Mi SciELO

 Servicios personalizados
Servicios Personalizados

Revista

 SciELO Analytics

Articulo

 Español (pdf)

 Articulo en XML

 Referencias del artículo

 Como citar este artículo

 SciELO Analytics

 Traducción automática

 Enviar articulo por email

Indicadores

Links relacionados

Compartir

 Otros
 Otros

 Permalink
Anales de Medicina Interna
versión impresa ISSN 0212-7199
An. Med. Interna
(Madrid) vol.23 no.7 jul. 2006

Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales.

Fisiopatología, manifestaciones clínicas y tratamiento

Side effects of antiretroviral therapy. Fisiopathology,

clinical manifestations and treatment

E. Santos Corraliza, A. Fuertes Martín

Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario. Salamanca

Dirección para correspondencia

RESUMEN
La disminución plasmática de la carga vírica de pacientes con infección por el VIH, por
debajo de los límites de cuantificación de las técnicas más sensibles disponibles en la
actualidad, junto con el aumento del número de linfocitos CD4, se ha asociado con un
descenso en el riesgo de padecer enfermedades oportunistas en estos pacientes. El
descenso de la morbilidad y la mortalidad, es especialmente importante desde la
introducción en 1996, del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA). Sin
embargo, el tratamiento prolongado con estas combinaciones de fármacos puede ser
dificultosos debido a los problemas que generan la adherencia y los efectos adversos.
Todos los antirretrovirales pueden producir efectos secundarios a corto y largo plazo. El
riesgo de efectos adversos específicos varía según el fármaco, la clase a la que
pertenece e incluso la susceptibilidad individual. El mejor conocimiento de los efectos
adversos de los fármacos antirretrovirales es necesario para intentar optimizar el
tratamiento en pacientes infectados por el VIH.

Palabras clave: Fármacos antirretrovirales. Factores adversos.

ABSTRACT

The suppression of plasma viral loads in HIV infected patients to less than the limit of
quantification of the most sensitive commercially available assays and the coincident
improvement in CD4 T cell counts is associated with a decrease in the risk of new
opportunistic infections in this patients. The descent at the morbibility and mortality is
specialy important since the introduction in 1996 the hard activity antirretroviral
therapy (HAART). However, prolonged treatment with combination regimens can be
difficult to sustain because of problems with adherence and toxic effects. All
antiretroviral drugs can have both short-term and long-term adverse events. The risk of
specific side effects varies acording to specific drug, drug class and even, individual
susceptibility. A better understanding of the adverse effects of antiretroviral agents is
of interest to try to optimize therapy in HIV infected patients.

Key words: Antiretroviral therapy. Side effects.

Introducción

Desde que en 1981 se empezaron a conocer los primeros casos del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), los intentos de combatir la enfermedad han sido
múltiples y a menudo infructuosos. Sin embargo, el mejor conocimiento de la misma,
los avances en su diagnóstico y seguimiento, así como la terapia antirretrovírica, cada
vez más intensa y especializada, han conseguido que la infección por el VIH pueda
definirse como una enfermedad de curso crónico en los países más desarrollados. El
descenso de la morbilidad y la mortalidad es especialmente espectacular desde la
introducción en 1996 del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) (1,2).
Sin embargo, la utilización del TARGA asocia importantes inconvenientes que pueden
disminuir considerablemente su eficacia con el tiempo, entre los que cabe destacar el
desarrollo de resistencias, la dificultad en el cumplimiento terapéutico y la gran
toxicidad que producen los fármacos (3).

TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES. GENERALIDADES

La frecuencia de la toxicidad producida por los fármacos antirretrovirales es un

problema creciente en los últimos años, debido entre otras causas, a la mayor
supervivencia de los pacientes, a la necesidad de realizar tratamiento de por vida y al
gran número de fármacos disponibles en la actualidad, autorizados en muchas
ocasiones de forma acelerada (3,4). Según un estudio suizo realizado en el año 2001,
un 47% de los pacientes tratados sufren efectos clínicos adversos y un 27%
alteraciones de laboratorio, siendo el 9 y el 16% de ellos respectivamente de grado
importante (5). La toxicidad es la primera causa de interrupción y modificación del
TARGA, superando al fracaso virológico y a la falta de adherencia (3). En un ensayo
realizado por Riesler y cols., de entre los pacientes con infección por el VIH y
tratamiento antirretroviral, 11,4 % pacientes/año presentan efectos adversos grado 4
(riesgo vital). Los más frecuentes son las alteraciones hepáticas, seguidas de
neutropenia, anemia y alteraciones cardiovasculares (6).

Entre los numerosos factores de riesgo analizados en relación con el desarrollo de

toxicidad, los más frecuentemente encontrados son el seguir una terapia con ritonavir
a dosis terapéutica y el pertenecer al sexo femenino (7,8). Esto podría deberse a que
las mujeres alcancen concentraciones más elevadas de fármaco en sangre, a que sean
más susceptibles a los efectos tóxicos o a que comuniquen más dichos efectos que los
pacientes de sexo masculino (8). Otros factores de riesgo estudiados tales como la
edad, la tasa de CD4 o la carga vírica, parecen tener una menor relevancia clínica
(8,9).

