadamente elevada
El aporte de lquido, sobre todo si es hipotnico, intravenoso
u oral, agravar o pondr de manifiesto el cuadro
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Es habitualmente un diagnstico hospitalario
Se infradiagnostica con frecuencia
Cursa con una elevada morbimortalidad en los cuadros ms graves
Actualmente se ven ms casos de SIADH de origen medicamentoso
Un estudio pionero de Anderson et al, en 1985, hall criterios de SIADH en un
34 % de los pacientes que presentaban hiponatremia en un hospital general
A mayor edad mayor riesgo de SIADH
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Elevacin inadecuada de la ADH mantiene
abiertos los canales de aquaporina 2 en las
clulas del tbulo colector
Reabsorcin de agua libre
Reduce la acuaresis
Provoca hemodilucin e hipoosmolalidad plasmtica
con hiperosmolalidad urinaria
Aumento
absoluto de
H20 en el
cuerpo
Dilucin
plasmtica
de Na
Ante la mayor perfusin renal, se
reduce la reabsorcin de sodio y
cido rico en el tbulo proximal:
la natremia y la uricemia y la
osmolalidad plasmtica sern ms
bajas
Se inhibe
ALD
Aumenta
PNA
Para compensar expansin
extracelular
Mantener
euvolemia,
Determina
natriuresis y
prdida de
sodio, empeoran
an ms la
hiponatremia
Otros
factores
Mec
generales
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El agua seguir el gradiente osmtico al
espacio intracelular
Encefalopata
hiponatremica
En las neuronas,
incremento en el tamao
celular, el edema cerebral
Sintomtico al estar limitada la
capacidad de expansin del cerebro
Compresin de pequeos vasos
inducir isquemia e infartos
Puede llegar a la herniacin cerebral con
compresin del tronco y muerte
Personas de edad avanzada con atrofia
cerebral tendrn menos riesgo ante
reducciones bruscas de la natremia
En cuanto aumenta su volumen, la clula
comienza un sistema de compensacin que le
permite reducir de nuevo su tamao
Mecanismo
compensador
Se desarrollan extrusiones desde la clula con solutos y agua
Los osmolitos inicos potasio y cloro sern los primeros en
ser eliminados de la clula y del cerebro
Tras las primeras horas, se
iniciar la eliminacin de
osmolitos orgnicos (aa,
polialcoholes y aminas)
2 a 3 das
Hiponatremia crnica
Los osmolitos orgnicos tardarn ms das SDO
Escape a la ADH: se incrementa la natriuresis y la diuresis y
se estabiliza la natremia y el peso corporal. SIADH A, ausente en el D
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Asintomtica: una hiponatremia moderada que curse lentamente puede ser
asintomtica.
Sintomtica : La encefalopata metablica se manifiesta generalmente
cuando la natremia es < 125 mmol/L.
- < 125-130 mmol/L: irritabilidad, nuseas, vmitos, mareos
- < 120-125 mmol/L: Cefaleas, somnolencia
- < 115-120 mmol/L: Reflejos vivos, epilepsia, coma, muerte
Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed.
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Patologa
cerebral
Neoplsicas
Ideoptica
Principales causas
Medicamentosas
Patologa
pulmonar
abdominal
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Mas fcte los que incrementan la
accin de la serotonina,
estimuladora de la secrecin de
ADH
Frmacos
Fluoxetina o paroxetina durante 3,5
aos, Wilkinson et al: incidencia de
hiponatremia franca de 6,3/1.000
pac/ao y de 3,5/1.000 pac/ao
respectivamente
Una mayor edad y una menor
masa corporal factores de riesgo
para su desarrollo
Pueden estar ms de un
mecanismo, IECA
M
s
Carbamazepina y Ciclofosfamida
Aumento de la expresin
AQP2, dando lugar a un estado
de relativa mejora de la
sensibilidad renal a la ADH
Frmacos
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Suele ser multifactorial
Patologa
cerebral
Un estudio retrospectivo identific
el SIADH como causa de la
hiponatremia en el 62 % de los
pacientes neuroquirrgicos
Estudio prospectivo detect
hiponatremia por SIADH, en un
40 % de los pacientes tras
ciruga transesfenoidal por
tumores hipofisarios
M
s
1-2% de pacientes oncolgicos
Agravado por quimioterapa y
vmitos
Secrecin
ectpica
tumoral
Ms fctes carcinomas bronquiales
Hiponatremia mal pronstico,
19,5 % de pacientes con
hiponatremia fallece al ingreso
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Como mutaciones del gen V2
(Nefrognica NSIAD)
Patologa
congnita
Alteraciones de la lnea media
cerebral tambin puede causar
SIADH/SAI
M
s
Todo cuadro que irrite o presione
el diafragma pueda cursar con una
elevacin de la ADH
Patologa
diversa
pulmonar y
abdominal
Posiblemente por el mismo
mecanismo desconocido de la
nusea
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Tipo B
Tipo C
Tipo D
Tipo A
4 diferentes patrones de secrecin
de ADH en pacientes que cumplen
estrictamente la definicin del
SIADH tras la administracin de
salino hipertnico i.v.
