Machine Translated by Google

Serie

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 1

Nuevos conocimientos sobre la inmunología de la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica
Guy G Brusselle, Guy F Joos, Ken R Bracke

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un síndrome heterogéneo asociado con respuestas inmunitarias inflamatorias anormales del Lancet 2011; 378: 1015–26

pulmón a partículas y gases nocivos. El humo del cigarrillo activa las células inmunitarias innatas, como las células epiteliales y los macrófagos, al Este es el primero de una serie

de tres artículos sobre la

activar los receptores de reconocimiento de patrones, ya sea directa o indirectamente mediante la liberación de patrones moleculares asociados al
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
daño de las células estresadas o moribundas. Las células dendríticas activadas inducen respuestas inmunitarias adaptativas que abarcan las células
Laboratorio de Traducción
T auxiliares CD4+ (Th1 y Th17), la citotoxicidad CD8+ y las respuestas de las células B, lo que conduce al desarrollo de folículos linfoides en la Investigación de Obstrucciones
inflamación crónica. Las infecciones víricas y bacterianas no solo causan exacerbaciones agudas de la EPOC, sino que también amplifican y Enfermedad pulmonar,
perpetúan la inflamación crónica en la EPOC estable a través de patrones moleculares asociados a patógenos. Discutimos el papel de la Departamento de Respiratorio

autoinmunidad (autoanticuerpos), la remodelación, los fragmentos derivados de la matriz extracelular, el deterioro de las defensas pulmonares Medicina, Universidad de Gante
Hospital y Universidad de Gante,
innatas, el estrés oxidativo, la hipoxia y la desregulación de los microARN en la persistencia de la inflamación pulmonar a pesar del abandono del
Gante, Bélgica
hábito de fumar. (Prof. GG Brusselle MD,
Prof. GF Joos MD,

Introducción células endoteliales).9 La alteración del equilibrio entre la muerte celular KR Bracke (Doctorado)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) afecta a más de y la reposición de células estructurales en el pulmón contribuye a la Correspondencia a:
Guy G Brusselle, Departamento
200 millones de personas en todo el mundo y es la cuarta causa principal destrucción de los tabiques alveolares, lo que provoca enfisema.
de Medicina Respiratoria 7K12,
de muerte.1 Aunque el principal factor de riesgo ambiental para la EPOC Además, los cambios relacionados con la edad y la senescencia celular Hospital Universitario de
es el tabaquismo, solo el 20% de los fumadores desarrollan EPOC.2 La deterioran aún más la reparación tisular en respuesta a las lesiones Gante, Gante B­9000, Bélgica

contaminación del aire en interiores causada por la quema de pulmonares repetidas inducidas por el humo del cigarrillo.10 [Link]@[Link]

combustibles de biomasa se asocia con un mayor riesgo de EPOC en La autoinmunidad se ha propuesto como un evento patogénico tardío en
los países en desarrollo.3 el curso progresivo de la enfermedad.¹¹ Los diversos
La desregulación inmunitaria surge en la sangre periférica de pacientes mecanismos no operan por separado en la patogénesis de la EPOC,
con EPOC y podría contribuir a la patogénesis de los efectos sino que están estrechamente interrelacionados. El estrés oxidativo, por
extrapulmonares del trastorno.4,5 ejemplo, contribuye al desequilibrio entre la proteinasa y la antiproteinasa
Aunque se sugiere que la propagación de la inflamación pulmonar a la al inactivar las antiproteinasas, mientras que un exceso de células
circulación causa inflamación sistémica en un subgrupo de pacientes apoptóticas provoca necrosis secundaria y puede agravar la inflamación
con EPOC,4 es probable que intervengan otros mecanismos patogénicos, pulmonar continua.^12,13
como el tabaquismo, el envejecimiento, la obesidad abdominal y la
inactividad física.6 Nos centramos en el papel de las respuestas
inmunitarias locales en las vías respiratorias y los pulmones en la Respuestas inmunes innatas en la EPOC
patogénesis y la progresión de la EPOC causada por el tabaquismo Para evitar la invasión de microbios patógenos en el tracto respiratorio
(figura 1). La tabla 1 muestra las características del sistema inmunitario inferior, las vías respiratorias y los pulmones tienen mecanismos de
innato y adaptativo. defensa innatos que abarcan la barrera epitelial, la depuración mucociliar,
Se han implicado varios conceptos mecanicistas en la patogénesis de factores humorales (por ejemplo, péptidos antimicrobianos, proteínas
la EPOC. En primer lugar, el sello distintivo de la EPOC es el desarrollo del complemento y proteínas surfactantes) y células que participan en la
de una inflamación crónica exagerada en el pulmón en respuesta a la inmunidad innata: macrófagos, células dendríticas, monocitos,
inhalación de humo de cigarrillo, en comparación con fumadores sin neutrófilos, células asesinas naturales y mastocitos.
enfermedad pulmonar.7 Factores del huésped, como la susceptibilidad Ver en línea el apéndice web

