VASCULITIS

INTRODUCCIÓN
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la
presencia de leucocitos en las paredes de los vasos que provocan daño consistente en
inflamación y necrosis en las arterias, venas y capilares. La pérdida de la integridad de
los vasos puede conducir a sangrado, y el compromiso de la luz puede conllevar a
isquemia y necrosis de los tejidos distales. Dependiendo del tipo específico de vasculitis,
se pueden afectar vasos de distinto tamaño, tipo y localización (1,2).
El mecanismo patogénico exacto se desconoce. La clasificación suele hacerse por el
tamaño de los vasos y por el mecanismo fisiopatológico (p. ej., enfermedad mediada por
complejos inmunes). En el momento actual las vasculitis también pueden agruparse en
función de la respuesta común a diferentes fármacos dirigidos a dianas concretas. En la
mayoría de casos la etiología es desconocida (vasculitis primarias), pero pueden ser
secundarias a otra enfermedad (infección, neoplasia, enfermedades del colágeno o
exposición a tóxicos, etc.). Los síntomas pueden afectar a un órgano aislado o
simultáneamente a varios órganos. La distribución de los órganos afectados puede
orientar a un tipo particular de vasculitis. Es fundamental realizar un diagnóstico y
tratamiento precoces, ya que se trata con frecuencia de enfermedades graves que
pueden dejar secuelas y son potencialmente mortales. En ancianos, la afectación suele
ser más grave y con más lesiones pulmonares(3). El diagnóstico está apoyado en criterios
clínicos, de laboratorio y técnicas de imagen. Aunque el diagnóstico definitivo es la
biopsia de tejido, puede obviarse en determinados casos por la alta especificidad
diagnóstica de MPO-ANCA ó PR3-ANCA en un contexto adecuado. El pronóstico ha
mejorado desde la introducción de inmunosupresores y, hoy en día, los pacientes
evolucionan de forma crónica, aunque con recaídas frecuentes y limitaciones en parte
relacionadas con la propia terapia(4).

EPIDEMIOLOGÍA
La epidemiología es difícil de conocer por que se basa en series de casos que proceden
de hospitales terciarios y que no hacen referencia a la población general. Además, los
criterios diagnósticos han cambiado a lo largo de los años y esto también dificulta la
interpretación de los datos epidemiológicos. Es una enfermedad rara con una incidencia
estimada de 15-20 casos por millón/año, que ha aumentado con la introducción en los
años 90 de kits comerciales para la medición de ANCA. La prevalencia estimada histórica
es de 48-184 casos por millón de personas(5-11). Estudios mas recientes comunican
prevalencias de 300-421 casos por millón(12,13) atribuible en parte a aumento de
supervivencia y mejor definición de los casos. La incidencia es mayor en varones de más
de 50 años, pero pueden afectar a pacientes de cualquier edad. Las vasculitis asociadas
a ANCA son raras en niños (la más frecuente es la granulomatosis con poliangeítis (GP))
y menos frecuentes que otras formas de vasculitis como la enfermedad de Kawasaki y
vasculitis Ig A. Existe predilección étnica en ciertas vasculitis. La GP, hasta ahora
conocida como granulomatosis de Wegener, afecta fundamentalmente a raza blanca y a
individuos del norte de Europa, mientras que en el sur de Europa y en la población
mediterránea parece ser más frecuente la poliangeítis microscópica (PAM). La
enfermedad de Behçet predomina en la población asiática y en Turquía.

ETIOPATOGENIA
La causa de las vasculitis no se conoce salvo en el caso de los fármacos, tóxicos y
algunas infecciones. En general se acepta que las vasculitis se producen por un
mecanismo inmunitario que ocurre ante ciertos estímulos antigénicos, aunque no
disponemos de pruebas directas para sustentar esta hipótesis. Lo más probable es que
estén implicados varios factores: causas genéticas, ambientales y mecanismos
reguladores de la respuesta inmunitaria a ciertos antígenos (14-16).
La incidencia aumentada de vasculitis entre miembros de una misma familia y su
asociación con HLA y otros genes de respuesta immune sugiere un componente
genético de la enfermedad(17,18). Varios polimorfismos se han relacionado con las vasculitis
asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), lo que indica que el riesgo
es poligénico. En estudios de genes candidatos se ha encontrado una fuerte asociación
entre la GP (mayoritariamente PR3-ANCA) y los locus HLA-DP, PRTN3 (que codifica la
proteinasa 3, PR3), SERPINA1 (que codifica α1-antitripsina, una enzima que inhibe la
actividad PR3 y reduce el daño tisular) y SEMA6A (semaforina), mientras que la PAM
(mayoritariamente MPO-ANCA) se ha asociado con el HLA-DQ(18,19). Esto apoya el que la
GP PR3-ANCA y la PAM (mayoritariamente MPO-ANCA) se consideren procesos
autoinmunes diferentes aunque tengan rasgos clínicos comunes. También se ha
tipificado genéticamente a los pacientes con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
(GEP), hasta ahora conocida como Churg-Strauss, comprobándose que el gen HLA-
DRB4 es más frecuente y se correlaciona con más manifestaciones vasculíticas y
presencia de ANCA(20). Se han identificado 11 locus asociados con GEP(21) y se ha
demostrado que GEP comprende 2 subtipos distintos genéticamente MPO-ANCA + y
ANCA - en línea con diferencias clínicas.
Respecto a los factores ambientales, un papel importante es el de las infecciones
activas, especialmente la infección nasal crónica por Staphylococcus aureus que
predispone a la exacerbación de vasculitis(22). También se han sugerido otros factores
ambientales como exposición a silice, pesticidas y fertilizantes pero no han sido
confirmados.
Es interesante señalar que los anticuerpos antilisosoma de la membrana (anti-LAMP2)
contienen un epítopo similar al de una proteína adhesiva de las bacterias gramnegativas,
por lo que una infección de este tipo en un huésped susceptible podría inducir
autoanticuerpos potencialmente lesivos.

La hipótesis infecciosa está apoyada por el hecho de que una infección puede
desencadenar exacerbación de vasculitis sistémica y por la respuesta a
trimetoprima/sulfametoxazol en algunos pacientes con GP.

Los posibles mecanismos reguladores de la respuesta inmunitaria de la lesión vascular

en los síndromes vasculíticos pueden observarse en la tabla 1 y están resumidos a
continuación:
1. Formación de inmunocomplejos. Se sabe que hay un subgrupo de
pacientes con poliarteritis nodosa (PAN) en los que el antígeno de la
hepatitis B forma parte del complejo inmunitario que se deposita en los
vasos y que circula en la sangre. También se ha observado que en la
crioglobulinemia mixta esencial se puede encontrar el antígeno de la
hepatitis C.
2. Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Son una familia de
anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos de los gránulos azurófilos de los
neutrófilos (también se han descrito Ig A e IgM). Se han clasificado en 3
grupos según el patrón de tinción mediante inmunofluorescencia indirecta:
C (citoplasmáticos), P (perinucleares) y A (atípicos). El término ANCA
citoplasmático (c- ANCA) se refiere a un patrón difuso y granular con el que
se tiñe el citoplasma y se observa con el microscopio inmunofluorescente.
El antígeno principal de los c-ANCA es la proteinasa 3 (PR3), que es una
proteína neutral presente en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. Este
patrón es frecuente en pacientes con vasculitis de pequeño vaso,
especialmente GP, aunque también se ha observado en PAM, GEP, la
angeítis pulmonar microscópica, y la capilaritis pulmonar idiopática
pauciinmune)(14,23,24). El término ANCA perinuclear (p-ANCA) se refiere al
patrón de tinción perinuclear o nuclear que presentan los neutrófilos. El
antígeno principal en este patrón es la mieloperoxidasa (MPO) y se observa
fundamentalmente en la PAM, GEP, glomerulonefritis y enfermedad por
anticuerpos antimembrana basal glomerular (AMBG). Existe un patrón p-
ANCA no mieloperoxidasa específico que se ha observado en
enfermedades inmunitarias reumáticas y no reumáticas, infecciones como
la endocarditis o infecciones respiratorias bacterianas en pacientes con
fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal y ciertos
medicamentos(25). La responsabilidad de los ANCA en la patogenia es real
y no un epifenómeno del proceso inflamatorio. Los antígenos PR3 ó MPO
presentes en neutrófilos, pero también producidos por monocitos y
macrófagos, contribuyen al daño endotelial. Se cree que tras una
 exposición a productos proinflamatorios, probablemente tras una
infección, se induce la presencia de moléculas de adhesión en el endotelio
y la estimulación de neutrófilos. En el endotelio se induce el reclutamiento
y la adhesión leucocitaria. En los neutrófilos se produce la translocación de
los antígenos PR3 y MPO desde los gránulos a la membrana celular, donde
son accesibles a los autoanticuerpos. Su unión a los ANCA circulantes
desencadena la liberación de enzimas proteolíticas, citocinas inflamatorias
y radicales libres, con resultado de daño tisular en los vasos.
Probablemente participen también los anticuerpos antilisosoma de la
membrana (anti-LAPM2), un subtipo de ANCA coexistente con los
anteriormente descritos(26,28).
3. Respuesta de los linfocitos T y formación de granulomas. Otros
mecanismos inmunopatogénicos que pueden contribuir a las lesiones
vasculares son la hipersensibilidad retardada y la inmunidad celular, como
se expresa en los datos histológicos de las vasculitis granulomatosas. Las
células endoteliales de los vasos pueden expresar moléculas del antígeno
leucocitario humano (HLA) de la clase II después de ser activadas por
citocinas como el interferón γ (INF-γ) y participar en las reacciones
inmunitarias mediante la interacción con los linfocitos T CD4+. Además, las
células endoteliales pueden secretar interleucina 1 (IL-1), que activa los
linfocitos T e inicia y propaga los procesos inmunitarios en el interior de la
pared vascular. La IL-1 y el TNF-α son potentes inductores de las
moléculas de adherencia del leucocito al endotelio (ELAM-1) y de las
moléculas de adherencia a las células vasculares (VCAM-1) que favorecen
la unión de los leucocitos a la pared vascular. La GP y la PAM se desarrollan
por la pérdida de tolerancia inmunológica de células B y T a una de las dos
proteínas neutrofílicas (PR3 ó MPO). Esto conlleva la diferenciación de
células B hacia células plasmáticas productoras de ANCAs. Las células B y
T de memoria son importantes en la cronicidad y recidivas. En la
supervivencia de las células B juega un papel el factor activador de
linfocitos B (BAFF) que está elevado en pacientes con vasculitis asociadas
a ANCA y se considera que promueve la autoinmunidad . En algunas
vasculitis se han sugerido otros mecanismos, pero no se han demostrado
como la citotoxicidad celular directa, anticuerpos dirigidos contra los
componentes de los vasos o la citotoxicosis celular dependiente de
anticuerpos.
 Tabla 1. Posibles mecanismos de lesión vascular en las vasculitis

Otras células implicadas son los monocitos-macrófagos, dado que además de ser un
componente celular importante en los granulomas, se pueden activar por ANCA y
generar citocinas y radicales de oxígeno que perpetúan la respuesta inflamatoria.
También participan células específicas B, reguladas a su vez por un proceso T
dependiente, lo que justifica la eficacia del tratamiento anti-CD20 y con antilinfocitos T.

