EPIGENETICA Y PROGRAMACION FETAL
OBESIDAD - SINDROME METABOLICO – SINDROME OVARIO POLIQUISTICO
Cromosoma
Célula
DNA
Histonas
Dr. Sergio A. Alvernia G.
Ginecólogo - Endocrinólogo
OBESIDAD
A pesar de la investigación médica, y los esfuerzos para realizar un tratamiento
adecuado de la obesidad (Dieta – Ejercicio – Educación – Terapias farmacológicas
– Cirugía bariátrica), no se ha logrado un resultado satisfactorio a largo plazo, y la
epidemia de la obesidad es cada vez mayor.
Obesidad genética ? - Medio ambiente ?
- Programación fetal ?
1% de los casos - Estilo de vida ?
Obesidad epigenética ?
Epidemia Obesidad ?
GENETICA: No explica la epidemia de la obesidad
Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49
Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2009; 21: 223-229
Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222
GENETICA OBESIDAD
Genes más estudiados
GEN Localización Función celular Fenotipos
FTO - Función neuronal
- Obesidad
(Fat mass and Obesity 16q22,2 asociada con control
- Diabetes tipo 2
associated) del apetito
MC4R - Neutransmisión - Obesidad mórbida
(Melanocortin 4 receptor 18q22
gene) hipotalámica - Hiperfagia
TMEM18 - Obesidad
2p25 - Desarrollo Neuronal
(Transmembrane protein 18) - Diabetes tipo 2
Explica sólo el 1% de los casos de Obesidad
Replicación en varios estudios: Menor 20%.
Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49
Definiciones
EPIGENETICA
Cambios en la expresión génica, sin cambios en la secuencia del DNA,
y que pasan a través de la división celular (mitosis).
- “Memoria celular”.
células somáticas
- Reversible.
PROGRAMACION FETAL
Transmisión de variaciones epigenéticas que son inducidas durante el
desarrollo fetal, como resultado del medio ambiente, uso o desuso, y
otros factores.
EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL (Herencia suave)
Cambios en la expresión génica, sin cambios en la secuencia del DNA,
que son detectados en más de una generación, y que no pueden ser
explicados por la genética Mendeliana. (células germinales)
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162
EPIGENETICA – HISTORIA NATURAL
Enfermedad
Transmisión
a los hijos
DNA Metilación DNA
EPIGENETICA
Desacetilación Histonas
GENETICA TRANSGENERACIONAL
Metilación Histonas
EPIGENETICA
Baccarelli A, Rienstra M, Benjamin EJ. Circ Cardiovasc Genet 20113: 567-573
FENOMENOS EPIGENETICOS CONOCIDOS (ESTUDIADOS)
• Inactivación Cromosoma X: Silenciamiento de un cromosoma X, durante el desarrollo embrionario.
• Impronta genómica: Expresión selectiva, paterna o materna, de un gen.
• Cáncer: Silenciamiento o sobreexpresión génica.
• Obesidad.
• Sindrome Metabólico.
• Diabetes tipo 2.
• Hipertensión Arterial.
• Enfermedad Cardiovascular.
• Sindrome de Ovario poliquístico.
• Peso fetal.
• Desordenes psiquiátricos – Esquizofrenia.
• Epilepsia.
• Enfermedad Inflamatoria intestinal.
• Esclerodermia.
• Labio y palar hendido.
• Diferencias dentarias.
Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 223-229
Godfrey KM, Gluckman PD, Hanson MA, Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 199-205
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Ordovás JM, Smith CE. Nature Reviews 2010; 7: 510-519
Baccarelli A, Rienstra M, Benjamin EJ. Circ Cardiovasc Genet 20113: 567-573
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666
Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222
Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783
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Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526
Proteínas
TRANSCRIPCION Y EPIGENETICA Ribosoma
“Spliced” RNA
RNA polimerasa
RNAm
Promotor GEN
El termostato de la expresión génica
son los CAMBIOS EPIGENETICOS
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162
EPIGENETICA
* Metilación DNA
- Metilación citosina en la posición C5 – dinucléotido CPG.