Los efectos adversos relacionados con los fármacos antirretrovirales se pueden

clasificar atendiendo a diferentes criterios:

1. Tiempo de aparición (Tabla I): precoces si aparecen dentro de los tres primeros
meses tras el inicio del tratamiento (ej: hipersensibilidad) y tardíos si aparecen con
posterioridad (ej: lipodistrofia).

2. Especificidad: toxicidad inespecífica producida por varios antirretrovíricos

independientemente del grupo al que pertenezcan (p. ej.: gastrointestinales, hepatitis,
ginecomastia) y toxicidad específica, relacionada únicamente con un determinado
grupo o fármaco individual.
TOXICIDAD ESPECÍFICA

Aunque a lo largo de los últimos años, ha aumentado el número de fármacos

disponibles frente al VIH, el tratamiento antirretrovírico de gran actividad suele estar
formado por una combinación de fármacos de tres grupos fundamentales de
antirretrovirales (Tabla II): inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos (ITIAN), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
(ITINAN) e inhibidores de la proteasa (IP). Los efectos adversos específicos de cada
grupo de antirretrovirales se exponen en la tabla III.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS (ITIAN)

En cuanto a la toxicidad específica de los ITIAN, es necesario destacar la producción de

daño mitocondrial (Tabla IV). Las mitocondrias son los orgánulos celulares clave en la
producción de energía en forma de adenosín trifosfato (ATP). Adicionalmente están
implicadas en otras funciones biológicas (10). La alteración de la función mitocondrial,
ya sea hereditaria o adquirida (por mutaciones espontáneas del ADNmit o por
toxicidad), dará lugar a diversos cuadros clínicos.

La toxicidad mitocondrial puede expresarse clínicamente de diferentes maneras, pero

predomina la afección de tejidos altamente dependientes de la función mitocondrial
(músculo esquelético y cardiaco, hígado, páncreas, etc.). Así mismo, cada ITIAN posee
mayor afinidad por determinados tejidos y no siempre los mecanismos patogénicos
están bien definidos, aunque la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial, que
produce una alteración en la síntesis de las enzimas mitocondriales, parece ser el más
aceptado (4). Los efectos adversos más graves relacionados con la toxicidad
mitocondrial son la acidosis láctica y la pancreatitis.

La elevación de las cifras de lactato en sangre es el resultado de una alteración en el

metabolismo mitocondrial del piruvato y representa el fracaso energético de la célula
(10). La hipótesis patogénica más aceptada afirma que el inicio del problema radica en
la inhibición de la ADN polimerasa mitocondrial (polimerasa g) en el hígado. Como
consecuencia de la alteración de este enzima, necesaria para la replicación del ADN, no
se lleva a cabo la síntesis enzimática para realizar el ciclo de Krebs y la fosforilación
oxidativa (Fig. 1). Aunque los ITIAN son los antirretrovirales que más se relacionan con
la producción de hiperlactatemia, no son los únicos.

Se ha detectado hiperlactatemia leve en el 21% de los pacientes tratados con ITIAN,

siendo la mayoría de ellas asintomáticas. La hiperlactatemia sintomática es menos
común, su incidencia varía de 1,7 a 25,2 casos por 100 personas-año. Solo una minoría
de pacientes desarrollan la forma más grave de hiperlactatemia, asociada a acidosis y
a una elevada mortalidad (11). En general, el aumento de ácido láctico es un efecto
adverso de los ITIAN a largo plazo, que suele aparecer tras varios meses de
tratamiento.

En la revisión realizada por Falcó y cols., se vio que los ITIAN más frecuentemente
implicados en hiperlactatemia fueron la estavudina (48,3%) y la zidovudina (45%) y las
combinaciones más relacionadas con el desarrollo de acidosis láctica grave fueron
estavudina-lamivudina y estavudina-didanosina (11). El menor riesgo estaría
relacionado con el uso de abacavir y tenofovir (12).

No se conoce la causa, sin embargo las mujeres embarazadas tienen un riesgo mayor
de hiperlactatemia y acidosis láctica (13). Según un estudio publicado en el año 2003
por Bonnet y cols., existen además dos factores que se relacionan con un riesgo
elevado de desarrollo de acidosis láctica: el aclaramiento de creatinina < 70 mL/min y
un bajo recuento de CD4 (14). Sin embargo, la única variable asociada a la mortalidad
son los niveles de ácido láctico en sangre >10 mmol/L (11). Las manifestaciones
clínicas suelen estar ausentes si las cifras de lactato no superan los 5 mmol/L (12).
Cuando aparece sintomatología clínica, esta suele ser de carácter inespecífico: astenia,
pérdida de peso (ocasionalmente aumento), náuseas, mialgias, dolor abdominal,
disnea, etc. En la exploración física puede encontrarse hepatomegalia blanda, edema
periférico, distensión abdominal, ascitis, encefalopatía, etc. En cuanto a los hallazgos
analíticos es característica la aparición de aumento moderado de las transaminasas,
hipoalbuminemia, hiperglucemia, hiperamilasemia, aumento del anión GAP, descenso
del bicarbonato y en algunos casos acidosis. Las pruebas de imagen pueden evidenciar
la existencia de una esteatosis hepática.

La determinación de los niveles de ácido láctico en sangre debe realizarse en

condiciones adecuadas para evitar la presencia de falsos positivos y es necesario
descartar otras posibles causas de hiperlactatemia (12). Dado que la hiperlactatemia
leve-moderada asintomática es común, pero que raramente existe desarrollo de
enfermedad grave, la determinación rutinaria de ácido láctico en pacientes tratados
con ITIAN debe realizarse únicamente en el caso de mujeres embarazadas y pacientes
en los que se reintroduce algún ITIAN tras un episodio de hiperlactatemia (13).