genética, los cambios epigenéticos y el estrés oxidativo (apéndice web,

pág. 2), contribuyen a amplificar la inflamación inducida por el humo de
cigarrillo. Estrategia de búsqueda y criterios de selección

En segundo lugar, los pacientes con deficiencia de α1­antitripsina, el

Realizamos búsquedas en Medline durante los últimos 10 años con los términos de búsqueda “EPOC” o
principal inhibidor de la elastasa de los neutrófilos, desarrollan enfisema
“enfisema” en combinación con uno de los siguientes términos: “inmunidad”, “macrófagos”,
en etapas tempranas de la vida,8 debido a un desequilibrio entre las
“neutrófilos”, “mastocitos”, “células asesinas naturales”, “células T (Th1, Th2, Th17 o Treg)”, “células B” o
proteinasas y las antiproteinasas que conduce a un aumento neto de la
“(auto)anticuerpos”. Seleccionamos principalmente publicaciones de los últimos 5 años, pero no
actividad proteolítica. En tercer lugar, un desequilibrio entre oxidantes y
excluimos publicaciones antiguas de referencia común y de gran prestigio. La fecha de la última búsqueda
antioxidantes en los pulmones de los pacientes con EPOC, que resulta
fue el 26 de abril de 2011. También buscamos en las listas de referencias de los artículos identificados
en un estrés oxidativo excesivo, no solo amplifica la inflamación de las
mediante esta estrategia de búsqueda y seleccionamos aquellos que consideramos relevantes. Los artículos
vías respiratorias en los fumadores, sino que también induce la muerte de revisión se citan para proporcionar a los lectores más detalles y más referencias de las que esta revisión tiene espacio.
celular de las células estructurales del pulmón (principalmente epiteliales alveolares y

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1015

Machine Translated by Google

Serie

Macrófago

Neutrófilos
Lumen
Célula caliciforme

Epitelio
folículo linfoide

Mucosa

célula dendrítica
Célula asesina natural

célula B

Mastocitos
Célula T CD4+

Célula T CD8+

Células inmunes innatas Células inmunes adaptativas

Células musculares lisas

Circulación sanguínea ganglio linfático

Figura 1: Células inmunitarias innatas y adaptativas en la patogénesis y la evolución de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El humo del
cigarrillo activa las células epiteliales y las células inmunitarias innatas, como los macrófagos, los neutrófilos y las células asesinas naturales (NK). Las células dendríticas activadas orquestan las respuestas inmunitarias adaptativas, incluyendo...
células T CD8+ citotóxicas, células T CD4+ auxiliares y respuestas de células B, que conducen al desarrollo de folículos linfoides en la inflamación crónica. CD = grupo de diferenciación.

