Enfermedad de Cushing

Es un padecimiento causado por un hipercortisolismo endógeno, a causa principalmente de

la hipersecreción de ACTH por un adenoma hipofisiario.
El adenoma de hipofisis que genera y secreta en exceso a la hormona corticotrofina (ACTH)
produce la enfermedad de Cushing.
Funciones del cortisol: regula la gluconeogénesis (glucosa serica), metabolismo de lípidos,
hidratos de carbono, y proteínas, regula la homeostasis del agua e iones por acción
mineralocorticoide, modula el sistema inmunológico, la tensión arterial y la formación ósea
(un exceso causa osteoporosis)

Epidemiología
• La prevalencia es de 40 por cada millón de personas
• Ocurre más en mujeres, en una relación 8:1
• El rango de edad habitual es de 20 a 45 años
• El 85% son microadenomas (<10 mm)

Etiopatogenía
Definimos como “enfermedad de Cushing” a la secreción hipofisiaria dependiente de
ACTH, por otro lado, el “síndrome de Cushing” refiere al resto de las etiologías causantes
de un hipercortisolismo (adenoma adrenal, uso de corticoesteroides, carcinoma adrenal, etc.)
• En los pacientes con enfermedad, existe un tumor
hipofisiario secretor de ACTH. Son adenomas
basófilos o cromófobos en cualquier parte de la
adenohipófisis.
• En la anatomía patológica, podremos ver una zona de
hialinización perinuclear (microfilamentos de queratina
intermedios en el citoplasma de células productoras
de ACTH) llamados “cambios de Crooke”.
• Las glándulas suprarrenales están agrandadas, pesan
de 12 a 24 gr (normalmente pesan de 8 a 10).
• También encontraremos datos de hiperplasia bilateral
difusa
La enfermedad de Cushing, tiene corticotrofina elevada,
estimula la producción y secreción de cortisol por las
glándulas suprarrenales, este exceso hormonal es lo que
nos produce el cuadro clínico
 Patogenia
1. Hipersecreción de ACTH con hiperplasia cortical suprarrenal
2. Falta de periodicidad circadiana de la secreción de ACTH y cortisol
3. Incapacidad de respuesta de la ACTH al cortisol y estrés
4. Retroacción negativa anómala de la secreción de ACTH por glucocorticoides

Clasificacion
1. Dependiente de ACTH: Es cuando son por tumores ectópicos. Hipersecreción crónica
de ACTH que da por resultado hiperplasia de las zonas fasciculada y reticular de las
suprarrenales, y por ende, secreción aumentada de cortisol, andrógenos y DOC. Hablar
de enfermedad, es hablar de tumor de adenohipofisis, siempre. La enfermedad de
Cushing, no es suprarrenal.
2. Independiente de ACTH: Es que el problema está en suprarrenales
- Iatrogénico, esta es la causa principal de síndrome de Cushing.
- Neoplasia suprarrenal primaria (adenoma o carcinoma)
- Hiperplasia suprarrenal nodular

Anormalidades en la secreción
de ACTH
Se pierde la capacidad de respuesta al
estrés, por la supresión de la función
hipotalámica y secreción de CRH por
hipercortisolismo, lo que da por resultado
pérdida del control hipotalámico de la
secreción de ACTH.

Exceso de cortisol
Inhibe la función hipofisiaria hipotalámica
normal, afecta la liberación de ACTH, TSH,
GH y Gonadotropina, dando lugar a efectos
sistémicos del exceso de glucocorticoide.

Exceso de andrógenos
La secreción de andrógenos suprarrenales
aumentada, es insuficiente para compensar
la producción gonadal disminuida de
testosterona.
Si el problema es dependiente de ACTH, debemos diferenciarlo: ¿Es por una enfermedad de
Cushing o por una secreción ectópica? Para eso realizamos las pruebas de resonancia
magnética y cateterismo.

Presentación clínica
Los signos y síntomas se deben al hipercortisolismo y al exceso de andrógenos
suprarrenales. Tiene que ver con el incremento del cataclismo proteico, la acción
diabetógena y la inmunosupresión.