Dentro de las demás manifestaciones clínicas producidas por la toxicidad mitocondrial,

la incidencia de pancreatitis se estima alrededor de un 4,7%, pero es un efecto adverso
dosis dependiente y se ha observado un aumento de la misma al incrementar la dosis
de ddI (14). Los fármacos más relacionados con su aparición son la didanosina y el d4T.
La incidencia de miopatía está relacionada con el uso de zidovudina (15). Es
clínicamente difícil de distinguir de la miopatía producida por el VIH, sin embargo,
histológicamente la producida por zidovudina presenta característicamente "ragged
red fibers", que resultan de la acumulación subsarcolémica de las mitocondrias (16,17).
La zidovudina (aunque también otros ITIAN) puede producir alteraciones hematológicas
como anemia, leucopenia y trombocitopenia. El mecanismo implicado puede ser la
inhibición de la síntesis mitocondrial del grupo, probablemente por la inhibición de la
ADN polimerasa g (18). Es necesario tener en cuenta la gran frecuencia con que se
detecta macrocitosis en estos pacientes, especialmente en relación con análogos de
timidina (ZDV, d4T). También se ha observado la aparición de una neuropatía axonal
periférica en relación con el uso de ddI, d4T y ddC, que se caracteriza por la aparición
de disestesias en dedos de manos y pies, disminución de los reflejos osteotendinosos,
pérdida de sensibilidad a nivel distal y debilidad muscular moderada (10). Las
concentraciones de lactato en sangre podrían ser útiles para distinguir la neuropatía
asociada al VIH, de la producida por los fármacos antirretrovirales (19). Por último,
aunque la lipodistrofia se ha asociado principalmente con el uso de IP, también los
ITIAN pueden producirla debido a la redistribución de la grasa corporal secundaria a las
alteraciones mitocondriales (10). Sobre todo se ha asociado a la utilización de d4T y se
manifiesta clínicamente como lipoatrofia.

El tratamiento de estas manifestaciones consiste básicamente en la retirada de los

antirretrovirales. Esto, junto con el tratamiento sintomático necesario, que a veces
incluye soporte en Unidades de Cuidados Intensivos, es la base del manejo terapéutico
de la toxicidad mitocondrial. Al igual que en las enfermedades mitocondriales
congénitas, se han realizado intentos de tratamiento con algunos fármacos como
vitaminas esenciales, aceptores de electrones o L-carnitina, con resultados muy
limitados (4).

La utilización del abacavir se relaciona con la aparición de reacciones de

hipersensibilidad (RHS), las cuales constituyen su efecto adverso más característico y
limitante de su uso. La mayor incidencia de RHS en relación con el abacavir se cifró en
el 14% en un ensayo publicado en el año 2002 (20). La afectación cutánea no
constituye el síntoma principal del cuadro clínico. Lo más característico y lo que
ocasiona mayor gravedad, son los síntomas sistémicos (fiebre, náuseas/vómitos,
artromialgias, cefalea, diarrea, dolor abdominal, disnea, etc.), que se instauran
bruscamente, empeoran con la continuación del tratamiento y mejoran en pocos días
tras la suspensión del mismo. Es necesario retirar el fármaco y en ningún caso
reintroducirlo, ya que este hecho se relaciona con una rápida y muy grave
reinstauración del cuadro de hipersensibilidad (21,22).
Los ITIAN con menores efectos secundarios son 3TC y emtricitabina, que constituyen,
por este motivo, la base de cualquier tratamiento nuevo en la actualidad.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

(ITINAN)

Los efectos adversos más frecuentemente producidos por los ITINAN son el exántema
cutáneo por hipersensibilidad y las alteraciones del perfil hepático.

Los ITINAN son los antirretrovirales más relacionados con la aparición de alteraciones
cutáneas por hipersensibilidad. Sin embargo, también el abacavir (ITIAN) y el
amprenavir (IP) causan frecuentemente reacciones de este tipo. Son más frecuentes
con nevirapina, pudiendo llegar a suponer una incidencia del 16-17% en los pacientes
tratados (23). Suelen aparecer tras 1-3 semanas de tratamiento en forma de una
erupción eritematosa, maculopapulosa, pruriginosa y confluente, acompañada o no de
manifestaciones constitucionales como fiebre, mialgias, artralgias, etc. En algunas
ocasiones estas manifestaciones pueden estar presentes antes que las reacciones
cutáneas o sin ellas (4). En menos de un 0,5% de los casos pueden aparecer
manifestaciones más graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica (4) o síndrome DRESS (drug rash, esosinophilia and systemic symptoms) (24). El
diagnóstico se basa en la clínica, aunque en muchas ocasiones es difícil de diferenciar
de otros procesos como la infección, la enfermedad maligna o la reconstitución
inmunitaria, que hay que descartar (25). La patogenia no está definida, aunque se han
sugerido múltiples mecanismos (4). Aproximadamente el 50% de las RHS se resuelven
de manera espontánea a pesar de mantener el tratamiento y únicamente debe
retirarse ante la aparición de vesículas, exfoliación, disfunción hepática importante,
afectación de mucosas, fiebre de > 39º o prurito intenso (4). En el caso de la
nevirapina, dada su mayor incidencia, se recomienda iniciar el tratamiento con una
dosis baja, e incluso añadir antihistamínicos en los primeros días. En todos los casos de
hipersensibilidad leve o moderada se puede probar una nueva exposición.