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Importantes oscilaciones en los valores
plasmticos circulantes de ADH, con picos y
valles sucesivos
Sin que ello responda a cambios en la
osmolalidad plasmtica ni en la natremia
inducidas por la perfusin de suero salino
hipertnico
Esas fluctuaciones no alteran el grado de
antidiuresis ni la osmolalidad urinaria
Es tpico de la secrecin ectpica, y podra
caracterizar en torno al 30 % de los casos.
Tipo A
La ADH plasmtica circulante se mantiene en
concentraciones inadecuadamente detectables, pero
bastante constantes
Incrementndose solamente tras subir la osmolalidad
y la natremia hasta alcanzar lmites normales
La osmolalidad urinaria tambin es relativamente
constante, aunque ms baja que en el tipo A
Podra ser consecuencia de un goteo de ADH por la
neurohipfisis o por el hipotlamo, o por un mal
funcionamiento de elementos reguladores de la
secrecin de la hormona
Causara un 30 % de los caso
Tipo B
La ADH presenta una respuesta adecuada ante una
osmolalidad plasmtica inadecuadamente baja: se
tratara de una alteracin del set-point de respuesta de
la hormona
Con el valor basal de hiponatremia, la concentracin
plasmtica de ADH circulante estara indetectable
La perfusin de salino hipertnico, al elevar esa
osmolalidad plasmtica y la natremia, induce un
incremento proporcional de la ADH
La osmolalidad urinaria partira de valores bajos a
inadecuadamente elevados
Corresponde aproximadamente a un 30 % de los
casos
Tipo C
Es el nico en el que no se observa una respuesta
inadecuada de la ADH, sino una antidiuresis inadecuada
en presencia de valores indetectables de la hormona
Una de las causas sera una mutacin activadora del
gen del receptor V2 de lnea germinal
La etiologa parece diversa, dado que unos pacientes
responden a tratamiento con antagonista del receptor
V2 y otros no
Tipo D
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Nephron Clin Pract 2011;119:c62c73
Normovolemia clnica
Descartar la insuficiencia adrenal, el hipotiroidismo y el
uso previo de diurticos
Datos indispensables
Comprobar una osmolalidad plasmtica descendida: <275 mOsm/kg,
en presencia de una osmolalidad urinaria inadecuadamente
incrementada (>100 Osm/kg)
Constatar una natriuresis inadecuadamente alta:
>40 mmol/l en presencia de la toma de sal
Sed: hipovolemia
Sal : SIADH
Ayuda en el Dx
Hipouricemia: SIADH (dilucin, uricosuria )
Excluir pseusohiponatremia e
hiponatremia hipertnica traslocacional
Hay cuadros que cumplen estrictamente la definicin de SIADH sin
valores detectables circulantes de ADH. Se hablara del sndrome de
antidiuresis inadecuada (SAI) en lugar de SIADH
Nefrologia Sup Ext 2011;2(6):75-83
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Otras causas
de
hiponatremia
SWS
Hiponatremia con hipouricemia
Deshidratacin y mejora tras aporte
de sueros salinos isotnicos
Ausencia de datos de hemodilucin
en la bioqumica
Disminucin del LEC
Diuresis ms elevadas que las que
solemos ver en SIADH
Mayor excrecin de Na y cido
rico
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Sx nefrogenico de
antidiuresis
inapropiada
Hipotiroidismo
Deficiencia de
glucocorticoide
Euvolemia
Na+U > 20
mmol/L
Osmol U > 100
SIADH
Osmol U < 100
Intoxicacin
por agua,
Potomana
Paciente hidratado
Volumen extraceleular N
Na total normal
Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed.