1. Obesidad: Aumento de la grasa corporal con la

consecuente ganancia de peso, de distribución
central, con mayor acumulación en el peritoneo,
mediastino y tejido celular subcutáneo en cara,
cuello y abdomen.
• Fascie de “luna llena”: por hipertrofia de las
bolsas de Bichat.
• Giba de búfalo: cúmulo de grasa en área cervical
• Formación de “almohadillas”: borramiento de los
huecos supraclaviculares
2. Piel:
• Atrofia cutánea, debilitamiento de la fascia muscular y exposición al tejido vascular
subcutáneo
• Telangiectasias, púrpura, y eritema facial central
• Estrías violetas (>1 cm en abdomen, miembros superiores e inferiores y flancos)
• Acantosis nigricans
• Hiperpigmentación por la adenocorticotropina
3. Pelo:
• Hirsutismo
• Fragilidad
• Alopecia en mujeres
4. Tejido muscular: Atrofia muscular (causa proteolisis)
• Debilidad proximal manifestada a nivel de los músculos de la cintura pélvica.
5. Huesos y articulaciones: Disminución de la densidad ósea
• Osteopenia
• Osteoporosis
• Necrosis avascular de la cabeza del fémur
6. Aspectos neurológicos:
• Irritabilidad
• Fatiga
• Ansiedad
• Insomnio
• Falta de concentración
• Cambios en el apetito
• Alucinaciones
7. Aspectos inmunológicos:
• Destrucción del tejido linfoide
• Capacidad fagocitica reducida de los neutrofilos
• Respuesta inflamatoria atenuada
8. Aspectos de la coagulación: El exceso de cortisol estimula los factores coagulantes
como el fibrinógeno
• Hipercoagulabilidad
• Estado trombofílico
• Problemas de cicatrización
9. Sistema cardiovascular:
• Hipertensión
10. Aspectos endocrinológicos y metabólicos:
• Hiperglucemia (por respuesta al aumento de gluconeogénesis y glucogenólisis)
• Oligomenorrrea, amenorrea, infertilidad
• Disminución de la testosterona y disfunción eréctil
• Hipopotasemia, hipocalcemia
• Hipercolesterolemia
 • Resistencia a la insulina o diabetes
• Dislipidemia
[Link] por el adenoma
• Cefalea
• Hemianopsia bitemporal
• II IV Y VI alterados
• Cráneo hipertensivo
• En los macroadenomas, podemos tener hiperprolactinemia.

Diagnóstico:
Se tiene sospecha clínica en todo paciente con:
• Obesidad fascio-troncal con relleno supraclavicular y atrofia cutánea
• Fatiga, disminución de la fuerza muscular, miopatía muscular
• Diabetes, HTA, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica
• Amenorrea, oligomenorrea
• Osteoporosis en <60 años
• Una vez que tenemos el cuadro clínico, procedemos al diagnóstico por laboratorio:
• Las pruebas de ley son la medición de cortisol libre urinario (la mejor, la de mejor
sensibilidad), el test de nugent
Debemos confirmar la sospecha:

Test de Nugent
Administrar 1 mg de dexametasona a las 22 - 23 horas y obtener una muestra de sangre al
día siguiente para medir el cortisol plasmático. Normalmente el cortisol sérico debe ser
menor a 1.8 microgramos/dL

Prueba con 4 mg de dexametasona (test de Liddle)

Se ingiere 0.5 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días (un total de 4 mg), y se mide
el cortisol en la mañana del tercer día. En caso de síndrome de Cushing, el cortisol va a
persistir elevado en sangre.
• Esta prueba nos sirve para hacer diagnóstico diferencial, en estas entidades sí estará
suprimido: embarazo, depresión, ansiedad, anorexia, alcoholismo, obesidad mórbida,
DM mal controlada, insuficiencia renal, ingesta de anticonceptivos orales, fenitoína y
fenobarbital