CLASIFICACIÓN
La clasificación de las vasculitis ha sido un problema durante décadas(29). En el año 1990
la American College of Rheumatology (ACR) propuso criterios para varios tipos de
vasculitis con vistas a clasificar a los pacientes con fines de investigación (30-34), pero
carecen de la sensibilidad y especificidad para poder usarlos como criterios
diagnósticos. La agencia europea del medicamento (EMA) desarrolló mas tarde un
algoritmo para ayudar a clasificar las vasculitis asociadas a ANCA y la PAN para estudios
epidemiológicos, pero tenía sus limitaciones(35). La definición y clasificación de las
vasculitis va variando a medida que avanzan los conocimientos de la patogénesis. La
clasificación de Chapel Hill Consensus Conference (CHCC)(36) es una de las más
ampliamente utilizadas. La última revisión se realizó en 2012 (2) (Tabla 2). Los principales
cambios con respecto a la clasificación previa de 1994 se refieren a la modificación de
nombre de varias enfermedades, siguiendo la tendencia de evitar epónimos por
nombres que reflejen la fisiopatología, y el otro cambio es que se incluye bajo la
denominación de vasculitis asociada a ANCA (VAA) al grupo de 3 enfermedades que
incluyen: GP, PAM y GEP. Se incorporaron también algunas categorías clínicas y
radiológicas, y enfermedades no incluidas previamente como Behçet, Cogan y vasculitis
secundarias. La clasificación de las vasculitis no infecciosas se basa en el tamaño de los
vasos más implicados, aunque algunas formas de vasculitis afectan a vasos de varios
calibres. Se consideran grandes vasos la aorta y sus grandes ramas, vasos de medio
calibre las arterias viscerales (renal, hepática, mesentérica y coronarias) y vasos
pequeños los capilares, vénulas y arteriolas. Sin embargo, la clasificación basada en el
tamaño del vaso alterado no parece consistente desde el punto de vista biológico, ya
que las características funcionales de vasos que irrigan órganos distintos no son
homogéneas ni dependen del calibre (37). Tampoco es funcional para su aplicación en el
ámbito clínico, ya que no es fácil determinar el calibre de los vasos y puede existir
solapamiento que dificulta la inclusión en un grupo concreto(38). Aunque los criterios ACR,
el algoritmo de la EMA y el sistema de nomenclatura de la CHCC se han usado
ampliamente por investigadores y clínicos para ayudar en el diagnóstico de pacientes,
todavía no existen criterios diagnósticos seguros. La ACR y la Liga europea contra el
reumatismo (EULAR) están en el proceso de hacer un esfuerzo internacional para
desarrollar unos criterios diagnósticos y una clasificación más precisos (39,40), que
probablemente concluya este año.
Aunque de momento la GEP se engloba dentro de las VAA, tiene menos solapamiento
con las otras 2 vasculitis (GP y PAM) en relación a su genética, patogenia, rasgos clínicos
y manejo.
 Tabla 2. Clasificación de las vasculitis según la Conferencia de Consenso Internacional
Chapell Hill 2012

DIAGNÓSTICO
En general debería sospecharse vasculitis en pacientes que presentan síntomas
constitucionales o sistémicos en combinación con la evidencia de disfunción de un
órgano y/o multiorgánica. Las vasculitis suelen ser enfermedades sistémicas con
afectación de otros órganos: renales, cutáneas, senos paranasales. La lesión
característica es la inflamación vascular, con infiltración leucocitaria, necrosis fibrinoide
y destrucción del vaso con aneurismas, obstrucción de la luz, hemorragias e isquemia
en los tejidos dependientes. El síndrome clínico acompañante refleja el tipo de vaso y el
órgano afectado, lo que explica que el paciente raramente se presente con un cuadro
definido(9), por lo que las pruebas diagnósticas se deben adaptar al tipo de presentación (41).
El diagnóstico requiere la combinación de datos clínicos, laboratorio, radiología e
histopatológicos. Aunque la histología suele ser lo que decide el diagnóstico definitivo,
no siempre es necesario recurrir a la biopsia, como ocurre en la enfermedad de Behçet.
Historia clínica y exploración física
Los síntomas y la presentación de las vasculitis suelen ser de comienzo subagudo, de
semanas a meses, aunque en algunos casos el comienzo es explosivo. En el caso de las
vasculitis pulmonares los síntomas no siempre están limitados al área respiratoria (Tabla
3). El interrogatorio debe dirigirse hacia signos y síntomas de vasculitis y condiciones que
imitan vasculitis (p. ej., enfermedad del tejido conectivo, infección, malignidad, toxicidad
por fármacos como propiltiouracilo o consumo de cocaína, sarcoidosis) que se presentan
con una variedad de manifestaciones potencialmente confusoras. Es muy importante
tener en cuenta síntomas constitucionales (cansancio, anorexia, pérdida de peso), fiebre,
uveítis, síntomas de la vía aérea superior, rash, artralgias/artritis, disnea o hemoptisis,
fallo renal, síntomas de neuropatía y claudicación de extremidades en una persona con
bajo riesgo de arterioesclerosis. La combinación de hemorragia pulmonar e insuficiencia
renal debería hacer sospechar vasculitis. También debe interrogarse sobre historia de
hepatitis o diagnóstico de cualquier enfermedad asociada a vasculitis. El examen físico
puede mostrar púrpura palpable como signo de vasculitis leucocitoclástica y es un
hallazgo común a muchas vasculitis de pequeño vaso, así como a la PAN. Es importante
reconocer que no toda púrpura palpable es vasculitis y no toda vasculitis en la piel se
presenta como púrpura. La pérdida de sensibilidad y debilidad motora de las
extremidades debida a cambios neuropáticos consistentes con mononeuritis múltiple y
púrpura palpable son altamente sugestivos de proceso vasculítico subyacente. Otros
datos son pulsos ausentes o débiles y discrepancias en presión sanguínea en ambas
extremidades.
No se detectan ANCA ni otros anticuerpos circulantes. En las biopsias no es fácil apreciar
la inflamación capilar, únicamente infiltración neutrofílica intersticial y en septos
alveolares con cariorrexis y exudado proteináceo con polvo nuclear, hemorragia fresca
y hemosiderina, y ausencia de depósitos inmunes. En las necropsias solo se encuentra
afectación pulmonar. También se ha puesto en relación con la hemosiderosis idiopática.
El diagnóstico diferencial debe ser muy amplio, incluyendo incluso estenosis mitral no
conocida. La respuesta a inmunosupresores y corticoesteroides suele ser buena, pero
no siempre uniforme. El seguimiento es esencial para vigilar la posible aparición de
signos de vasculitis en otros órganos.

Granulomatosis con poliangeítis

Es la vasculitis asociada a ANCA más frecuente. Se estima 8-10 casos por millón/año en
Europa y Norteamérica. No tiene preferencia por ninguno de los sexos y, aunque se ha
visto en otras edades, la presentación habitual es en adultos mayores de 45 años. Como
factores de riesgo se ha señalado la exposición a sílice, polvo de grano y metales
pesados(14). Es la vasculitis granulomatosa de pequeño y mediano calibre que afecta
preferentemente al sistema respiratorio. Patológicamente se caracteriza por vasculitis
necrotizante e inflamación granulomatosa con frecuencia con una apariencia
geográfica(100,101). Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos, con manifestaciones en
el área otorrinolaringológica, rinosinusitis crónica, otitis y la típica destrucción de hueso
y cartílago nasal en forma de silla de montar. Pueden persistir limitados al tracto
respiratorio superior durante tiempo, con poca morbilidad. Durante la forma limitada hay
pocos síntomas sistémicos y los marcadores de actividad inflamatoria como la VSG y la
PCR están poco elevados. Cuando progresa a una forma generalizada, el órgano
afectado determina el cuadro clínico y el pronóstico. En la enfermedad generalizada hay
síntomas sistémicos (mal estar general, fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso) y
las artralgias generalmente también son un signo de enfermedad generalizada. La
afectación ocular, enfermedad cutánea y musculoesquelética son relativamente
comunes(76,102-104). La tríada típica consiste en afectación de la vía aérea superior (sinusitis,
otitis, ulceraciones, deformidades óseas, estenosis bronquial o subglótica), afectación
del tracto respiratorio inferior (tos, dolor torácico, disnea y hemoptisis) y
glomerulonefritis76, 95, 103-11169,88,96-104, pero no necesita estar presente en el
momento del diagnóstico, ya que solo el 40% de los pacientes tienen afectación renal
en el momento de la presentación inicial. El 80-90% de los pacientes pueden desarrollar
enfermedad renal al final(76,102,103,112). Un 25% de los casos se presenta con lesión de un solo
órgano, existiendo una forma limitada al pulmón menos grave. El pulmón es el órgano
que se afecta con mayor frecuencia (80%), puede presentarse con estenosis traqueal de
predominio en área subglótica y úlceras bronquiales (50-60%), pero lo más habitual son
nódulos o masas pulmonares de aspecto tumoral y a veces cavitadas (Figura 13). Las
lesiones traqueales de la GP son iguales a las observadas en PAM y difíciles de
diferenciar de la policondritis recidivante(76,113,114). También pueden observarse infiltrados
intersticiales, alveolares, mixtos, atelectasias segmentarias, imágenes de posibles
infartos y derrame pleural(107, 115). En ocasiones también desarrollan HAD secundaria a
capilaritis. La HAD generalmente ocurre con afectación renal y, en este caso, si no hay
otras alteraciones granulomatosas es difícil de diferenciar de la PAM o de la enfermedad
por anticuerpos antimembrana basal glomerular. El derrame pleural aparece en menos
del 10% de los casos y suele ser pequeño. La afectación en radiología simple de tórax es
especialmente frecuente en pacientes con GP comparado con otras vasculitis. Las
adenopatías mediastínicas solo se ven en la TC y no tienen significado clínico. El
diagnóstico depende de la correlación de datos clínicos, pruebas de laboratorio y
hallazgos histológicos(36). Aunque el hallazgo de PR3-ANCA es muy sugestivo del
proceso y en casos graves es un argumento para iniciar el tratamiento, debe realizarse
siempre que sea posible una biopsia en el órgano alterado. En la nariz puede
comprobarse vasculitis en el 40% de los casos, pero con frecuencia los hallazgos de
biopsia son inespecíficos(80). La biopsia renal suele mostrar glomerulonefritis con
semilunas y ausencia de depósitos inmunes(75). En el pulmón puede plantearse la biopsia
transbronquial(72), pero en ocasiones solo evidencia capilaritis, por lo que, en función del
caso, puede ser aconsejable la biopsia por videotoracoscopia. Son factores de mal
pronóstico la edad avanzada, afectación renal más grave, hemorragia alveolar,
positividad de PR-3-ANCA(116-118). El diagnóstico diferencial de la GP incluye enfermedad
metastásica, infecciones micóticas o por nocardia, granulomatosis linfomatoidea y
granulomatosis sarcoidea necrotizante. Los criterios diagnósticos propuestos por la ACR
en 1990 han sido aceptados por el consenso de Chapell Hill (Tabla 7).
Figura 13. Masa pulmonar cavitada con afectación endobronquial en la granulomatosis
con poliangeítis simulando tumor.
 Tabla 7. Criterios de la ACR 1990 para el diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis
(Wegener)