Evaluacin del volumen extracelular
Hipovolemia
NaU < 20 mmol/L
Osmol U > Osmol pl.
Prdidas Extrarrenales
Gastrointest.:- Vmitos,
Aspiracin de jugo gstrico,
Diarreas, Fistulas
3 espacio
Cutnea: Diaforesis,
Quemaduras
Pulmonares
Na+U > 20 mmol/L
Osmol U = Osmol pl.
Prdidas Renales
Primarias: Diurticos , diuresis
osmtica, Nefropatas:
intersticiales, poliquistosis,
acidosis tubular proximal, post
IRA
Secundaria: Insuf. suprarenal
Paciente deshidratado
Volumen extraceleular
Na total
Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed.
Hipervolemia
NaU < 20 mmol/L
Osmol U > Osmol pl.
Insuficiencia Heptica
(ej: cirrosis)
Insuficiencia cardaca
Sndrome nefrtico
Na+U > 20 mmol/L
Osmol U = Osmol pl.
Insuficiencia renal
- aguda
- crnica
Paciente con sobrecarga hdrica
Volumen extracelular
Na total
Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed.
Corregir la hiponatremia en la medida de lo posible
Objetivos
Evitar la encefalopata hiponatrmica por descenso rpido del sodio
Evitar el SDO por correccin excesiva de la hiponatremia en poco
tiempo
Dar al paciente un total de lquido y soluto con mayor osmolalidad
que la orina del paciente: ms sal que agua
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Furosemida
Demeclociclina
carbonato de
litio
Antagonistas d
el receptor de
ADH
Restriccin hdrica
Asociar suficiente soluto
Salinos hipertnicos
Otros
Indicar en funcin de la gravedad del cuadro
Incremento de cloruro sdico 12-18g/d :
Aumento de natremia
Natriuresis
Urea 15 -30mg BID
Hiponatremia crnica. Tipo D
Hiponatremia es aguda, grave
y/o hay convulsiones o
alteraciones del nivel de
conciencia
Se dan unos 500 ml
menos de lquido
hipo o isotnico que
el volumen de
diuresis o menos de
1 l en 24 h
Tras el suero salino
hipertnico, se inicia
restriccin hdrica y aporte
de sal
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Nefrologia Sup Ext 2011;2(6):75-83
Ther Adv Endocrinol Metab (2012) 3(2) 61 73
Encefalopata hiponatrmica aguda: se deben administrar de inmediato
salinos al 3 % i.v. con monitorizacin del sodio cada 2 h
En caso de somnolencia o desorientacin aguda 1 mmol/l cada
2 h, lo que se puede lograr perfundiendo 1 ml el peso cada 2 h, no pasar en
24 h ms hipertnico que el peso 10 ml
En caso de convulsiones o coma,el ritmo recomendado es de 2 mmol/l/h
o 2 ml peso/h las primeras 2-4 h, subiendo a 4-6 ml/kg/h si no mejora el
cuadro clnico
En caso de signos de herniacin cerebral, se inicia a chorro.
Hiponatremia del deportista responde bien a bolos i.v. de 100 ml
de salino al 3 % cada 10 min hasta 3 veces
Dficit de Na+ [mmol] = k x pc [kg] x (natremia de ref - natremia medida)
k (mujeres) = 0.5, k (hombres) = 0.6; k x pc = fraccin de agua corporal
300-600 mg dos
veces al da
Derivado de tetraciclina
Mecanismo no bien definido
Induce diabetes inspida
nefrognica
Reduce osmolalidad urinaria y
aumenta niveles sricos de sodio
Efectos secundarios: nuseas,
fotosensibilidad de la piel y
nefrotoxicidad
Induce diabetes insipida
nefrognica
Reduce la capacidad renal de
concentrar la orina a travs de la
regulacin a la baja de AQP2
Efectos adversos: toxicidad renal
y nefritis intersticial
Carbonato de litio Demeclociclina
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Molculas, conocidas como
vaptanes o acuarticos
Bloquean los receptores V2
y disminuyen la AQP2 en
los conductos colectores
renales
Se traducen en
insensibilidad a la ADH
Menos permeabilidad al
agua
Aumento de la excrecin
urinaria de agua libre
Antagonistas
del receptor
de ADH
Conivaptan
Satavaptan
Tolvaptn
Lixivaptan
Nephron Clin Pract 2011;119:c62c73
Derivado no-pptido de
benzazepina
Antagonista no selectivo del
receptor de vasopresina
V1a/V2
Dosis inicial 20 mg por EV pasar
en ms de 30 min y dosis de
mantenimiento de 20/40 mg EV
por infusin continua durante 24h
hasta 4 das.