Prueba 8 mg de dexametasona
Medir el cortisol a las 8:00 am, después ingerir 8 mg de dexametasona en la noche y al día
siguiente medir el cortisol en sangre, nuevamente a las 8 am:
• Enfermedad de Cushing: Se inhibe la producción en >50% de un día a otro.
• Secreción ectópica: No se inhibe la producción de una manera tan importante, lo hace
en <50%
DETECCION DE LABORATORIO (valores normales)
Cortisol a medianoche en saliva: <135 nmol/l
Cortisol en la recolección de orina de 24 hrs (CLU): <100 microgramos/dL
Cortisol después de 1 mg de dexametasona: <50 nmol/l

Una vez diagnosticado, debemos determinar el origen:

• Hipercortisolismo independiente de ACTH (hipersecreción suprarrenal autónoma):
ACTH indetectables por la mañana.
• Hipercortisolismo dependiente de ACTH (enfermedad de Cushing): Niveles
inapropiadamente normales o aumentados (>10 pg/ml)

Estudios de imagen:
• Resonancia magnética con gadolinio y foco en hipófisis:
- Muestra un microadenoma (<10 mm) en la mayoría de los casos (50% medirá
<5mm), el equipo debe ser de alta resolución para poder ver el microadenoma.
- Del 10 al 15%, presentan macroadenomas con invasión del seno cavernoso
- Se observa una imagen hipodensa.
• Cateterismo de senos petrosos inferiores:
- Esta es para cuando el microadenoma no es detectado con precisión.
- Es un estudio invasivo con cateterización de venas femorales a nivel inguinal, se
sube el catéter hasta llegar a nivel de los senos petrosos inferiores de cada lado.
- Se van a tomar dos muestras basales periféricas de ACTH, luego se estimula la
secreción con CRH o con desmopresina, y se toman muestras nuevamente.
- En cada muestra se mide la ACTH tomada en los senos petrosos y se compara con
la ACTH periférica.
- El estudio es positivo para adenoma de hipófisis cuando: el gradiente sea > o igual
a 2 en las muestras basales, o cuando el gradiente sea > 3 luego de la
estimulación farmacológica. También podremos identificar la lateralidad del
adenoma.

Diagnóstico Diferencial:
Determinación de ACTH (hormona corticotrofina):
• ACTH baja: No es adenoma, investigar glándula suprarrenal (por imagen)
• ACTH alta: El Cushing puede ser por adenoma de hipofisis o entidad fuera de esta, es
necesario seguir investigando la causa.

Tratamiento:
El objetivo es recuperar la función hipofisiaria, disminuir la síntesis y secreción de cortisol,
bloquear los receptores de glucocorticoides, e inhibir la secreción de ACTH.
QUIRÚRGICO:
Microcirugía hipofisiaria transesfenoidal selectiva, para extirpar el tumor. Esta es la primera
opción terapéutica.
FARMACOLÓGICO:
Farmacos que actúen sobre los neurotransmisores y/o sus receptores, que inhiben la síntesis
del cortisol o fármacos antagonistas del receptor glucocorticoideo.
En la actualidad, ningún fármaco suprime de manera exitosa la secreción hipofisiaria de
ACTH. El tratamiento farmacológico sólo está recomendado en enfermedad activa después
de la qx o como preparación para la misma.

1. Cabergolina: Agonista de la dopamina, es un agente reductor de la ACTH.

Se llama Dostinex (comprimidos), 1 a 4 mg cada semana.
2. Pasireotide: Análogos de la somatostatina.
Signifor, en forma de solución inyectable, la dosis promedio es de 40 mg intramuscular
cada mes.
3. Ketoconazol Tratamiento sólo para síndrome, no tiene caso
4. Mifepristona mencionarlo en enfermedad.

Nota:
Siempre debemos recordar, que en un paciente que consume esteroides de manera crónica,
si nosotros quitamos de golpe, causaremos una insuficiencia suprarrenal aguda que es letal.
Todo organo que no es utilizado, se atrofia.

Bibliografía:
• Buliman, A., (2016) Cushing’s disease: a multidisciplinary overview of the clinical features, and treatment,
Journal of Medicine and Life, vol. 9, Num 1, pp. 12-26
• Gardner, David, “Endocrinología básica y clínica”, McGrawHill LANGE, 9na., pp 109-111