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis

Es menos frecuente que la GP con una incidencia de 1-3 casos por millón/año y
prevalencia de 10-15 casos por millón(7,10,11,119). Se suele presentar en la 4.ª–5.ª década de la
vida y con igual frecuencia en los dos sexos(120,121). Aunque en muchas ocasiones se ha
denominado “alérgica”, no tiene relación con fenómenos de hipersensibilidad inmediata.
Es una vasculitis asociada a ANCA (más frecuente en pacientes con glomerulonefritis),
pero su presentación clínica es distinta de las otras entidades asociadas a ANCA. Se
detectan ANCA positivos en el 50-80% de los pacientes y generalmente son p-ANCA. En
una minoría de casos se observan c-ANCA, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con
la GP. Los pacientes tienen con frecuencia rinosinusitis crónica, asma y eosinofilia en
sangre periférica. El síndrome se caracteriza por la tríada de: 1) asma, 2) hipereosinofilia
y 3) vasculitis necrotizante. Aunque puede presentar HAD y glomerulonefritis, es mucho
menos frecuente que en otras vasculitis de pequeño vaso(95,122,123). La morbimortalidad se
debe con frecuencia a complicaciones cardíacas (hasta la mitad de las muertes
relacionadas con el síndrome), complicaciones gastrointestinales, o estatus asmático y
fracaso respiratorio(95,122,124). Se han descrito tres fases progresivas: 1) una fase prodrómica
de asma y rinosinusitis y poliposis nasal. El asma suele preceder el inicio de la fase
vasculítica (media de 7-8 años) y es, con frecuencia, grave, requiriendo corticoesteroides
orales. La afectación de la vía aérea superior ocurre en el 70-90% de pacientes y se
caracteriza por rinosinusitis crónica, con o sin poliposis nasal, sin los rasgos destructivos
encontrados en GP; 2) fase eosinofílica en la que aparece eosinofilia circulante de más
de 1.500/µl y en tejidos (síndrome de Löefler, neumonía eosinófila o gastroenteritis
eosinofílica). En esta fase se desarrollan infiltrados pulmonares con tejido inflamatorio
rico en eosinófilos y puede remitir y recurrir de nuevo durante varios años hasta que
ocurre la tercera fase. La radiología de tórax muestra anormalidades en el 70-90% de los
pacientes principalmente infiltrados parcheados, bilaterales, heterogéneos, migratorios
combinados con rasgos de enfermedad de la vía aérea (125), y 3) fase vasculítica que se
manifiesta con fiebre, deterioro general y afectación de diferentes órganos. Sin embargo,
estas tres fases no tienen por qué suceder en este orden. Es frecuente la púrpura
palpable, la neuropatía periférica y las alteraciones de tubo digestivo(76). La afectación
cardíaca tiene un interés especial, ya que la mitad de la mortalidad atribuible a la
enfermedad se debe a complicaciones cardíacas (miocardiopatía, miocarditis, arteritis
coronaria, alteraciones de conducción y muerte súbita). La participación renal es menos
importante que en otras vasculitis. Como paradoja, debe destacarse que en la fase
vasculítica el asma tiende a estar más controlada. En los últimos años un número de
casos clínicos y series de casos , han sugerido una asociación con el uso de inhibidores
de leucotrienos(126,127). Datos más recientes de seguimiento de cohortes de pacientes
sugieren que la introducción de los antileucotrienos permite reducir la dosis de
corticoesteroides orales, lo cual puede enmascarar la vasculitis subyacente (128-131), pero
este efecto de los antileucotrienos es muy modesto(132). En algún caso se ha comprobado
recaída al reintroducirlos, apoyando su relación con la enfermedad (133). Otro factor de
riesgo es la susceptibilidad genética vinculada al gen HLA- DRB4; precisamente, su
identificación se ha propuesto como criba para seleccionar a asmáticos que pudiesen
desarrollar vasculitis y en los que hubiese que evitar el uso de antileucotrienos(134). El
diagnóstico se basa en la forma de presentación clínica y la determinación de ANCA
(MPO-ANCA), pero esta determinación es negativa en muchos casos, por lo que puede
ser necesario recurrir a biopsia pulmonar, de nervio o piel (muchas veces inespecífica).
La histopatología se caracteriza por vasculitis necrotizante de pequeño vaso con
inflamación eosinofílica y formación de granulomas necrotizantes (135). Estos granulomas
pueden localizarse en el tejido conectivo de cualquier órgano o bien en la pared
vascular. Lanham et al.(136) observaron que los granulomas eosinófilos no los tenían todos
los pacientes y que este tipo de alteración tampoco es patognomónico de esta entidad.
Datos que requieren confirmación sugieren que la presencia de ANCA se asocia con
mayor incidencia de enfermedad renal y neuropatía periférica y necesidad de mayor
dosis de corticoesteroides para su control(137). Se plantea diagnóstico diferencial con otras
enfermedades pulmonares eosinófilas (p. ej., neumonía eosinófila crónica, micosis
broncopulmonar alérgica, reacción a fármacos, síndrome hipereosinofílico, infección por
parásitos y asma/atopia) o pacientes con asma que desarrollan enfermedad
gastrointestinal (perforación, isquemia y sangrado) o enfermedad cardíaca (trastornos de
conducción, disfunción sistólica o diastólica). En la fase de vasculitis, el diagnóstico
diferencial se plantea fundamentalmente con la PAM y la GP. La eosinofilia es menos
frecuente en la PAM y GP, y en la GEP las manifestaciones radiológicas suelen ser
infiltrados migratorios o infiltrados alveolares y son menos frecuentes los infiltrados
nodulares o la hemorragia alveolar. La ACR propone que para el diagnóstico se cumplan
4 de los 6 criterios (Tabla 8).

Tabla 8. Criterios diagnósticos de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (Churg-

Strauss)

Vasculitis de pequeño vaso por inmunocomplejos

En el subgrupo de vasculitis de pequeños vasos e inmunocomplejos, la alteración
pulmonar es infrecuente. Se refiere a vasculitis con depósitos en la pared de los vasos
de inmunoglobulinas y/o complemento. La glomerulonefritis es muy frecuente. La
afectación de arterias de mediano calibre es mucho menos frecuente en la vasculitis por
inmunocomplejos que en las vasculitis asociadas a ANCA.

Enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular

Es una vasculitis que afecta a los capilares glomerulares, capilares pulmonares, o ambos,
con depósito en la membrana basal de anticuerpos antimembrana basal. Muchos
autores utilizan el término de AMBG para referirse a pacientes con glomerulonefritis,
hemorragia pulmonar y anticuerpos antimembrana basal. Los pacientes más jóvenes (<
30 años) es más probable que se presenten con HAD y los de mayor edad (> 50 años)
con glomerulonefritis aislada. También se han descrito casos limitados al pulmón. La
presentación clínica suele ser similar a otras formas de GNRP: fallo renal agudo con
sedimento de orina, mostrando proteinuria y sedimento nefrítico caracterizado por
hematíes dismórficos, glóbulos blancos y cilindros de hematíes y granulares. La
afectación pulmonar consiste en HAD que afecta al 40-60% de los pacientes. Los
síntomas sistémicos están típicamente ausentes. Suele ser idiopática, pero puede seguir
a infecciones pulmonares. El diagnóstico generalmente puede establecerse de forma
rápida por ELISA, determinando los anticuerpos antimembrana basal glomerular. La
sensibilidad varía del 63-100% dependiendo del kit comercial utilizado. Un resultado
positivo es altamente específico, mientras que un resultado negativo hace poco
probable el diagnóstico. Entre el 10% y el 38% de pacientes con enfermedad por
anticuerpos antimembrana basal tienen positividad para ANCA, casi siempre MPO-
ANCA. La biopsia renal debe realizarse siempre salvo contraindicación, ya que
proporciona información sobre la actividad y cronicidad de la afectación renal que puede
ayudar a guiar el tratamiento. La microscopía de luz muestra glomerulonefritis en
semilunas, mientras que la inmunofluorescencia muestra el hallazgo patognomónico de
depósito lineal de IgG a lo largo de los capilares glomerulares y, ocasionalmente, en
túbulos distales. En casos raros, el anticuerpo puede ser IgA o IgM. La biopsia pulmonar
no es muy recomendable, ya que proporciona datos inespecíficos, como hemorragia,
depósitos de hemosiderina y un grado variable de inflamación del intersticio, así como
fibrosis pulmonar, siendo infrecuente observar depósitos lineales de IgG en los septos
alveolares.

Vasculitis crioglobulinémica
Previamente denominada vasculitis crioglobulinémica esencial, se caracteriza por la
presencia de crioglobulinas, que son proteínas del suero que precipitan en el frío y se
disuelven al recalentar. En esta enfermedad, cuya causa más frecuente es la infección
por el virus de la hepatitis C, los complejos inmunes con crioglobulinas afectan
fundamentalmente a los vasos pequeños (predominantemente capilares, vénulas o
arteriolas). Se afecta con frecuencia la piel, glomérulos y nervios periféricos, siendo la
hemorragia pulmonar excepcional.

Vasculitis por inmunoglobulina A

La enfermedad de Henoch-Schönlein, una enfermedad pediátrica, en los raros casos
que afecta a adultos puede cursar con hemorragia alveolar. Se caracteriza por depósito
tisular de complejos inmunes predominantemente IgA1 que afectan sobre todo a vasos
pequeños. La vasculitis IgA suele afectar a piel y tracto gastrointestinal y a menudo causa
artritis. Se puede observar una glomerulonefritis indistinguible de la nefropatía IgA.

Vasculitis urticarial hipocomplementémica (vasculitis anti-C1q)

Se asocia con urticaria e hipocomplementemia y afecta predominantemente a vasos
pequeños. Se pueden observar glomerulonefritis, artritis, enfermedad pulmonar
obstructiva e inflamación ocular. La presencia de anticuerpos anti-C1q es uno de los
rasgos más distintivos. Es una enfermedad que aparece con más frecuencia en mujeres
de menos de 30 años, que cursa con niveles bajos de C1q, brotes de urticaria (vasculitis
leucocitoclástica), artritis y disnea progresiva, grave e invalidante por enfisema
panacinar. Aunque algún caso ha tenido respuesta farmacológica, el tratamiento suele
ser el trasplante pulmonar(138).
Vasculitis de vasos de varios calibres
Síndrome de Behçet
Puede afectar a vasos de cualquier tamaño, ya sea arterias o venas. Es una vasculitis
sistémica infrecuente, crónica, recidivante, de etiología desconocida y caracterizada por
la tríada clásica de úlceras orales recidivantes, úlceras genitales y uveítis. La distribución
es mundial, pero la prevalencia es más alta en Turquía y ciudades asiáticas que en
Europa y [Link]. La edad de presentación es a los 20-30 años con distribución similar
entre sexos. Varios estudios han obtenido una asociación entre esta enfermedad y el
alelo HLAB51. La enfermedad de Behçet no tiene síntomas patognomónicos ni pruebas
de laboratorio específicas. Así, el diagnóstico se hace en base a los criterios propuestos
por el grupo de estudio para la enfermedad de Behçet en 1990 (139) (Tabla 9). Según estos
criterios, debe haber úlceras orales recurrentes y dos o más de las siguientes
manifestaciones: úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares y test de patergia
positivo. Posteriormente se describieron otras manifestaciones clínicas como artritis,
afectación del sistema nervioso central, trombosis e infartos de pulmón y aneurismas de
arterias pulmonares(140). La afectación vascular pulmonar es la más frecuente después de
la de aorta. La formación de aneurismas es más habitual que la trombosis. Otras
manifestaciones pulmonares son infartos pulmonares, neumonía recurrente, neumonía
organizativa y pleuritis. Los aneurismas se observan fundamentalmente en hombres
jóvenes y la rotura de un aneurisma con erosión en el bronquio puede producir
hemoptisis masiva. En ocasiones, los aneurismas se manifiestan como una masa hiliar
polilobulada u opacidades redondas en el parénquima pulmonar. Durante un brote, y si
hay hemoptisis, los bordes de las lesiones aneurismáticas son mal definidos, pero la TC
helicoidal da excelentes imágenes vasculares con muy poca cantidad de contraste. Los
aneurismas son dilataciones saculares o fusiformes que se rellenan de contraste de
forma simultánea a las arterias pulmonares. Se localizan más frecuentemente en las
arterias lobares del lóbulo inferior derecho y en las arterias pulmonares principales
derecha e izquierda. La RM también es de ayuda en el diagnóstico, pero menos sensible
para demostrar aneurismas de pequeño tamaño que lo es la TC helicoidal. La trombosis
venosa de las extremidades inferiores es frecuente en pacientes con aneurismas
pulmonares, pero el tromboembolismo pulmonar es infrecuente porque el trombo suele
estar fuertemente adherido a la pared vascular inflamada. Otras manifestaciones
torácicas son la obstrucción de la vena cava superior, a veces acompañada de trombosis
de vena subclavia y de la innominada. También se han descrito seudoaneurismas del
arco aórtico y subclavia. El derrame pleural puede ser secundario a trombosis de la cava
o vasculitis de la pleura.

Tabla 9. Criterios diagnósticos de enfermedad de Behçet

En 1959, Hughes y Stovin (141) describieron dos pacientes que fallecieron de hemoptisis
masiva debido a la rotura de aneurismas en las arterias pulmonares segmentarías. En
estos pacientes se detectó trombosis venosa recurrente e hipertensión intracraneal
probablemente por trombosis venosa de vasos intracraneales. En la autopsia se
observaron datos inflamatorios de las paredes vasculares. Ninguno de estos pacientes
ni otros casos descritos después por otros autores presentaban criterios de enfermedad
de Behçet. El síndrome de Hughes-Stovin no se sabe si es una vasculitis específica o una
variante de la enfermedad de Behçet.
Síndrome de Cogan
Se caracteriza por lesiones inflamatorias oculares, incluyendo queratitis intersticial,
uveítis y epiescleritis, así como enfermedad del oído interno (pérdida de audición
neurosensorial y disfunción vestibular). Las manifestaciones de vasculitis pueden incluir
arteritis de vasos de cualquier tamaño, aortitis y aneurismas aórticos.