En cuanto a las alteraciones de la función hepática, todos los fármacos antirretrovirales

pueden producirlas, especialmente cuando existen infecciones concomitantes por los
virus de la hepatitis B o C y con alguna frecuencia conducen a la suspensión del
tratamiento (26). La aparición de hepatitis es especialmente importante con
nevirapina, siendo la incidencia del 1% en los pacientes tratados con dicho fármaco. En
un 6% de los casos, se observa un aumento asintomático de los enzimas hepáticos
(23). Se ha registrado una incidencia 12 veces superior de alteraciones hepáticas
sintomáticas con el empleo de nevirapina en mujeres (entre ellas, las embarazadas)
con recuentos de CD4 > 250 células/mm3 previos al inicio de tratamiento
antirretroviral. La incidencia también aumenta, aunque con menor intensidad, en
varones con recuentos de CD4 > 400 células/mm3 (27). La hepatotoxicidad puede ir
desde una leve y asintomática alteración de las pruebas de función hepática, hasta un
fallo hepático fulminante (28). Por todo ello, se recomienda que al prescribir nevirapina
como tratamiento inicial en mujeres con recuentos de CD4 >250 células/mm 3 y en
varones con CD4 > 400 células/mm3, se realice una estrecha vigilancia de los síntomas
clínicos y las alteraciones analíticas, especialmente durante los 3 primeros meses de
tratamiento (27). Si se produce un aumento asintomático de los enzimas hepáticos 2
veces mayor a su valor basal, no se suspenderá el tratamiento, pero será necesaria
vigilancia estricta. Si el aumento es 5 veces mayor, a pesar de la aparición o no de
síntomas, se suspenderá el fármaco transitoriamente hasta que se normalicen los
valores analíticos. Si tras reintroducir la nevirapina se produce un nuevo aumento de
los enzimas hepáticos, será necesaria la suspensión permanente de la misma
(directrices de la Agencia Europea del Medicamento, EMEA/11260/00) (29).

Es necesario destacar en este grupo, los efectos adversos específicos del efavirenz a
nivel de la esfera neuro-psicológica. Este es el fármaco que presenta una mayor
incidencia de reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central (30). En un
ensayo clínico realizado, se observó que el 52% de los pacientes tratados sufrieron
trastornos neuropsíquicos, pero sólo en el 2,6% de los mismos fue necesario retirar el
fármaco (31). Las principales manifestaciones clínicas son cefalea, pensamientos
extraños, déficit de concentración, despersonalización, ansiedad, convulsiones,
confusión, estupor, catatonia, depresión e incluso ideas suicidas. Suelen aparecer al
inicio del tratamiento y desaparecer espontáneamente a las 2-4 semanas, por lo que
no suele ser necesaria la suspensión del fármaco, pero sí la vigilancia estrecha sobre
todo en aquellos pacientes con antecedentes de depresión u otras alteraciones
mentales (30). Por otra parte, a partir de la comunicación de teratogenia en primates
superiores, su uso está contraindicado (categoría D de la FDA) durante el embarazo. La
contraindicación es especialmente importante en el primer trimestre, por lo que es un
fármaco no aconsejable en mujeres que deseen tener un hijo (27).

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

En cuanto a los IP hay que destacar las alteraciones en el metabolismo lipídico e

hidrocarbonado, así como el gran problema estético que supone la aparición de
lipodistrofia, todos ellos efectos adversos tardíos. Tanto la dislipemia, como la
lipodistrofia y la intolerancia a los hidratos de carbono, se pueden presentar asociados
y tener un efecto negativo en el cumplimiento del tratamiento y en la calidad de vida
de los pacientes (32). Se piensa además, que estos cambios metabólicos pueden
producir en un futuro no muy lejano, una epidemia de enfermedades cardiovasculares
en los pacientes sometidos al tratamiento antirretrovírico (4).

Los IP se han relacionado con un aumento de los niveles de triglicéridos y de colesterol

total y LDL, disminuyendo el HDL colesterol (33,34). Los más nuevos, como el
atazanavir, producen menos efectos tóxicos metabólicos (34).