CPG (Citosina Fosfato Guanina)
Islas CPG no metiladas Induce Transcripción RNAm.
Islas CPG metiladas Inhibe Transcripción RNAm.
Metilación islas CPG - DNA
H2A
H2B
H3 Acetilación- Metilación
residuos Lisina H3 y H4
H4
H4
* Modificación Histonas (H2a – H2b – H3 – H4)
- Acetilación residuos lisina H3 y H4:
Acetilación Induce Transcripción RNAm.
Acetilación Inhibe Transcripción RNAm.
- Metilación residuos Lisina H3 y H4:
Metilación Inhibición Transcripción RNAm.
Metilación Inducción Transcripción RNAm.
Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49
Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2009; 21: 223-229
EPIGENETICA
Regulación Transcripción RNAm
Isla CPG no metlilada
Transcripción RNAm
PT
Isla CPG metilada
PT Promotor Transcripción
Metil-CPG-binding-protein
PT Transcripción
Factor Correpresor
Herrera BM, KeildsonS, Lindgren CM. Maturitas 2011; 69: 41-49
EPIGENETICA DNA no metilado
Regulación Transcripción RNAm DNA metilado
Radicales
Acetilo
COCH3 COCH3 COCH3
REGULACION
Desacetilación Histonas TRANSCRIPCION
Metilación DNA Metilación Histonas
Inducción Inhibición
Radicales
Metilo
CH3 CH3 CH3
RNAm
Proteína
Pinney SE, Simmons RA. Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 223-229
EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL
Generación F0 Células germinales Células germinales
Medio ambiente
Dieta Hipercalórica
Epigenética
Alteración transcripción Alteración transcripción
Metilación DNA células somáticas células somáticas
Células somáticas
Metilación DNA
Células germinales
Alteración
Impronta Genómica
PROGRAMACION FETAL
Generación F2 Generación F3
Generación F1 Adulto
Enfermedad Enfermedad
Enfermedad
Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222
EPIGENETICA TRANSGENERACIONAL
Células germinales Células germinales Células germinales
Desmetilación DNA
Alteración transcripción Células germinales
Alteración transcripción
células somáticas células somáticas
Modificación
Medio ambiente Sano Impronta Genómica
Dieta hipocalórica
PROGRAMACION FETAL
Regulación transcripción
células somáticas
Generación F3 Generación F4 Generación F3
Enfermedad Sano Sano
Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Trends in Endocrinol and Metabolism 2010; 21: 214-222
EPIGENETICA – IMPRONTA GENOMICA CPG metiladas
CPG no metiladas
IGF2
H19 +
Célula Normal
IGF2 H19
-
Promotor H19: Gen supresor tumor
IGF2
H19 +
Célula CANCER
IGF2
H19
+
Daxinger L, Whitelab E. Nature Reviews Genetics 2012; 13: 153-162
FISIOPATOLOGIA PROGRAMACION FETAL
Madre Placenta Feto
Lactógeno
FFA* Placentario
Humano (LPH)
Estado + Hiperinsulinemia
Progesterona Fetal
Resistencia
a la Insulina
Glucosa
Glucosa
Insulinasas
Placentarias
Hiperinsulinemia
Andrógenos
3-OH-esteroide-desOHasa
Aromatasas
*FFA: Acidos grasos libres
PROGRAMACION FETAL
Estudios preclínicos en primates
Exposición in utero a Andrógenos (antes 12 semanas)
• Alteración patrón liberación Gonadotropinas.
• Alteración mecanismo retroalimentación negativa por esteroides a nivel
Hipotálamo-Hipofisiario:
- LH (Hipersecreción LH).
- ACTH (Hipersecreción ACTH).
• Activina
intrafolicular
• Folistatina
• Resistencia a la Insulina/Hiperinsulinemia.