Vasculitis de órgano único

Se refiere a vasculitis en arterias o venas de cualquier tamaño en un solo órgano y no
tiene rasgos que sugieran que se trata de una expresión limitada de una vasculitis
sistémica. El órgano afectado y el tipo de vaso deberían ser incluidos en el nombre (p.
ej., vasculitis del sistema nervioso central primaria, vasculitis leucocitoclástica cutánea,
aortitis aislada). Algunos pacientes, inicialmente diagnosticados de vasculitis de un
órgano, pueden desarrollar otras manifestaciones de la enfermedad (p. ej., arteritis
cutánea que evoluciona a PAN).

Vasculitis asociadas con enfermedad sistémica

Puede observarse asociada a distintas enfermedades sistémicas como LES, AR,
policondritis recidivante, sarcoidosis y otras enfermedades reumáticas sistémicas. Suele
afectar a arterias de pequeño tamaño, arteriolas y vénulas. La vasculitis del lupus, con
depósitos de inmunocomplejos, puede lesionar el pulmón, pero es más rara en las
vasculitis asociadas a otros tipos de colagenosis.

La granulomatosis necrotizante sarcoidea fue descrita en 1973 por Liebow. Se

caracteriza por la presencia de granulomas necrotizantes en arterias y venas, sin invasión
polimorfonuclear de las paredes de los vasos. Hoy en día se tiende a pensar que es una
variante de la sarcoidosis con ciertas peculiaridades, como son la mayor frecuencia de
presentación en forma de nódulos pulmonares y la rareza de las manifestaciones
extrapulmonares(142). La clínica habitual es tos, dolor torácico, disnea y fiebre. Un tercio de
los enfermos permanece asintomático. La radiografía de tórax muestra alteraciones en
menos de un 50% de los casos. Lo más frecuente es la presencia de múltiples nódulos
pulmonares, que pueden cavitarse. También pueden detectarse nódulos pulmonares
solitarios y, más raramente, adenopatías hiliares. Aunque suele afectar solo al pulmón,
es posible que se produzcan manifestaciones en los ojos, en el corazón y en el
hipotálamo. El diagnóstico se confirma por estudio histopatológico. El pronóstico es
excelente y la respuesta a los corticoesteroides muy buena. En algunas circunstancias
se produce una regresión espontánea de la enfermedad.
Vasculitis asociada a etiologías específicas
Destaca la vasculitis crioglobulinémica asociada con virus de la hepatitis B y C, aortitis
asocida a sífilis, vasculitis asociadas a cáncer y a drogas. La afectación pulmonar puede
estar presente en la vasculitis por drogas.
Vasculitis por inmunocomplejos o ANCA asociada a drogas
El primer caso de enfermedad relacionada con cocaína adulterada con levamisol se
publicó en 2010(143). La vasculitis pulmonar inducida por cocaína se comunicó en
autopsias, pero normalmente en asociación con hemorragia pulmonar en presencia de
otras enfermedades sistémicas(144,145). Karch SB et al.(146) comunicaron 2 casos de vasculitis
pulmonar aislada en consumidores de cocaína adulterada. En una serie de casos sobre
complicaciones del uso de cocaína se describían 3 casos de hemorragia pulmonar
debido a enfermedad autoimmune sistémica asociada a ANCA(147). Las manifestaciones
clínicas más comunes fueron artralgias (83%) y lesiones cutáneas (61%) consistentes en
lesiones necróticas, púrpura, abscesos digitales, lesiones cutáneas bullosas equimóticas.
También pueden aparecer síntomas sistémicos como fiebre, sudoración, pérdida de
peso, malestar general y mialgias. Pueden observarse alteraciones del sedimento de
orina o incluso fracaso renal agudo. La biopsia de piel puede mostrar vasculitis
leucocitoclástica, microangiopatía trombótica, paniculitis y lesiones necróticas. En la
biopsia renal puede observarse glomerulonefritis pauciinmune. Todos los casos tenían
anti-MPO y el 50% también tenían anti-PR3. Un amplio rango de otros anticuerpos puede
observarse en estos pacientes como ANA positivos, disminución de C3 y/o C4, anti-ADN,
anticoagulante lúpico y anticardiolipina. Por tanto, se ha descrito asociación entre el
consumo de cocaína, vasculitis y autoinmunidad(148,149). Orriols R et al.(150) han descrito un
caso de vasculitis de Churg-Strauss inducido por cocaína no adulterada que cursó con
fiebre recurrente, broncoconstricción, artralgias y pérdida de peso seguido más tarde de
infiltrados pulmonares, artritis, microhematuria, rash cutáneo pruriginoso y mononeuritis
múltiple con biopsia muscular y de piel mostrando angeítis eosinofílica.
Otras vasculitis descritas por fármacos son la vasculitis asociada a ANCA por hidralazina
o vasculitis por propiltiouracilo.

Vasculitis paraneoplásica
Las neoplasias de órganos sólidos y hematológicas como los desórdenes
linfoproliferativos de células B pueden asociarse con vasculitis.

Vasculitis asociada a neumopatía intersticial

Es un proceso fibrótico, con imágenes en la TC del tipo de la neumonía intersticial usual
o de neumonitis no específica y, frecuentemente, siderófagos en lavado broncoalveolar.
Cursa con ANCA circulantes (suelen ser MPO-ANCA), hallazgos de poliangeítis
microscópica, vasculitis extrapulmonar y ocasionalmente granulomas. Su evolución es
progresiva y grave(151).
Púrpura trombocitopénica trombótica
Es una microangiopatía trombótica que puede presentarse como un síndrome pulmón-
riñón(152). La afectación pulmonar no es rara si se piensa en ella y debe considerarse dentro
del diagnóstico diferencial de los síndromes pulmón-riñón.
Cursa con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, fallo renal
agudo y síntomas neurológicos. El término de síndrome hemolítico-urémico (SHU) se
usa para referirse a la microangiopatía que afecta primariamente al riñón. PTT y SHU son
diferentes espectros de la misma enfermedad consistente en formación anormal de
plaquetas y microtrombos en vasos pequeños.

En resumen, las vasculitis que más afectan al pulmón son las de pequeño vaso asociadas
a ANCA y la capilaritis pulmonar pauciinmune idiopática.

TRATAMIENTO
La base del tratamiento de las vasculitis hasta los últimos años han sido los
corticoesteroides e inmunosupresores. Si la vasculitis cursa con HAD, las medidas
generales son: oxígeno, ventilación mecánica, transfusión de hematíes, corregir
coagulación, control hemodinámico y antibióticos de amplio espectro. En caso de
insuficiencia renal, valorar indicación de diálisis y/o plasmaféresis.

Una vez diagnosticada la enfermedad, el paso siguiente es valorar la gravedad para

seleccionar el tratamiento con el objetivo de prevenir el daño permanente a órganos
vitales(4,153). Existen varias escalas con esta finalidad. La escala del European Vasculitis
Study Group (EUVAS)(15), validada para vasculitis asociada a ANCA, clasifica la
enfermedad en: 1) limitada, 2) generalizada precoz, 3) generalizada activa, 4) grave, 5)
refractaria y 6) remisión.
Una aproximación alternativa para valorar la gravedad/estratificación del riesgo es el
uso del Five Factor Score (FFS), desarrollado por el grupo francés de estudio de
vasculitis, originalmente validado para pacientes con PAM, PAN y GEP, pero más
recientemente validado en una cohorte que incluye pacientes con GP (154). El cálculo
del score atribuye 1 punto a la presencia de cada uno de los siguientes elementos: 1)
edad > 65 años, 2) insuficiencia renal con creatinina > 1,7 mg/dl, 3) afectación cardíaca,
4) afectación gastrointestinal y 5) ausencia de afectación de la vía aérea superior (p. ej.,
oído, nariz y senos). Una puntuación de ≥ 2 conlleva una mortalidad del 40% y necesita el
uso de tratamientos más agresivos, mientras que una puntuación de 0 se asocia con una
mortalidad del 9%, favoreciendo terapias menos agresivas.
El uso del score de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS, versión 3.0) que
comprende 10 dimensiones permite una puntuación de la actividad de la vasculitis
objetiva, reproducible y cuantitativa(155). Clasifica la enfermedad en: 1) activa (BVAS >1) 2)
remisión (BVAS =0) 3) refractaria (BVAS > 1 a pesar de tratamiento). Estos instrumentos
están bien validados y son útiles en investigación para valorar la actividad de la
enfermedad, remisión, respuesta al tratamiento y recidiva.
En el momento actual en la aproximación al tratamiento debe considerarse el tipo de
ANCA implicados según se trate de PR3-ANCA ó MPO-ANCA.

El tratamiento de las vasculitis se divide en 2 partes: 1) fase de inducción de la remisión

y 2) fase de mantenimiento.

Fase de inducción de la remisión

El inicio del tratamiento, especialmente en el contexto de enfermedad pulmonar o renal
grave, no debería retrasarse por la necesidad de obtener una biopsia ya que unos días
de tratamiento no afectan la rentabilidad diagnóstica.
La duración del tratamiento de esta fase no está clara, pero oscila entre 3 meses a 6
meses según el tipo de vasculitis, la gravedad inicial y la respuesta al tratamiento.
Para facilitar las decisiones terapéuticas durante la fase de inducción, el EUVAS elaboró
las opciones terapéuticas según la gravedad de la enfermedad:
1. Enfermedad limitada a la vía aérea superior. Se refiere a enfermedad que
no compromete a un órgano vital. Por definición, los pacientes no tienen
síntomas sistémicos y no hay afectación renal. En la GP viene definida por
biopsia con granulomas sin vasculitis, no afectación de órgano vital ni
lesiones que ocasionen un daño irreversible. El tratamiento puede limitarse
a un único fármaco como corticoesteroides, metotrexato (MTX), azatioprina
o micofenolato. En la enfermedad localizada, el MTX ha desplazado a la
ciclofosfamida, consiguiendo remisión en más del 70% de los casos.
Algunos autores incluso han propuesto el tratamiento exclusivamente con
trimetoprima-sulfametoxazol(156,157), aunque no está claro que sea suficiente.
En las formas localizadas más agresivas la terapia necesita ser escalada
entre las líneas de enfermedad generalizada precoz o activa.
2. Enfermedad generalizada precoz. Se caracteriza por síntomas
constitucionales y afectación de un órgano vital, pero se distingue de la
enfermedad generalizada activa por la ausencia de amenaza clara e
inmediata para la función del órgano. El tratamiento estándar de inducción
ha sido durante mucho tiempo prednisona 1 mg/kg/día y ciclofosfamida 2
mg/kg/día, logrando remisión completa en el 75-93%. Sin embargo, un
ensayo de ciclofosfamida vs MTX(158) parece corroborar los hallazgos de
estudios más pequeños que han sugerido que el MTX es igual de eficaz
que ciclofosfamida en la inducción de remisión en pacientes con
enfermedad generalizada precoz(158-161). Un ensayo que efectuó la
comparación directa de ciclofosfamida con MTX (162) para inducir la remisión
observó que mientras el tiempo para remisión era más largo en pacientes
en el brazo de MTX (5,2 vs 3,2 meses), la tasa de remisión a los 6 meses era
idéntica (84% vs 83%). Sin embargo, las tasas de recidiva eran
 significativamente más altas con MTX (74% vs 42%). Dado que los efectos
secundarios de MTX son menores que los de ciclofosfamida, muchos
autores abogan por corticoesteroides + MTX en esta presentación. Ambas
pueden considerarse tratamiento de primera línea y la elección debe ser
individualizada. El micofenolato de mofetilo (MMF) y la azatioprina son
agentes citotóxicos de moderada potencia que han sido propuestos como
potenciales alternativas. El ensayo MYCYC encontró respuestas similares
con MMF y ciclofosfamida en MPO-ANCA- a los 6 y 18 meses.
3. Enfermedad generalizada activa. Se define por la presencia de afectación
y amenaza para la función del órgano. El estudio de Fauci et al.(163) demostró
la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida oral y corticoesteroides
orales para tratar GP con remisión en el 93%, y desde entonces ha
permanecido como primera línea de tratamiento de las vasculitis
generalizadas activas hasta que se han realizado ensayos con Rituximab.
El tratamiento con pulsos i.v. de ciclofosfamida se asocia con menos
efectos adversos(164,165). El ensayo CYCLOPS(166) comparó ciclofosfamida en
pulsos i.v. con ciclofosfamida oral diaria y encontró que no había diferencia
en la tasa o en el tiempo hasta la remisión de la enfermedad entre los
grupos. El grupo de ciclofosfamida i.v. en pulsos tenía una tasa más baja de
leucopenia y recibía una dosis acumulada más baja de ciclofosfamida (la
dosis acumulada máxima es de 36 g) comparado con el grupo de
tratamiento oral. Sin embargo, datos retrospectivos que valoraron
resultados a largo plazo encontraron que el riesgo de recidiva era
significativamente más bajo en pacientes con tratamiento oral diario
(20,8 vs 39,5%)(166). No hubo diferencias significativas en supervivencia,
función renal o eventos adversos. Por tanto, el tratamiento oral o en
pulsos i.v. debe ser adaptado a las circunstancias individuales. Datos
procedentes del ensayo Wegener’s Granulomatosis-
Entretien (WEGENT)(167) sugieren que los pacientes que fracasan con una
primera línea de inducción con corticoesteroides y ciclofosfamida i.v.
pueden responder a ciclofosfamida oral diaria.
4. Enfermedad grave. Incluye manifestaciones que suponen riesgo de fallo
inmediato del órgano o muerte e incluye insuficiencia renal grave
(creatinina > 5,7 mg/dl), hemorragia alveolar, enfermedad del sistema
nervioso central, miocardiopatía, enfermedad gastrointestinal con riesgo
para la vida como isquemia intestinal o hemorragia. Si la sintomatología es
debida a inflamación de vasos pequeños o capilares (glomerulonefritis,
capilaritis pulmonar, mononeuritis múltiple, etc.), debe considerarse como
enfermedad grave generalizada. Varios estudios(168-173) han sugerido que
estos pacientes tienen que recibir una combinación de corticoesteroides +
ciclofosfamida + plasmaféresis. La plasmaféresis ha demostrado en
pequeños estudios que añade beneficios en la enfermedad renal grave (168-
174) y basado en series de casos apoya esta estrategia también en HAD de