Aunque los mecanismos etiopatogénicos no son bien conocidos en la actualidad, se

han propuesto diversas teorías tales como la regulación a la baja de los receptores de
LDL en los monocitos, el aumento en la producción de lipoproteínas hepáticas y la
regulación al alta de los receptores de HDL en los macrófagos (34-37). En la mayoría
de los casos las alteraciones lipídicas no son importantes. Sin embargo, en los
pacientes en los que son mayores y/o se asocian a otros factores de riesgo
cardiovascular, es importante un diagnóstico y tratamiento precoz (32). Existen guías
prácticas para el manejo terapéutico de las dislipemias en pacientes VIH (34). A la hora
de su aplicación hay que tener en cuenta algunas consideraciones especiales (32): en
primer lugar que en algunas ocasiones no se pueden poner en práctica las
recomendaciones dietéticas debido a la delgadez e incluso caquexia padecida por
algunos pacientes y en segundo lugar que los hipolipemiantes son hepatotóxicos, lo
que supone un riesgo añadido en pacientes que en muchas ocasiones ya tienen una
alteración hepática. En caso de decidir pautar tratamiento farmacológico, se aconseja
elegir fibratos o estatinas, mejor pravastatina o atorvastatina por menor riesgo de
interacciones medicamentosas. Será además necesario en estos casos, el control
periódico de los enzimas de daño hepático.
Muy frecuentemente se ha objetivado resistencia a la insulina en pacientes tratados
con IP. Hasta en un 15-40% de ellos se ha descrito intolerancia a los hidratos de
carbono y diabetes mellitus tipo 2 en un 8-10% de los casos (38,39). El mecanismo
patogénico se desconoce, aunque parece estar relacionado con una inhibición de la
captación celular de glucosa por parte de estos fármacos (40). Sin excluir un origen
multifactorial, diversos estudios señalan que el bloqueo del GLUT-4, principal
transportador de glucosa en el músculo y el adipocito, es el mecanismo fundamental
responsable de las alteraciones del perfil glucémico producidas por los IP (41). Los
resultados de los estudios que intentan relacionar las alteraciones hidrocarbonadas,
con la distribución de la grasa corporal y los niveles de adipocitokinas, son aún
dispares (41). En caso de que sea necesario su tratamiento, es importante evaluar las
posibles interacciones farmacológicas con los medicamentos empleados en estos
pacientes. Así, se desaconseja el uso de metformina porque puede aumentar el riesgo
de hiperlactatemia y acidosis láctica (32) y en pacientes con alteración de los enzimas
hepáticos, no se aconseja la utilización de tiazolidindionas por el riesgo de aumentar la
hepatotoxicidad (42).

La lipodistrofia causada por el tratamiento antirretroviral, puede presentarse de dos

formas clínicas diferentes, que pueden aparecer asociadas en un mismo paciente. La
lipohipertrofia que se caracteriza por la acumulación de grasa central (en vísceras,
abdomen, mamas y "cuello de búfalo") y la lipoatrofia que se define por la pérdida de
grasa periférica (cara, glúteos y extremidades). Se ha objetivado que la aparición de
lipodistrofia es más frecuente en los pacientes de mayor edad, con infección avanzada,
con mejor respuesta al tratamiento antirretroviral, en mujeres y en pacientes de raza
blanca (43). Los individuos delgados tienden a desarrollar lipoatrofia, mientras que los
obesos lipohipertrofia (32). Aunque se han sugerido diversos mecanismos, no se
conoce con exactitud la etiopatogenia de este proceso. Recientes estudios sugieren
que los IP podrían producir una disminución de la adipogénesis y alteraciones en el
aclaramiento lipídico. Algunos estudios sugieren que el tratamiento farmacológico de
forma individual, no es suficiente para producir cambios en la redistribución de la grasa
corporal y se han postulado a su vez, interacciones con citokinas y otros mediadores.
En resumen, la patogenia de la la lipodistrofia parece obedecer a un origen
multifactorial, aún no bien conocido (44). En la práctica diaria, la impresión clínica es la
base del diagnóstico a pesar de la precisión de diversas pruebas como la tomografía o
la resonancia magnética. El principal problema de la lipodistrofia es la gran implicación
estética, y a solucionarlo es a donde se dirigen los mecanismos terapéuticos. En primer
lugar se puede intentar el cambio de régimen de antirretrovirales por otro con menor
efecto a este nivel. Otros procedimientos incluirían la cirugía plástica, la liposucción y
los implantes de grasa autóloga u otros materiales sintéticos. Sin embargo, aunque se
ha visto que los resultados a corto plazo son buenos, no se conocen las implicaciones a
largo plazo (45).

En relación con la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por el VIH y en

tratamiento antirretroviral, se han estudiado numerosos factores de riesgo: HTA,
lipoproteína a-Lp(a), homocisteína, disfunción endotelial o ateroesclerosis. Aún no
existen datos sobre la prevalencia de HTA en estos pacientes (34), en cambio si se ha
observado que aproximadamente un 65% de sujetos infectados por el VIH,
independientemente de recibir o no tratamiento antirretroviral, presentan cifras de
lipoproteína a-Lp(a) elevadas (> 30 mg/dL) (46). La homocisteinemia plasmática
también podría ser hasta 3 veces superior en pacientes que reciben tratamiento (47).
Se ha descrito una disfunción endotelial en pacientes con infección por el VIH,
relacionada bien con el propio virus, con el tratamiento antirretroviral o con las
alteraciones metabólicas secundarias al mismo (34). Algunos autores han puesto de
manifiesto mediante ecografía doppler un aumento del grosor de la íntima-media
arterial y la presencia de placas ateromatosas en pacientes en tratamiento
antirretroviral, relacionando este con alteraciones a nivel de la pared vascular (34,48).
Por otra parte, se ha evidenciado una mayor prevalencia de isquemia miocárdica
silente en sujetos que reciben IP con respecto a la población general, pero no se ha
objetivado aún de forma clara una mayor frecuencia de síndromes coronarios agudos
en estos pacientes (34,49). En conclusión, es aún pronto para determinar si el
tratamiento antirretroviral será responsable de un aumento de la morbimortalidad
cardiovascular a largo plazo. Sin embargo, considerando la mayor prevalencia de
factores de riesgo cardiovascular y de eventos cardiovasculares en estos pacientes
respecto a la población general, es importante insistir en el diagnóstico y control
precoz de los factores predisponentes. Así mismo, es de gran interés la elección del
régimen terapéutico más adecuado y la posible aparición de interacciones
medicamentosas (34).