• Obesidad central.
ANOVULACION CRONICA
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666
Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783
PROGRAMACION FETAL
Estudios clínicos HUMANOS
Madre con Sindrome de Ovario Poliquístico
Hiperinsulinemia Materna
PLACENTA
- 3-OH-esteroide-deshidrogenasa
- Aromatasas
Hiperandrogenismo Fetal
• Restricción crecimiento fetal – RCIU.
• Pubarquia prematura.
• Pubertad precoz.
• Resistencia a la Insulina/Hiperinsulinemia.
• Sindrome de Ovario Poliquístico.
• Dislipidemia.
• Obesidad central. Sindrome
• Hipertensión arterial. Metabólico
• Diabetes tipo 2.
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666
Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783
Epigenética Medio
Genes
Ambiente
Hiperandrogenismo Fetal
Vida
fetal
PROGRAMACION FETAL
Tejidos Tejidos
Reproductivos Metabólicos
Grasa visceral
- Secreción LH - Resistencia a la Insulina/
- Células teca Hiperinsulinemia
- Atresia folicular - Disfunción células
Vida
postnatal
Patología endocrina Patología metabólica
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
Xita N, Tsatsoulis A. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1660-1666
Xu N, Azziz R, Goodarzi MO. Fertil Steril 2010; 94: 781-783
PROGRAMACION FETAL Y SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
60 Edad promedio: 29 años RCIU (n= 43)
49 PAEG (n= 122)
50
44
*p<0,05
Frecuencia %
40
32
*
30 *
25 23
23
20
10
0
Ciclos Hiperandrogenismo Ovario
irregulares Poliquístico
Antecedente RCIU – Prevalencia SOP: RR = 2,44 (IC95%: 1,39-4,28)
Melo AS, Vieira CS, Barbieri MA, y cols. Human Reproduction 2010; 8: 2124-2131
Infecciones crónicas
PROGRAMACION FETAL
Obesidad materna
Preeclampsia
Desnutrición materna Hiperinsulinemia materna Hiperglicemia materna
Hiperandrogenismo
Origen placentario
Hiperinsulinemia fetal
Restricción Crecimiento Fetal
RCIU
Epigenética
Fenotipo ahorrador Aumento Crecimiento Fetal
“Thrifty Phenotype” Grande para la edad gestacional
Alteración estructura
- # de nefronas vasos sanguíneos
- # células
- # cardiomiocitos
Desmetilación promotor gen receptor AT1b
Actividad Sistema Renina-Angiotensina
Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526
PROGRAMACION FETAL Bajo peso al nacer
RCIU
Infancia y
adolescencia
Obesidad infantil - Epigenética
Metilación factor de Transcripción RxR
(medido en sangre cordón umbilical)
- Sedentarismo
- Pobre entrenamiento Obesidad
central
físico
- Dieta rica en grasas
saturadas, harinas, Resistencia
azucares refinados - Migración a ciudades
a la - Migración al mundo
Insulina desarrollado
Adulto
- Epidemia Diabetes tipo 2 - Hipertensión
- Epidemia Falla cardiaca - Intolerancia a la glucosa
- Epidemia Falla renal - Dislipidemias
- Arterioesclerosis
Aumento mortalidad - Sindrome Metabólico
cardiovascular - Diabetes mellitus
Lopez-Jaramillo P. Rev Esp Cardio 2009; 62: 670-676
Bogdarina I, Welhalm S, King PJ, y cols. Circulation Research 2007; 100: 520-526
EPIGENETICA Y PROGRAMACION FETAL
Conclusiones
PREVENCION.
Cambios Terapéuticos del Estilo de Vida – Control Prenatal.
DIAGNOSTICO.
Pruebas estandarizadas para detección temprana.
TRATAMIENTO.
Individualización de la Terapia, según estado epigenético.
PRONOSTICO.
Resultados según reversión del estado epigenético.