evolución tórpida(173) o cuando concurrentemente se detectan anticuerpos

antimembrana basal. En el estudio MEPEX (175), los pacientes con un nuevo
diagnóstico de vasculitis y afectación renal grave eran tratados con
corticoesteroides orales y ciclofosfamida oral, y simultáneamente
aleatorizados a plasmaféresis o altas dosis de metilprednisolona i.v. La
supervivencia libre de diálisis a los 3 meses era del 69% entre los pacientes
con plasmaféresis en contraposición al 49% para el grupo de
corticoesteroides i.v. Sin embargo, los resultados del estudio PEXIVAS
desaconsejan el uso rutinario de plasmaféresis para GP o PAM con nefritis
o hemorragia pulmonar(176) quedando reservada para pacientes con
oligoanuria o fallo respiratorio hipoxémico grave. El uso de membrana
extracorpórea sigue siendo controvertido(177). Otros tratamientos adicionales
para pacientes con HAD pueden incluir el factor VII humano activado que
ha sido usado para inducir homeostasis con éxito en casos clínicos (178,179). No
obstante, aproximadamente el 10% de pacientes con vasculitis grave
asociada a ANCA fracasan en alcanzar remisión con ciclofosfamida y
glucocorticoides, y la mitad de los que la alcanzan desarrollan recidiva de
la enfermedad en 5 años. Esto sumado a que la ciclofosfamida tiene una
toxicidad importante con el uso a largo plazo y dosis acumuladas altas (no
debe sobrepasarse la dosis acumulada de 36 g) son algunas de las razones
por las que se han explorado otras opciones terapéuticas para la fase de
inducción. En base al papel de los ANCA y linfocitos B en la patogénesis de
las vasculitis asociadas a ANCA, se ha publicado un número de series de
casos sugiriendo el rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) como
posible agente terapéutico para vasculitis. Se han realizado dos ensayos
clínicos multicéntricos controlados que evalúan la eficacia de rituximab
para el tratamiento de enfermedad grave activa generalizada. El ensayo
RAVE comparó rituximab 375 mg/m2 semanal x 4 dosis (aunque se utiliza
ampliamente 1000 mg cada 2 semanas) con ciclofosfamida oral diaria a
dosis de 2 mg/kg/día (ajustada por función renal) para inducir la remisión
de la enfermedad(180) en 197 pacientes con GP o PAM asociada a ANCA (se
excluyeron los pacientes con hemorragia alveolar en ventilación
mecánica). Ambos grupos recibieron corticoesteroides y solo el grupo de
ciclofosfamida recibió azatioprina en la fase de mantenimiento. El objetivo
primario era alcanzar una puntuación en la escala BVAS/WG de 0 y
completar exitosamente el descenso de prednisona a los 6 meses. El brazo
de rituximab alcanzó el objetivo primario en el 64% de los pacientes
comparado con el 53% en el grupo de ciclofosfamida, consistente con no
inferioridad (p 0,001) y, en base a estos hallazgos, rituximab recibía la
indicación para inducción de la remisión en las vasculitis asociadas a ANCA.
No hubo diferencias significativas en los efectos adversos entre los grupos
de tratamiento. El análisis de subgrupos sugiere que rituximab puede ser
más eficaz que ciclofosfamida para evitar recidivas de la enfermedad
(67% vs 42%; p 0,01) y era igual de efectivo para el manejo de la hemorragia
alveolar. Un análisis post hoc demostró que rituximab es superior para PR3-
ANCA+ o los que tienen recidiva(65,180,181). El ensayo de rituximab +
ciclofosfamida a dosis bajas en la vasculitis renal asociada a ANCA
(RITUXVAS)(182) comparó rituximab con pulsos de ciclofosfamida i.v. durante
3-6 meses, como tratamiento de inducción en 44 pacientes con
enfermedad generalizada activa o grave con afectación renal. El grupo de
rituximab recibía ciclofosfamida concomitante en pulsos con la primera y
tercera infusión de rituximab, y ambos grupos recibían el mismo régimen
de corticoesteroides orales. Las tasas de remisión sostenida fueron
similares (76% vs 82%; p 0,68), así como el tiempo medio hasta la remisión
(90 vs 94 días; p 0,87) y los eventos adversos (p 0,77). En ambos ensayos,
rituximab servía tanto para inducción como tratamiento de mantenimiento,
mientras que los pacientes que recibían ciclofosfamida requerían
tratamiento de mantenimiento con azatioprina. Sin embargo, el punto final
del ensayo era a 6 y 12 meses, respectivamente, de modo que las
toxicidades a largo plazo asociadas con el uso de ciclofosfamida podrían
no ser identificadas todavía. El uso combinado de ciclofosfamida +
rituximab es controvertido y puede conferir riesgo adicional de infección(183).
Los estudios RAVE y RITUXVAS sugieren que rituximab puede ser usado
como una alternativa a ciclofosfamida para la inducción en enfermedad
grave, aunque a medida que se dispone de mas evidencia rituximab parece
ser el agente preferido para muchos subgrupos como niños y adultos para
preservar la fertilidad, pacientes PR3-ANCA + y enfermedad refractaria. Sin
embargo, el tiempo óptimo de administración de ciclofosfamida o
rituximab en pacientes críticamente enfermos es una cuestión sin resolver,
 al igual que los potenciales riesgos y beneficios de ciclofosfamida i.v. frente
a la oral, la dosis óptima y vía de administración de corticoesteroides, y si
estos principios de tratamiento se aplican por igual a pacientes con otras
manifestaciones vitales de la enfermedad (p. ej., enfermedad del sistema
nervioso central o enfermedad gastrointestinal).
5. Enfermedad refractaria. Se refiere al fracaso en la respuesta al tratamiento
convencional. En los pacientes sin respuesta a corticoesteroides a altas
dosis o agentes citotóxicos se han intentado otros fármacos como
infliximab, rituximab y globulina antitimocítica. También se han utilizado
inmunoglobulinas i.v.
o anti TNF-α. a pesar de los beneficios teóricos, el ensayo con
etanercept en la GP demostró que no era eficaz en el mantenimiento
de la remisión y no supera la eficacia de la terapia estándar (184). El
ensayo se detuvo al no observar diferencias entre el grupo control y
el experimental. Además, se ha descrito en los pacientes que
recibieron ciclofosfamida y etanercept cánceres sólidos, con la duda
de si la asociación ciclofosfamida-etanercept puede potenciar la
carcinogénesis. También se observó un aumento de la incidencia de
trombosis venosa.
o Infliximab: Booth et al.(185) encontraron que infliximab era efectivo en
inducir remisión en el 88% de los pacientes con vasculitis asociada a
ANCA. También encontraron una alta tasa de infecciones (21%) y
recidiva de la enfermedad (20%) en el grupo tratado con infliximab,
limitando el entusiasmo de la utilización de estos tratamientos. Por
tanto, su papel a día de hoy es controvertido.
o Rituximab: los resultados de 11 pacientes refractarios o con
contraindicación de ciclofosfamida(186) tratados con rituximab
lograron todos remisión y los ANCA fueron indetectables en 8 de 11
pacientes. Hay otras series de casos que logran remisión completa o
parcial(187-189), pero faltan ensayos clínicos en esta población concreta.
o Globulina antitimocítica (ATG). El tratamiento anticélulas T se propuso
para tratar las vasculitis refractarias. Un estudio abierto de 15
pacientes(190) de GP refractaria tratada con ATG encontró en 13 de los
15 pacientes remisión parcial o completa, pero 2 fallecían de
hemorragia pulmonar o infección, siguiendo la administración de la
primera dosis. Su indicación quedaría reservada a vasculitis ANCA
refractarias.
o Inmunoglobulinas IV: en un estudio, altas dosis de inmunoglobulinas
IV (2 gr/kg) mejoraba el control de la enfermedad en VAA
refractaria(191).
6. Recidiva. En caso de recidiva es necesario excluir infección realizando
lavado broncoalveolar y generalmente se administra tratamiento
antibiótico. En la recidiva grave de GP y PAM el rituximab es de elección en
base al estudio RAVE y los efectos beneficiosos en el ensayo
RITAZAREM(180,181, 192). La recidiva de la enfermedad depende del tipo de
vasculitis: en la GP es mayor que en la PAM y en PR3-ANCA es mayor que
en MPO-ANCA. También se asocian a recidiva la afectación de via aérea
superior y ausencia de enfermedad renal grave asi como las recidivas
previas.
Fase de mantenimiento
Una vez lograda la remisión de la enfermedad, el objetivo es disminuir la intensidad
inmunosupresora sin aumentar el riesgo de recidiva, siendo los principales fármacos
utilizados los que se describen a continuación:
1. Corticoesteroides. Aunque casi todos los ensayos controlados,
aleatorizados usan corticoesteroides durante la inducción y la fase de
mantenimiento, los regímenes utilizados varían de estudio a estudio. En
términos generales, los corticoesteroides se usan durante la fase de
inducción a dosis altas (p. ej., una dosis inicial de prednisona oral de 1
mg/kg/día o bolos de 500 mg de metilprednisolona i.v. durante 3 días) y se
disminuyen lentamente, pero muchos pacientes requieren dosis
prolongadas de mantenimiento (p. ej., prednisona oral 5-10 mg/día) para
mantener remisión incluso si se tratan con rituximab o inmunosupresores
orales. El estudio PEXIVAS demostró que un régimen que reduce
rápidamente la dosis a 20 mg/dia en 7 semanas y 5 mg/dia en 19
semanas es mas eficaz y seguro que regímenes tradicionales con dosis
mas altas. Un metaanálisis publicado por Walsh et al. (193) analizó 13 estudios
para determinar si dosis bajas de corticoesteroides contribuyen al
mantenimiento de la remisión de la enfermedad. Los autores encontraron
una frecuencia de recidiva de la enfermedad más baja en pacientes que
recibieron dosis bajas comparado con los que no las recibieron
(14% vs 43%). Sin embargo, teniendo en cuenta las diferencias entre los
regímenes de corticoesteroides, los tratamientos de mantenimiento y otros
confusores es difícil extrapolar más de este análisis.
2. Azatioprina o metotrexato. La EUVAS aconseja azatioprina como
tratamiento de mantenimiento(157,187), y en intolerantes o recidiva una
alternativa puede ser el micofenolato. En el estudio
CYCAZAREM(187) (ciclofosfamida vs azatioprina para pacientes con vasculitis
generalizada en remisión clínica tras 3-6 meses de ciclofosfamida) no se
incrementó la frecuencia de recidiva y reduce la exposición total a
ciclofosfamida. En este ensayo los pacientes con un nuevo diagnóstico de
vasculitis generalizada activa recibían ciclofosfamida oral y
corticoesteroides para inducir la remisión de la enfermedad. A los 12 meses
todos los pacientes pasaban a azatioprina. El análisis a los 18 meses
demostraba que la frecuencia de recidiva era similar en ambos grupos
(15,5% en el grupo de azatioprina y 13,7% en el grupo de
ciclofosfamida; p 0,65), así como la frecuencia de efectos secundarios
(11% vs 10%; p 0,94). La azatioprina es un fármaco seguro y eficaz del que se
tiene gran experiencia. El metotrexato también se ha propuesto como una
alternativa segura a ciclofosfamida para mantener la remisión en vasculitis
asociadas a ANCA. Un ensayo comparó la eficacia y seguridad de
azatioprina frente a MTX para mantener la remisión de la enfermedad (194). Se
aleatorizaron 108 pacientes a azatioprina oral diaria (2 mg/kg/día) o MTX
semanal (escalando progresivamente la dosis hasta el objetivo de 25
mg/semana) después de la inducción de la remisión. La frecuencia de
supervivencia libre de recidiva fue del 71,8% en el grupo de azatioprina y
74,5% en el grupo de MTX, sugiriendo una eficacia equivalente (riesgo
relativo de 0,92; p 0,78), aunque el 11% del grupo de azatioprina y el 19% del
grupo de MTX sufrían un evento adverso, conduciendo a la muerte o
discontinuación del tratamiento con odds ratio (OR) del 1,65 (p 0,29). Por
tanto, siguiendo la inducción con un fármaco como ciclofosfamida, los
pacientes suelen convertirse a azatioprina o MTX (siempre que no haya
insuficiencia renal). Además, suelen recibir dosis bajas de corticoesteroides
con el agente citotóxico formando parte del régimen de mantenimiento. Si
el paciente no tolera azatioprina o MTX, los agentes de segunda línea
incluyen ciclofosfamida, micofenolato, leflunomida o ciclosporina (159,160,195-199).
Sin embargo, estudios mas recientes han posicionado el rituximab como
una alternativa no solo en la fase de inducción sino también en la de
mantenimiento.
3. Micofenolato. Suprime los linfocitos B y T y se ha usado como
inmunosupresor en trasplante. Dado el buen perfil de seguridad, se está
utilizando en enfermedades del tejido conectivo sistémicas. Del mismo
modo, se ha propuesto como un tratamiento potencial para vasculitis
asociadas a ANCA con el fin de mantener la remisión. En 2004 se utilizó para
mantener la remisión después de la inducción con ciclofosfamida y
prednisona(200) y fue muy bien tolerado, pero los autores comunicaron una
tasa de recidiva del 43% (6 de 14 pacientes). Estos datos estaban en
contradicción con un estudio(195) para mantener la remisión que identificaba
solo el 9% de recidiva. Aunque estudios pequeños sugieren un beneficio
potencial para esa estrategia, el ensayo IMPROVE (201) (Protocolo
internacional micofenolato de mofetilo) para reducir los brotes de vasculitis
compara MMF con azatioprina para mantener la remisión. Las recidivas
fueron más comunes en el grupo de MMF comparado con azatioprina
(p 0,03). Los efectos adversos fueron similares entre ambos grupos. Por
tanto, la azatioprina sigue siendo una buena opción y el micofenolato
debería reservarse para pacientes que no pueden tolerar la azatioprina o el
MTX.
4. Leflunomida. Es un agente inmunosupresor que se dirige a las células T y
se ha usado ampliamente en la AR. Un estudio fase 2 de 20 pacientes con
GP(199) demostró que el fármaco produce menos recidivas cuando se
compara con MTX, pero tiene más efectos secundarios cuando se usa para
mantenimiento. Por tanto, se requieren ensayos para valorar su papel en la
vasculitis.
5. Rituximab. Los ensayos con rituximab alcanzaron tasas de remisión
superiores a las de la rama de azatioprina(192,202). En el MAINRITSAN(203) se
observó que tras inducción con ciclofosfamida, el rituximab (500 mg cada
6 meses x 2 años) comparado con azatioprina en la fase de mantenimiento
mostraba menos tasas de recidiva y el MAINRITSAN 3 observaba que
prolongar otros 2 años de tratamiento con rituximab reducía las tasas de
recaida(204). El RITAZAREM observó beneficio en una cohorte de pacientes
con recaida en los que se realizó reinducción con rituximab +
corticosteroides seguido de rituximab de mantenimiento (1000 mg cada 4
meses x 2 años)(205). A partir de 2 años aumentan las recaidas si se
suspende(206). Aunque la duración no se conoce, a dia de hoy el ensayo
REMAIN apoya 3-4 años independientemente del subtipo de ANCA o de su
positividad(207). El uso de recuento de CD19 o ANCA en suero para guiar la
periodicidad de rituximab es controvertido(208). Los pacientes en los que se
realiza la fase de mantenimiento con rituximab no suelen precisar otros
fármacos inmunosupresores, salvo dosis bajas de corticosteroides. .
6. Trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX). Un punto de controversia es
el tratamiento con TMP/SMX(209,210) o la reducción del estado del portador
de Staphylococcus aureus nasal como tratamiento de pacientes con
vasculitis asociada a ANCA(211,212). Estos estudios han demostrado una tasa de
recidiva reducida en pacientes tratados con TMP/SMX de mantenimiento
que han relacionado con el estado de portador de S. aureus. Sin embargo,
no puede ser considerado como sustituto del tratamiento inmunosupresor
en pacientes con enfermedad generalizada(213,214). Sin embargo, TMP/SMX
debe considerarse para la profilaxis de Pneumocystis en pacientes que
reciben ciclofosfamida u otro inmunosupresor, especialmente rituximab.
7. Avacopan. Es un inhibidor del receptor de C5a que parece prometedor
como alternativa a los corticosteroides en GP y PAM.
TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE ENFERMEDAD
Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Se tratan igual siguiendo las pautas de inducción y mantenimiento mencionadas en el
apartado anterior.