Es importante conocer que los IP también producen efectos secundarios precoces con
frecuencia, especialmente gastrointestinales, sobre todo diarrea con nelfinavir y
lopinavir/ritonavir, y otros menos frecuentes como dolor abdominal, cefaleas, etc.

Finalmente destacar que existen efectos secundarios precoces específicos de alguno

de estos fármacos, entre los que cabe destacar la nefrolitiasis por indinavir (hoy en día
poco utilizado) y la hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina indirecta, producida
por este mismo fármaco y por atazanavir, que en raras ocasiones obliga a suspender el
tratamiento.

OTROS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleótidos (tenofovir), aunque menos

estudiados, se han asociado a la producción de acidosis tubular renal por un
mecanismo de daño mitocondrial. No se recomienda su uso en pacientes con
afectación de la función renal.

Otros procesos, como la osteonecrosis y la osteoporosis que aparecen de forma intensa

y acelerada en algunos pacientes con infección por el VIH, se relacionan tanto con el
propio virus, como con el tratamiento antirretroviral de gran actividad (50-52).

En la actualidad se dispone de un nuevo antirretroviral, enfuvirtida o T-20,

perteneciente a un grupo farmacológico diferente, inhibidores de la fusión. Tiene pocos
efectos secundarios, los más importantes derivados de problemas en el punto de
inyección (nódulos cutáneos), debido a que debe utilizarse por vía subcutánea. Aunque
poco frecuente, la neumonía bacteriana y las reacciones sistémicas de
hipersensibilidad, también se han descritos en pacientes tratados con enfuvirtida (53).

Conclusiones

La gran frecuencia, variedad y morbilidad de los efectos nocivos causados por los
fármacos antirretrovirales, ha tenido importantes consecuencias sobre el balance
riesgo-beneficio del TARGA, lo que ha ocasionado que las indicaciones para el inicio del
tratamiento sean más restrictivas (3,27,54-56). La prevención de los mismos y su
diagnóstico precoz es fundamental en el seguimiento de estos pacientes. Ello implica el
conocimiento de los mismos por parte del especialista, quien será responsable de
informar al paciente de la posible aparición de los mismos y de iniciar, en caso de que
sea necesario, un tratamiento rápido y certero (54-57).

Bibliografía

1. Palella FJ Jr, Chmiel JS, Moorman AC, Holmberg SD, and the HIV outpatient study
investigators. Durability and predictors of success of highly active antiretroviral therapy
for ambulatory HIV-infected patients. AIDS 2002; 16: 1617-

26. [ Links ]
2. Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin, JM, Antunes F, et al. Changes in the
cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA

study. AIDS 2002; 16: 1663-71. [ Links ]

3. Lozano F, Viciana P. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico: importancia y
espectro clínico. En: Lozano F, Viciana P, editores. Efectos adversos del tratamiento
antirretrovírico. Madrid: Scientific Communication Management, S.L.; 2003. p. 11-

8. [ Links ]
4. Carr A, Cooper D. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000; 356: 1423-

30. [ Links ]
5. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, Bernasconi E, Furrer H, Battegay M, et al.
Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV

cohort study. Lancet 2001; 358: 1322-7. [ Links ]

6. Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM and Neaton JD. Grade 4 events are as
important as AIDS events in the era of HAART. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:

379-386. [ Links ]
7. Le Moing V, Chene G, Leport C, Lewden C, Duran S, Garré M et al. Impact of
discontinuation of initial protease inhibitor therapy on further virological response in a
cohort of human inmunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2002; 34:

239-47. [ Links ]
8. Dieleman JP, Jambroes M, Gyssens IC, Sturkenboom MCJM, Stricker B, Mulder WMC et
al. Determinants of recurrent toxicity-driven switches of highly active antiretroviral

therapy. The ATHENA cohort. AIDS 2002; 16; 737-45. [ Links ]

9. Mocroft A, Youle M, Moore A, Sabin CA, Madge S, Cozzi Lepri A, et al. Reasons for
modification and discontinuation of antiretrovirals: results for a single treatment

centre. AIDS 2001; 15: 185-94. [ Links ]

10. Domingo P. Toxicidad mitocondrial. En: Lozano F, Viciana P, editores. Efectos
adversos del tratamiento antirretrovírico. Madrid: Scientific Communication

Management, S.L.; 2003. p. 19-45. [ Links ]

11. Falcó V, Rodríguez D, Ribera E, Martinez E, Miró JM, Domingo P, et al. Severe
nucleoside-associated lactic acidosis in human inmunodeficiency virus-infected
patients: report of 12 cases and review of the literature. Clin Infect Dis 2002: 34: 838-

46. [ Links ]
12. Pulido F. Hiperlactatemia. En: Polo R. Coordinadora. Actualización en el tratamiento
de la lipodistrofia y alteraciones metabólicas. Madrid: GlaxoSmithKline; 2003. p. 116-

21. [ Links ]
13. Carr A. Lactic acidemia in infection with human inmunodeficiency virus. Clin Infect

Dis 2003; 36 (Supl. 2): S96-100 [ Links ]

14. Dassopoulos T, Ehrenpreis ED. Acute pancreatitis in human inmunodeficiency virus-

infected patients: a review. Am J Med 1999; 107: 78-84. [ Links ]

15. Peters BS, Winer J, Landom DN. Mitochondrial myopathy associated with chronic

zidovudine therapy in AIDS. Am J Med 1993; 86: 5-15. [ Links ]

16. Brown RH, Mendell JR. Distrofias musculares y otras enfermedades musculares. En:
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison,
Principios de Medicina Interna. 16ª ed. Madrid. McGraw-Hill·Interamericana; 2005. p.