Metabolismo heptico,
citocromo CYP3A4
Los metabolitos se excretan
con las heces
Conivaptan
(Vaprisol)
Efectos secundarios
Reaccin en el lugar de infusin, fiebre,
hipopotasemia y trastornos
gastrointestinales
Se asocia con riesgo de hipotensin,
Puede inducir vasodilatacin por el
bloqueo del receptor V1a
Estudio: 66,7% ascenso de 3mmol/l de Na
y descenso e la osmolalidad urinaria
Ha sido aprobado para ICC
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
La dosis inicial es de 15 mg una
vez al da, que se incrementa a
30-60 mg dependiendo la
respuesta clnica
Perfiles farmacodinmicos y
farmacocinticos son similar al
conivaptn
Tolvaptan
(Samsca)
Antagonista selectivo del
receptor de vasopresina V2
Reacciones adversas son debilidad,
estreimiento, sequedad de boca,
poliuria, sed y hiperglucemia
No se asocia con hipotensin
Contraindicado cuando existe una
necesidad de un aumento agudo de los
niveles sricos de sodio, en
hiponatremia hipovolmico y en
pacientes que no pueden expresar sed
Estudios: sugieren que tolvaptn es
eficaz, pero se requiere una estrecha
monitoreo
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29 Nefrologia Sup Ext 2011;2(6):75-83
1
Que cedan los sntomas
neurolgicos
2
Que suba la natremia cerca de 10 mmol/l
(no debe subir ms de 10 mmol/l en
24 h ni 18 mmol/l en 48 h)
3
Que llegue a un sodio de
120 mmol/l
Para evitar el SDO, se debe detener la perfusin cuando
llegue el primero de los siguientes
Si sube ms la natremia, se debe volver a disminuir aportando suero
glucosado al 5 % i.v. asociando, si es necesario, desmopresina: 1 a 2
mg i.v. o subcutneo cada 6-8 h.
Endocrinol Nutr. 2010;57(Supl. 2):22-29
Depender de varias circunstancias
Incapacidad para tolerar la restriccin hdrica
Etiologa del SIADH
Persistencia de inestabilidad en la marcha o riesgo
alto de fractura
Aparicin de nuevos episodios de hiponatremia
que precisen ingreso hospitalario.
Continuar el tratamiento de forma ambulatoria :
Nefrologia Sup Ext 2011;2(6):75-83
(J Clin Endocrinol Metab97: 43064310, 2012)
El aumento de la incidencia de fracturas seas en los pacientes con
hiponatremia podra atribuirse a una marcha alterada asociada a hiponatremia,
pero podra tambin puede ser un signo de aumento de la reabsorcin sea
para compensar la hiponatremia por la movilizacin de sodio seo.
Otra explicacin podra ser que la reabsorcin de calcio en el rin se reduce
El aumento de los niveles de aldosterona podran tambin contribuyen al
desarrollo de la osteoporosis
SIADH es una causa frecuente de hiponatremia en el entorno clnico,
con un amplio espectro de manifestaciones clnicas
El diagnstico correcto es obligatorio y se requiere una evaluacin
precisa de las comorbilidades, el estado del paciente y resultados
de laboratorio
Las opciones de tratamiento tradicionales para incluyen restriccin
de fluidos, la infusin de solucin salina, furosemida,
demeclociclina y urea
Las opciones de tratamiento tradicionales para incluyen restriccin
de fluidos, la infusin de solucin salina, furosemida,
demeclociclina y urea
L/O/G/O
Endocrinologos
2012
Endocrinologos
2013