En enfermedad localizada (via aérea superior, artritis y/o nódulos pulmonares sin
afectación de órganos vitales), el tratamiento puede limitarse a un único fármaco como
corticoesteroides, MTX, azatioprina o MMF (182, 215).
En pacientes con enfermedad moderada sin glomerulonefritis activa (creatinina normal,
sin cilindros de hematíes ni proteinuria) ni afectación de órganos vitales (hemorragia
pulmonar, vasculitis cerebral, neuropatía progresiva, seudotumor orbital, sangrado
gastrointestinal pericarditis o miocarditis), el régimen terapéutico se basa en
corticoesteroides en combinación con MTX. La dosis de MTX es de 20-25 mg a la
semana. En caso de contraindicación para MTX o no respuesta puede utilizarse
ciclofosfamida o rituximab.

Silva et al.(216) evaluaron MMF para pacientes con PAM con afectación renal leve-
moderada en un estudio piloto abierto, prospectivo. En esta pequeña serie de casos (17
pacientes), el 76% de los pacientes encontraron remisión con corticoesteroide y MMF, y
el 70% tenía remisión sostenida a los 18 meses.
En caso de enfermedad grave, una opción es realizar la inducción con altas dosis de
corticoesteroides (7-15 mg/kg hasta una dosis máxima de 500 mg/día durante 3 días en
caso de glomerulonefritis y/o enfermedad respiratoria grave seguidos de 1 mg/kg/día
durante 2-4 semanas con disminución posterior) en combinación con 3-6 meses de
ciclofosfamida (oral o i.v.), seguido por tratamiento de mantenimiento con azatioprina o
MTX basado en los estudios CYCAZAREM y WEGENT (187,194). En casos menos graves se
puede iniciar con una dosis de corticoesteroides de 1 mg/kg/día. La dosis de
ciclofosfamida oral es de 1,5-2 mg/kg/día con ajuste de dosis para evitar leucopenia <
3.500/µl y neutrófilos < 1.500/µl. La dosis i.v. es 15 mg/kg cada 2 semanas x 3 dosis y
luego cada 3 semanas durante 3-6 meses(157). Otros expertos tratan con 0,5 g/m2 cada
mes durante 3-6 meses y si el recuento de leucocitos está por encima de 3.500/µl y los
neutrófilos son superiores a 1.000/µl se incrementa la próxima dosis a 0,75 g/m2. Datos
de ensayos comparativos han demostrado que tanto la pauta oral diaria como los pulsos
i.v. inducen remisión de la enfermedad de modo similar con mayores efectos adversos
(especialmente leucopenia) por vía oral pero menores tasas de recidiva (45,157,165,166,217).
Otra opción cada vez mas aceptada es utilizar una pauta basada en rituximab en
combinación con corticoesteroides para inducción y mantenimiento en pacientes con
afectación moderada a grave(180,182,218-220) y, de hecho, figura en los algoritmos terapéuticos
más recientes(221,222), siendo de elección en pacientes que rechazan ciclofosfamida,
cuando se quiere conservar la fertilidad, en enfermedad refractaria o recidiva ó PR3-
ANCA+. La alternativa de rituximab se basa en dos ensayos clínicos (RAVE y RITUXVAS)
utilizando para inducción la pauta de 375 mg/m2 a la semana durante 4 semanas con
bolos de metilprednisolona i.v. seguido de prednisona 1 mg/kg/día con reducción a 5
mg/día al sexto mes. Otros autores usan 1 g seguido de otro gramo a los 14 días. La
ciclofosfamida no añade beneficio al uso de corticoesteroides en combinación con
rituximab.
La plasmaféresis quedaría reservada a casos especialmente graves como hemorragia
pulmonar (fallo respiratorio grave o pacientes que no responden rápido a bolos de
corticoesteroides i.v.) o deterioro rápido de la función renal con necesidad de diálisis.
También estaría indicado en pacientes que presentan simultáneamente anticuerpos
antimembrana basal. Si están recibiendo rituximab, la plasmaféresis se inicia 48 h
después de la dosis inicial y las siguientes después.

El inicio del tratamiento de mantenimiento varía según la pauta de inducción utilizada: 1)