2783-97. [ Links ]
17. Lewis W, Dalakas M. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs. Nat Med 1995; 1: 417-

22. [ Links ]
18. Lutton JD, Mathew A, Levere RD, Abraham NG. Role of heme metabolism in AZT-
induced bone marrow toxicity. Am J hematol 1990; 35: 1-

5. [ Links ]
19. Brew B, Tisch S, Law M. Lactate concentrations distinguish between nucleoside
neuropathy and HIV distal symmetrical sensory polyneuropathy. Program and abstracts
of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistics Infections; February 4-8,

2001; Chicago, Illinois, Abstract 9. [ Links ]

20. Fallon J, Ait-Khaled M, Thomas DA, Brosgart CL, Eron Jr JJ, Feinberg J, et al. HIV-1
genotype and phenotype correlate with virológical response to abacavir, amprenavir
and efavirenz in treatment experienced patients. AIDS 2002; 16: 387-

96. [ Links ]
21. Rivero A, Delgado R. Reacciones de hipersensibilidad. En: En: Lozano F, Viciana P,
editores. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. Madrid: Scientific

Communication Management, S.L.; 2003. p. 63-87. [ Links ]

22. Hetherington S, McGuirk S, Powell G, Cutrell A, Naderer O, Spreen B, et al.
Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase

inhibitor abacavir. Clin Ther 2001; 23: 1603-14. [ Links ]

23. Encinas de la Iglesia J, Pérez García ML, Fuertes Martín A. Efectos secundarios del

tratamiento antirretroviral. FMC 2002; 9: 343-9. [ Links ]

24. Alonso Claudio G, Fuertes Martín A, De Dios Perrino S, Arévalo Velasco A. DRESS
syndrome associated with nevirapine theraphy. Arch Intern Med 2001; 161: 2501-

2. [ Links ]
25. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, Barlam TF, Reimann KA, Letvin NL, Japour AJ.
Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in
patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 1998; 351: 252-

5. [ Links ]
26. Núñez M, Soriano V. Hepatotoxicidad del tratamiento antirretroviral. En: F. Lozano,
P. Viciana, editores. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. 1ed. Madrid:

Roche Farma; 2003. p. 47-62. [ Links ]

27. Updated Adult Guidelines. October 6, 2005 (http: //[Link].

gov/guidelines). [ Links ]
28. ClarK S, Creighton S, Portmann B, Taylor C, Wendon J, Cramp M. Acute liver failure
associated with antirretroviral treatment for VIH: a report of six cases. J Hepatol 2002;

36: 295-301. [ Links ]

29. Arribas JR, Gonzalez J. Manejo de los efectos secundarios frecuentes del
tratamiento antirretroviral en adultos. En: González J, Moreno S, Rubio R, editores.

Infección por VIH 2000. Madrid: Doyma, 2001; p. 241-75. [ Links ]

30. Corzo JE, Gómez JM. Otros efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. En:
Lozano F, Viciana P, editores. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. Madrid:
Scientific Communication Management, S.L.; 2003. p. 247-

54. [ Links ]
31. Staszewski S, Morales-Ramírez J, Tashima KT. Efavirenz plus zidovudine and
lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in
the treatment oh HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999; 341:

1865-73. [ Links ]
32. Roca B. Transtornos metabólicos relacionados con el VIH y el tratamiento

antirretroviral. An. Med. Interna 2003; 20 (11): 585-93 [ Links ]

33. Cheseaux JJ, Jotterand V, Aebi C, Gnehm H, Kind C, Nadal D, et al. Hy- perlipidemia
in HIV-infected children treated with protease inhibitors: relevance for cardiovascular

diseases. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30: 288-93. [ Links ]

34. San Martín M. HIV and HAART: cardiovascular repercusión. Nutr Metabol Disord HIV

Infect 2002; 1: 5-13. [ Links ]

35. Petit JM, Duong M, Florentin E, Duvillard L, Lizard G, Gambert M, et al. Down
expresión of LDL receptor in HIV-infected patients on HAART: Quantification by flow
cytometry. Program and abstract of the 8th Conference on Retroviruses and
Opportunistics Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois, Abstract

661. [ Links ]
36. Riddle TM, Kuhel DG, Woolwtt LA, Fichtenbaum C, Hui DY. HIV protease inhibitor
therapy increases hepatic lipoprotein production via stabilization of activated sterol
regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) in the nucleus. Program and abstracts
of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistics Infections; February 4-8,

2001; Chicago, Illinois, Abstract 659. [ Links ]

37. Smart EJ, Mateev S, Kincer J, Greenberg R,N. Protease inhibitors upregulate SR-BI
and HDL-dependent colesterol uptake in human macrophages: amechanism that may
enhance foam cell formation. Program and abstracts of the 8th Conference on
Retroviruses and Opportunistics Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois,

Abstract 662. [ Links ]

38. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C, Rietschel P, Piecuch S, Basgoz N, et al. Metabolic
abnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with human
inmunodeficiency virus infection and lipodystrophy. Clin Infect Dis 2001; 32: 130-

9. [ Links ]
39. Martínez E, García MA, Conget I, Buira E, Blanco JL, Mallolas J, et al. Incidence,
characteristics, and prognosis of diabetes mellitus associated with protease inhibitors.
7th Conference on Retroviruses and Opportunistics Infections. San Francisco, 2000.

Abstract 16. [ Links ]

40. Miserez AR, Muller PY, Spaniol V. Indinavir inhibits sterolregulatory element-binding
protein-1c-dependent lipoprotein lipase and fatty acid synthase gene activations. AIDS

2002; 16: 1587-94. [ Links ]

41. Miralles C. Insuline resístanse in HIV patients: pathogenic role of dyslipidaemia and
body fat redistribution. En: Nutrition and Metabolic Disorders in HIV infection, 2003; 2:

79-97. [ Links ]
42. O'Moore-Sullivan TM, Prins JB. Thiazolidinediones and type 2 diabetes: new drugs

for an old disease. Med J Aust 2002; 176: 381-6. [ Links ]

43. Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC, Delaney KM, Young B, Palella FJ Jr. Clinical
assessment of HIV-associated lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS 2001;

15: 1389-98. [ Links ]

44. Koutkia P and Grinspoon S. HIV-associated lipodystrophy: patogénesis, prognosis,
treatment and controversies. Annu Rev Med 2004; 55: 303-

17. [ Links ]
45. Engelson ES, Glesby MJ, Mendez D, Albu JB, Wang J, Heymsfield SB, Kotler DP. Effect
of recombinant human growth hormone in the treatment of visceral fat accumulation in
HIV infection. J Acquir Immune Defic Synd 2002; 30: 379-

91. [ Links ]
46. Koppel K, Bratt G, Eriksson M, Sandstrom E. Serum lipid levels associated wiyh
increased risk for cardiovascular disease is associated with highly active antirretroviral
therapy (HAART) in HIV-1 infection. Int J STD AIDS 2000; 11: 451-

55. [ Links ]
47. Bernasconi E, Uhr M, Telenti M, Bernasconi A, Magenta L, Moccetti T.
Homocysteinemia in HIV-1 infected patients treated with HAART. Program and
abstracts of the Seventh European Conference on Clinical Aspectects and Treatment of
HIV-Infection, Lisbon, Portugal, Octubre 23-27, 1999. Abstract

806. [ Links ]
48. Maggi P, Serio G, Epifani G, Fiorentino G, Saracino A, Fico C, et al. Premature
lesions of the carotid vessels in HIV-1 infected patients treated with protease inhibitors.

AIDS 2000, 14: 123-8. [ Links ]

49. Doung M, Cottin Y, Piroth L, Fargeot A, Lhuiller I, Bobillier M et al. Exercise stress
testing detection of silent myocardial ischemia in human inmunodeficiency virus-
infected patients receiving antirretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases 2002;

34: 523-8. [ Links ]

50. Miller KD, Masur H, Jones EC, Joe GO, Rick ME, Kelly GG et al. High prevalence of
osteonecrosis of the femoral head in HIV-infectede adults. Ann Intern Med 2002; 137:

17-25. [ Links ]
51. Blacksin MF, Kloser PC, Simon J. Avascular necrosis of bone in human
inmunodeficiency virus infected patients. Clin Imaging 1999; 23: 314-

8. [ Links ]
52. Tebas P, Powderly WG, Claxton S, Marin D, Tantisiriwat W, Teitelbaum SL, et al.
Accelerated bone mineral loss in HIV infected patients receiving potent antiretroviral

therapy. AIDS 2000; 14: F63-7 [ Links ]

53. Clotet B, Raffi F, Cooper D, Delfraissy JF, Lazzarin A, Moyle G, et al. Clinical
management of treatment-experienced, HIV-infected patients with the fusion inhibitor
enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004, 18: 1137-

46. [ Links ]
54. Henry K. The case for more cautious, patient-focused antiretroviral therapy. Ann

Intern Med 2000; 132: 306-11. [ Links ]

55. Tebas P. On antiretroviral guidelines and evidence based medicine. Enferm Infecc

Microbiol Clin 2002; 20: 241-3. [ Links ]

56. Rubio R, Berenguer J, Miró JM, Antela A, Iribarren JA, González J, et al.
Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre SIDA respecto al tratamiento
antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana en el año 2002. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; 20: 244-

303. [ Links ]
57. Max B, Sherer R. Management of de adverse effects of antiretroviral therapy and
medication adherence. Clin Infect Dis 2000; (Supl. 2): S96-

116. [ Links ]

Dirección para correspondencia:

Erika santos Corraliza.
Hospital Universitario.
Servicio de Medicina Interna II. 5ª planta.
Paseo de San Vicente, 58-182.
37007 Salamanca.
e-mail: erikasan80@[Link]

Trabajo aceptado: 15 de marzo de 2006

Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative
Commons

Castelló, 128, 1º, 28006-MADRID,

Telf. 91 782 00 35, Fax. 91 561 57 87

edita@[Link]