ciclofosfamida oral, se inicia el nuevo inmunosupresor al día siguiente de suspender la
ciclofosfamida si los leucocitos son > 4.000 céls./µl y neutrófilos > 1.500 céls./µl, 2) ciclos
i.v. de ciclofosfamida, se inicia a las 2-4 semanas después del último ciclo, 3) rituximab,
se inicia el tratamiento de mantenimiento entre 4.º y 6.º mes. La dosis utilizada es de 500
mg cada 6 meses ó 1 gr cada 4 meses durante 3-4 años(204,205). Los corticoesteroides deben
intentar suspenderse o mantener la dosis mínima que controle los síntomas.
La azatioprina es el inmunosupresor de mantenimiento más utilizado, siendo de elección
en mujeres en edad fértil. El MTX no debe utilizarse con filtrado glomerular < 30 ml/min.
El rituximab debería ser evitado en pacientes con serología de hepatitis B positiva
(AgHBs o anti-HBc) debido al alto riesgo de reactivación o hepatitis potencialmente
mortal (si se utiliza, es necesaria profilaxis antiviral). El ensayo IMPROVE (201) encontró que
azatioprina es más eficaz que MMF para tratamiento de mantenimiento, por lo que este
fármaco quedaría reservado a casos con contraindicación o intolerancia a azatioprina,
MTX o rituximab. La dosis es de 2.000 mg/día, seguido de reducción a 1.500 y 1.000
mg/día después de 12 y 18 meses, respectivamente. El tratamiento de mantenimiento
suele suspenderse tras 12-24 meses de remisión completa y se prolonga en pacientes
con múltiples factores de riesgo de recidiva (PR3-ANCA positivo, afectación pulmonar,
afectación del tracto respiratorio superior) o se mantiene de forma indefinida en
pacientes con recidivas previas.
Un aspecto muy novedoso que puede suponer un cambio radical en el manejo de la GP
y PAM son los fármacos inhibidores del receptor C5a (Avacopan). En un ensayo los
pacientes recibían 2 esquemas de tratamiento con ciclofosfamida/azatiprina ó rituximab
asociados a corticosteroides o avacopan y se observó no inferioridad concluyendo que
podría ser un sustituto de los corticosteroides(223).
Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
El tratamiento básico son los corticoesteroides (prednisona a dosis de 0,5-1
mg/kg/día)(224). Dosis más altas se utilizan en pacientes con vasculitis más grave que
provoca fallo respiratorio, afectación cardíaca, glomerulonefritis o neuropatía. En casos
de enfermedad multiorgánica aguda se utiliza metilprednisolona i.v. 500 mg/día durante
3 días seguido de corticoesteroides orales con reducción progresiva hasta suspender en
12-18 meses. Algunos pacientes pueden necesitar 10 mg/día o menos de
mantenimiento. La mayoría de pacientes alcanzan remisión solo con corticoesteroides (225).
El beneficio del tratamiento con otros inmunosupresores no se ha demostrado, pero
algunos autores recomiendan utilizarlos en enfermedad multiorgánica grave sobre todo
en pacientes con afectación neurológica o cardíaca para inducir la remisión de la
enfermedad(226). La duración de ciclofosfamida permanece controvertida, pero los
pacientes que han recibido 6 ciclos tuvieron más recidivas que los que recibieron 12
ciclos(227). Los pacientes tratados con corticoesteroides y ciclofosfamida, una vez
alcanzada la remisión, (generalmente 6-12 meses) debe sustituirse la ciclofosfamida por
un fármaco menos tóxico como azatioprina o MTX durante 12-18 meses o a largo plazo
en caso de recidivas frecuentes. La dosis es de 2 mg/kg/día y la determinación del gen
de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) puede ayudar a predecir los individuos con riesgo
de toxicidad grave. Una alternativa puede ser MTX (0,3 mg/kg con aumento de 2,5 mg
cada semana hasta dosis máxima de 20-25 mg/semana) acompañado de ácido fólico 1
mg/día o MMF (solo experiencia en series de casos). Por tanto, el tratamiento
intensivo estaría indicado ante afectación renal (proteinuria grave o empeoramiento de
función renal), cardiomiopatía, afectación gastro-intestinal o afectación del SNC.
Se han publicado experiencias con rituximab en formas refractarias (228,229) pero no hay
estudios controlados. Solo se ha utilizado en GEP con afectación renal pero su eficacia
esta menos establecida que en GP y PAM (sobre todo si es ANCA-) mostrando recidiva
de enfermedad nasosinusal y asma refractaria a pesar de rituximab.
El mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti IL-5 que ha demostrado eficacia en
asma e hipereosinofilia, ha sido valorado en casos clínicos (230-232) y en un ensayo
clínico(233) en pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, logrando reducción de
la dosis de corticoesteroides en estos pacientes con disminución de la tasa de recidiva.
Un subgrupo de pacientes puede ser refractario a este tratamiento y el interferón-α
puede ser de utilidad, pero tiene muchos efectos secundarios(234). La plasmaféresis queda
reservada para pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva o HAD.
Enfermedad de Behçet
El tratamiento es empírico con antiinflamatorios e inmunosupresores (235,236). En pacientes
con aneurismas pulmonares, la combinación más frecuente es prednisona y
ciclofosfamida, aunque no hay estudios controlados que midan la eficacia de esta
pauta(237). También puede plantearse el tratamiento anticoagulante porque la trombosis
venosa profunda es frecuente en pacientes con aneurismas pulmonares. La
anticoagulación tiene un riesgo alto y, en caso de realizarse, debe iniciarse después del
tratamiento inmunosupresor. Si la trombosis no es extensa puede valorarse tratamiento
antiagregante plaquetario con bajas dosis de aspirina. Además, pueden ser necesarios
otros tratamientos paliativos como la embolización o resección quirúrgica del aneurisma
en casos de hemoptisis masiva(139).
Arteritis de células gigantes
El tratamiento inicial son dosis altas de prednisona (40-60 mg/día) en una dosis única
con reducción progresiva en 2-4 semanas de iniciar el tratamiento. En muchos pacientes
la dosis puede reducirse progresivamente en 6-18 meses y si no hay signos de
enfermedad activa puede suspenderse en determinados casos. Algunos pacientes
requieren tratamiento crónico con bajas dosis de prednisona u otros medicamentos. El
MTX se considera en determinados casos para reducir la dosis de los
corticoesteroides(238). Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
realizado en 27 pacientes comparó metilprednisolona i.v. (15 mg/kg/día x 3 dosis) o
suero salino i.v. Todos los pacientes iniciaban prednisona 40 mg/día y seguían el mismo
esquema de reducción de dosis. El grupo tratado con metilprednisolona i.v. mantenía
mayor tiempo la remisión tras suspender los corticoesteroides, y requería menos dosis
total de los mismos sin diferencia en complicaciones(239). Sin embargo, a día de hoy los
bolos i.v. de metilprednisolona i.v. (1.000 mg i.v. al día x 3 días), seguido de 60 mg/día de
prednisona solo están indicados en caso de pérdida de visión. Los pacientes deben
monitorizarse durante largos períodos, ya que la recurrencia puede suceder incluso
después de años. Los regímenes de tratamiento se basan en un pequeño número de
ensayos. Dos ensayos aleatorizados apoyan el uso de tocilizumab (anti-IL6) como
tratamiento adyuvante en la arteritis de células gigantes(240,241), al observar mejoría de la
remisión, mayor periodo libre de enfermedad y reducción de dosis de corticoesteroides,
pero su indicación queda reservada a casos con mala respuesta o efectos secundarios
de los corticoesteroides. Tambien se observó en ACG recurrente beneficio de anakinra
(anti-IL1)(242) y anti CD80/86(243) logrando remisión y alcanzando efecto ahorrador de
corticoesteroides.
Arteritis de Takayasu
La base del tratamiento son los corticoesteroides a una dosis inicial de 45-60 mg de
prednisona. Pueden ser necesarios angioplastia, bypass u otras cirugías una vez que se
han desarrollado aneurismas o estenosis arterial irreversibles. La dosis de
corticoesteroides se reduce a medida que se controlan los síntomas y los marcadores
inflamatorios disminuyen. Pueden suspenderse si la enfermedad entra en remisión. Los
pacientes con enfermedad crónica activa no controlada con corticoesteroides pueden
añadirse otros fármacos como MTX(244), micofenolato(245), azatioprina(246), tocilizumab(247-251), o
leflunomida, reservando la ciclofosfamida para los no respondedores a ellos. No hay
datos para apoyar un fármaco frente a otro. Un estudio con Abatacept mostró aumento
de la remisión, disminución de recurrencias y mayor discontinuación de
corticoesteroides(252).
Vasculitis por inmunoglobulina A (púrpura de Henoch-Schönlein)
Puede beneficiarse de fármacos antiinflamatorios no esteroideos o corticoesteroides
para alivio sintomático, aunque estas medicaciones no alteran el curso de la enfermedad
típicamente autolimitada. Los corticoesteroides no impactan en el curso clínico y su
indicación es solo para pacientes con síntomas que afectan a la tolerancia oral,
interfieren en la capacidad de caminar o realizar las actividades de la vida diaria o en
algunos tipos de afectación renal. Suele usarse dosis de 1-2 mg/kg/día.

Panarteritis nodosa
Las pautas de tratamiento se basan en una combinación de grandes estudios
observacionales y evidencia indirecta de otras vasculitis, tales como GP, pero hay muy
pocos ensayos randomizados(87,116,224).
Antes de iniciar el tratamiento debe valorarse: 1) nivel de gravedad de la enfermedad, 2)
presencia de PAN cutánea aislada o enfermedad de órgano aislada y 3) presencia o
ausencia de hepatitis viral B y C. Se distingue en:
1. Enfermedad leve. Son los que tienen síntomas constitucionales, artritis, anemia,
lesiones cutáneas, pero sin afectación renal ni cardíaca ni neurológica ni
gastrointestinal ni otros órganos vitales. La PAN confinada a la piel se trata igual
que la PAN sistémica leve. Se inicia monoterapia con corticoesteroides
(prednisona 1 mg/kg/día, hasta un máximo de 60-80 mg/día) durante 4 semanas
con una reducción progresiva hasta alcanzar una dosis de 20 mg/día en el [Link]-
4.º mes. A partir de este momento, un esquema de reducción es 2,5 mg cada 15
días hasta permanecer en total 6-8 meses de tratamiento. Se aconseja añadir
 azatioprina (2 mg/kg/día) o MTX (20-25 mg a la semana) en los pacientes
resistentes o intolerantes a corticoesteroides o en aquellos que no se puede
reducir la dosis a ≤ 10 mg/día sin experimentar recidiva de la enfermedad. El MTX
debe evitarse en insuficiencia renal o hepatitis. El tratamiento debe mantenerse
como mínimo 1 año desde la remisión basado en la experiencia clínica con otras
vasculitis. La ciclofosfamida tiene la misma eficacia con mayor toxicidad que
azatioprina o MTX. El MMF (2.000-3.000 mg/día) ha demostrado menos eficacia
que azatioprina para mantener la remisión en vasculitis asociadas a ANCA (201), pero
no hay datos específicos en PAN. Los pacientes con PAN con afectación de un
solo órgano identificado en el momento de un procedimiento quirúrgico pueden
no requerir más tratamiento, pero deberían ser monitorizados para detectar otras
manifestaciones.
2. Enfermedad moderada-grave. En los pacientes sin compromiso de órgano vital
o mononeuritis múltiple progresiva se inicia tratamiento con corticoesteroides a
dosis de 1 mg/kg, usando el mismo régimen que en la enfermedad leve, con
disminución gradual en 6-8 meses. En pacientes con enfermedad grave
(insuficiencia renal, proteinuria significativa, afectación gastrointestinal, cardíaca o
neurológica) se aconseja tratamiento con altas dosis de corticoesteroides
(metilprednisolona i.v. 7-15 mg/kg hasta dosis máxima de 500-1.000 mg/día x 3
días seguido de la pauta de prednisona oral) y un segundo inmunosupresor como
ciclofosfamida (600 mg/m2 cada 2 semanas x 3 dosis, luego cada 4 semanas
como mínimo, 4 meses y máximo de 12 meses) seguido de azatioprina o MTX en
la fase de remisión. Otra pauta alternativa es el régimen “CYCLOPS” (165), consistente
en ciclofosfamida i.v. (15 mg/kg) a la semana 0, 2 y 4, y luego cada 3 semanas que
se ha utilizado en otras vasculitis y era comparable con ciclofosfamida oral 2
mg/kg/día. Algunos expertos prefieren tratamiento i.v. para la mayoría de los
pacientes basado en la dosis acumulada más baja y riesgo reducido de toxicidad
medular, vejiga, ovario y testicular. Sin embargo, existe amplia experiencia con
ciclofosfamida oral en vasculitis asociadas a ANCA como GP y PAM. No se
dispone de estudios comparativos de ciclofosfamida oral o i.v. en esta entidad. Un
ensayo aleatorizado en enfermedad moderada-grave que incluye 18 pacientes
con PAN y 47 pacientes con PAM comparó el tratamiento con 6 o 12 meses de
ciclos de ciclofosfamida mensuales asociado a corticoesteroides, observando
que el grupo tratado 12 meses tenía menor riesgo de recidiva que el grupo tratado
6 meses durante un seguimiento a 32 meses (OR, 0,34 y 0,44, respectivamente),
pero no está comparado con una pauta alternativa de inmunosupresión y además
muchas toxicidades de ciclofosfamida son a largo plazo. En casos resistentes se
utilizan bolos de corticoesteroides seguidos de prednisona 1 mg/kg/día y
sustitución de ciclofosfamida por otro inmunosupresor (azatioprina, MTX o
micofenolato). Rituximab es una opción en pacientes sin infección por el virus de
la hepatitis B apoyado por la eficacia en vasculitis asociadas a ANCA. En los casos
asociados a hepatitis B o C, el centro del tratamiento es el uso de antivirales,
aunque en la enfermedad moderada-grave se asocian corticoesteroides e
inmunosupresores en la fase inicial. El tocilizumab podría tener un papel en
algunos casos(253).

Enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular

Se trata con una combinación de corticoesteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis (254-257).
La mayoría de pacientes reciben pulsos de metilprednisolona i.v. (15-30 mg/kg hasta una
dosis máxima de 1.000 mg i.v./día x 3 dosis) seguido de prednisona 1 mg/kg/día hasta
un máximo de 60-80 mg/día. La dosis inicial de ciclofosfamida es de 2 mg/kg/día. La
dosis no debería exceder 100 mg/día en pacientes mayores de 60 años para limitar la
toxicidad. Aquellos pacientes con efectos adversos de ciclofosfamida pueden recibir
rituximab231. Si está con plasmaféresis diaria, la 1ª dosis debe administrarse después de
7 días de plasmaféresis y reiniciar a las 48 h con administración de la 2.ª dosis al cabo de
otra semana. Si la plasmaféresis es a días alternos, el rituximab debe administrarse
inmediatamente después de la sesión. En largas series los pacientes recibieron 3
semanas de plasmaféresis y aproximadamente 3 meses de prednisona y ciclofosfamida
con prednisona sola los siguientes 6-9 meses si los anticuerpos antimembrana basal son
persistentemente negativos (deben determinarse cada 1 o 2 semanas hasta que sean
negativos en dos ocasiones). Si los anticuerpos permanecen elevados, el tratamiento de
mantenimiento se prolonga sustituyendo ciclofosfamida por azatioprina (1-2
mg/kg/día).
Vasculitis inducidas por drogas/fármacos
Suele ser suficiente con suprimir el agente causal. En pacientes con lesiones cutáneas
necrotizantes y/o persistentes o daño de otros órganos puede requerirse tratamiento
con corticoesteroides. Raramente los pacientes pueden requerir inmunosupresores
adicionales para vasculitis inducidas por drogas prolongadas (Figura 14 y Tabla 10).
Figura 14. Esquema para el manejo terapéutico de las vasculitis.
 Tabla 10. Dosis de los fármacos utilizados en el tratamiento de las vasculitis

PROFILAXIS
La profilaxis de estos pacientes se basa en las siguientes medidas:
1. Vacunación para gripe y neumococo.
2. Ejercicio físico para optimizar la condición musculoesquelética y terapia
ocupacional y rehabilitación.
3. Nutrición adecuada.
4. Profilaxis con calcio y vitamina D. Debería realizarse densitometría ósea
periódica y profilaxis con calcio y vitamina D, y cuando esté indicado otros
tratamientos para preservar la densidad ósea (bisfosfonatos, etc.) siguiendo
las recomendaciones para iniciar profilaxis o tratamiento de la osteoporosis
en pacientes que van a recibir corticoesteroides prolongados.
5. Profilaxis de Pneumocystis jirovecii con trimetoprima-sulfametoxazol(21,258).
Puede argumentarse un beneficio adicional para eliminar el estado de
portador de Staphylococcus aureus nasal, el cual se asocia con aumento de
riesgo de recidiva de GP(211) pero la evidencia es insuficiente para
recomendar el uso rutinario de TMP/SMX en pacientes PR3-ANCA+ para
prevenir recidiva de la enfermedad. Algunos expertos también realizan
profilaxis antifúngica con itraconazol 200 mg/día. En caso de pacientes con
serología positiva para hepatitis, valorar profilaxis antiviral.
6. Tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas en casos de
hipoganmaglobulinemia asociada a rituximab con infecciones
recurrentes(259).

MONITORIZACIÓN DE LAS RECIDIVAS Y COMPLICACIONES

Cualquier paciente con vasculitis con signos o síntomas nuevos el diagnóstico diferencial
debe plantearse con: 1) actividad de la enfermedad o progresión de la enfermedad
crónica, 2) infección, 3) ETV, 4) toxicidad por fármacos, y 5) enfermedades no
relacionadas con vasculitis o su tratamiento.

Aproximadamente el 50% de pacientes con vasculitis asociada a ANCA experimentan

una o más recidivas a pesar de recibir tratamiento. Las recidivas son más frecuentes en
GP (40-65%) y menos común en GEP (15-25%)(116,260). Las recidivas requieren tratamiento de
reinducción con escalada del régimen inmunosupresor del paciente. La determinación
de ANCA es de interés en el seguimiento, pero sus niveles no se asocian
categóricamente con recaídas ni con buena evolución. La monitorización de las recidivas
incluye seguimiento clínico estrecho, monitorización de la función de órganos vitales
(especialmente presión arterial y función renal cuando están alteradas), estudios de
imagen de los órganos afectados y ocasionalmente repetir biopsia. Los rasgos
particulares que deben monitorizarse dependen del tipo de vasculitis, pero algunos son
comunes a todas. En los pacientes con GP puede ser útil la utilización de la escala
Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) y el Five Factor Score (FFS) como se ha
mencionado en otro apartado. Las pruebas utilizadas para monitorización son:
1. Datos clínicos: cefalea, claudicación, lesiones cutáneas y fiebre. Sin
embargo, otros rasgos como síntomas o signos de lesiones mesentéricas
en panarteritis nodosa o estenosis arterial de grandes vasos asintomática
son más difíciles de detectar.
2. Estudios de laboratorio: a parte de su utilidad para monitorizar la toxicidad
por fármacos (p. ej., recuento celular completo en pacientes que reciben
ciclofosfamida o transaminasas en pacientes con MTX), se han propuesto
varias pruebas de laboratorio para ayudar a monitorizar la actividad de la
enfermedad. Las pruebas para detectar cambios en la función de los
órganos pueden ser particularmente útiles en algunas enfermedades (p.
ej., monitorización de función renal en enfermedades que potencialmente
afectan los riñones como PAN, GP o PAM). En este sentido debe realizarse
medición regular de función renal y análisis de orina para detectar
hematuria y proteinuria. Sin embargo, algunas pruebas útiles para
diagnóstico no lo son para monitorizar la actividad de la enfermedad. Por
ejemplo, la VSG y la PCR no deberían utilizarse como criterio único para
determinar la actividad de la enfermedad. Los títulos de ANCA tienen un
papel limitado en el manejo de la enfermedad después del diagnóstico, y
a dia de hoy no se recomienda instaurar ni intensificar el tratamiento basado
solo en los valores de ANCA aunque los ANCA persistentemente elevados
ó reaparición tras negativización ó aumento de niveles se asocian con
mayor probabilidad de recidiva(261). La determinación de inmunoglobulina G
debe realizarse en los pacientes tratados con rituximab y la determinación
de poblaciones linfocitarias con CD19 puede ser de utilidad en
pacientes con respuesta incompleta a rituximab o recidiva precoz.
3. Estudios de imagen: ecografía y RM de áreas de afectación de grandes
arterias son de ayuda para seguir la progresión y pueden revelar nuevas
áreas de afectación. Debería evitarse la repetición innecesaria de TC
debido a las dosis de radiación. El papel de la PET en el seguimiento de la
actividad de la enfermedad en vasculitis de grandes vasos es un área de
investigación activa, pero no se ha establecido consenso en la utilización
de esta prueba, y se necesitan estudios adicionales. La repetición de
angiograma tiene indicación después de intervenciones (p. ej., angioplastia)
o para una valoración más precisa de la anatomía y función arterial para
cirugía.
4. Biopsia: no suele estar indicado repetir biopsias salvo situaciones
seleccionadas. Por ejemplo para diferenciar glomerulonefritis activa de
cicatrices u otra causa de insuficiencia renal en pacientes con deterioro de
función renal. La biopsia puede ser útil cuando no es posible determinar sin
histología si una nueva manifestación (p. ej., nódulo pulmonar) es debida a
vasculitis, infección o malignidad.
5. Broncoscopia: si se sospecha afectación traqueobronquial.
Además de la actividad de la enfermedad, deben monitorizarse también otros aspectos:
1. Toxicidad por fármacos. Los pacientes con GP tratados con ciclofosfamida
tenían el 12% de cistitis, síndrome mielodisplásico en el 8% y malignidad
sólida el 5%(104). Debe realizarse screening para carcinoma de vejiga y cancer
cutáneo en pacientes expuestos a ciclofosfamida.
2. Infecciones. El 10% de las vasculitis que se han tratado con ciclofosfamida
desarrollan infecciones clínicamente importantes (p. ej., sepsis y neumonía)
incluso cuando se excluían los pacientes con leucopenia inducida por
fármacos. Los pacientes con altas dosis de corticoesteroides y tratamiento
intensivo inmunosupresor/citotóxico tienen especial riesgo de infecciones
 fatales. Las complicaciones infecciosas suponen el 13-48% de las muertes
entre pacientes con vasculitis(116,262-264).
3. Otras enfermedades. La ETV es otra complicación infradiagnosticada de
las vasculitis. La frecuencia de ETV en pacientes con GP es la misma que
para los pacientes con historia previa conocida de ETV (265,266). Por tanto, la
ETV debería ser considerada en el diagnóstico diferencial de cualquier
paciente con vasculitis que presenta nuevos síntomas de tórax o
extremidades inferiores.
4. Daño crónico. Para valorar el daño crónico por la enfermedad y por los
tratamientos, como corticosteroides, el “Vasculitis Damage Index” (VDI)
predice riesgo de mortalidad y puntua 10 sistemas (musculoesquelético,
piel y mucosas, ocular, via aérea superior, pulmonar, cardiovascular,
vasculatura periférica, gastrointestinal, renal y neuropsiquiátrico). Tanto la
BVAS como el VDI están aceptadas para recoger actividad de la
enfermedad y daño en ensayos clínicos(257).

PRONÓSTICO
Las vasculitis asociadas a ANCA son procesos muy graves y, sin tratamiento, tienen una
mortalidad muy elevada a los pocos meses del diagnóstico. Esta evolución maligna ha
mejorado notablemente con el tratamiento con inmunosupresores y con la introducción
de la determinación de ANCA que facilitan el diagnóstico precoz. Las principales causas
de muerte en pacientes con vasculitis son la infección (especialmente neumonía y sepsis
en particular), vasculitis activa, enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular, embolia pulmonar) y malignidad (265). El pronóstico depende
de la enfermedad y de las complicaciones. El seguimiento a largo plazo de pacientes
incluidos en el ensayo clínico European Vasculitis Study Group (EUVAS) ha demostrado
que la supervivencia a 1, 2 y 5 años en pacientes con vasculitis asociada a ANCA es del
88%, 85% y 78%, respectivamente, lo cual se traduce en un riesgo de mortalidad de 2,6
cuando se compara con la población general. Los factores de pobre pronóstico para
supervivencia a largo plazo son edad avanzada, mayor actividad de la enfermedad,
hemorragia alveolar como primera manifestación, afectación cardíaca y positividad PR3-
ANCA. En la enfermedad de Behçet son factores de mal pronóstico el sexo masculino,
la manifestación en edad joven y la formación de aneurismas pulmonares.

CONCLUSIONES
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias que pueden
afectar a arterias, venas o capilares y tienen baja prevalencia. Los avances en el
conocimiento etiopatogénico han servido de base para la clasificación de las mismas,
siendo la más aceptada la de la última revisión de la CHCC 2012, aunque se está
elaborando por la ACR y EULAR unos criterios diagnósticos y clasificación más precisos.
Las vasculitis con mayor afectación pulmonar son las del grupo asociado a ANCA (GP,
PAM y GEP). El diagnóstico requiere la conjunción de síntomas clínicos compatibles,
estudios de laboratorio, pruebas de imagen y datos histológicos. La biopsia pulmonar es
poco rentable y es preferible la biopsia renal si existe afectación. Se han hecho avances
considerables en el manejo y los ensayos controlados aleatorizados han conducido a
recomendaciones basadas en la evidencia en relación con el manejo de estas
devastadoras enfermedades. El tratamiento varía en función del tipo de vasculitis y de la
gravedad, aunque en la mayoría de los casos se basa en corticoesteroides e
inmunosupresores.

Recientemente se le ha concedido mucha importancia al tipo de autoanticuerpos ya que

los PR3-ANCA responden mejor a rituximab y también predicen el pronóstico a largo
plazo con mayores tasas de recidiva que MPO-ANCA. El rituximab se ha convertido en
una alternativa real a la ciclofosfamida en un subgrupo de pacientes con PR3-ANCA + o
en los que interese conservar la fertilidad y en enfermedad refractaria o recidivante. Los
fármacos biológicos como mepolizumab están adquiriendo protagonismo en
determinadas vasculitis. En casos refractarios se ha utilizado otros fármacos como
tocilizumab, anakinra ó abatacept. En el futuro probablemente puedan sustituirse los
corticosteroides por fármacos más específicos como el avacopan.