El primer paso hacia la inducción de respuestas inmunes innatas Provocan la liberación de DAMP por las vías respiratorias lesionadas
es el reconocimiento de diferentes microbios mediante la identificación tras la exposición al humo del cigarrillo. Concentraciones de HMGB1
de moléculas que son exclusivas de los microbios. (grupo de alta movilidad 1), ácido úrico y ATP extracelular.
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Este aumentan en el líquido de lavado broncoalveolar de los pacientes
reconocimiento se logra mediante varias familias de receptores de con EPOC en comparación con los fumadores sin EPOC.
reconocimiento de patrones (PRR) expresados en macrófagos Además, la expresión del receptor para productos finales de
alveolares, células dendríticas y células epiteliales, que son los glicación avanzada (RAGE), que se une a HMGB1, aumenta en el
primeros en contactar con los patógenos microbianos (apéndice epitelio de las vías respiratorias de pacientes con EPOC.15 La
web, pág. 2). Los PRR incluyen receptores transmembrana tipo Toll activación de PRR como TLR y RAGE conduce a una mayor
(TLR), receptores citosólicos tipo NOD (NLR) y receptores tipo RIG­ expresión de prointerleucina 1β, que posteriormente se escinde en
I (RLR).¹⁴ Además de los PAMP, los PRR son interleucina 1β madura por los inflamasomas de la familia NLR que
activados por moléculas endógenas específicas, que normalmente contienen el dominio pirina (NLRP) (figura 2).
son intracelulares, pero se liberan tras el daño celular. Los ratones knock out de IL­1R mostraron una inflamación pulmonar
Tras su liberación por las células lesionadas o moribundas, estas atenuada después de la exposición aguda al humo del cigarrillo y
moléculas endógenas se denominan patrones moleculares asociados estuvieron significativamente protegidos contra el enfisema después
al daño (DAMP). El reconocimiento de PAMP y DAMP por los PRR de la exposición crónica al humo del cigarrillo.17 Además, la
es crucial en la mediación de las respuestas inflamatorias a la inhibición de los receptores purinérgicos P2 (que se unen al ATP
infección y al daño tisular estéril, respectivamente (figura 2). extracelular) previno el desarrollo de lesión pulmonar inducida por
La exposición aguda al humo del cigarrillo provoca la activación humo y enfisema en un modelo de EPOC.18
de varios PRR, ya sea directamente por componentes individuales En las células pulmonares, otra respuesta inducible general a las
del humo del cigarrillo o indirectamente al causar daño a las células lesiones resultantes de la exposición al humo del cigarrillo y al estrés
Para obtener más información sobre la iniciativa
epiteliales, que liberan DAMP (tabla 2). Diversos mecanismos, como oxidativo es la autofagia (apéndice web, pág. 3). En el tejido
mundial sobre la enfermedad pulmonar la inhalación de agentes tóxicos e irritantes, el estrés oxidativo, las pulmonar de pacientes con EPOC, incluso en el estadio 0 de la
obstructiva, consulte [Link] infecciones y la hipoxia tisular, escala de la iniciativa global de enfermedad pulmonar obstructiva, la autofagia...

1016 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011

Machine Translated by Google

Serie

aumenta como lo indica el aumento de vacuolas autofágicas

Inmunidad innata inmunidad adaptativa
(autofagosomas y autolisosomas) en el análisis microscópico electrónico
y por el aumento de la activación de proteínas autofágicas como Atg4B, Reconocimiento

Atg5­Atg12 y Atg7.19 Receptores Receptores de reconocimiento de patrones Receptores de células T y células B

Moléculas
En células epiteliales pulmonares humanas, la exposición in vitro al Patrones moleculares asociados a Antígenos procesados; complejos antígeno­
patógenos; patrones moleculares anticuerpo
extracto de humo de cigarrillo induce rápidamente la autofagia. La
asociados a daños
proteína autofágica LC3B (proteína asociada a microtúbulos 1, cadena
Respuesta
ligera 3B) desempeña un papel fundamental no solo en la autofagia,
Comienzo Inmediato Retrasado (4–5 días)
sino también en la apoptosis, ya que se asocia con el factor apoptótico
Ciudad específica Repertorio fijo Específico
extrínseco Fas; los ratones deficientes en LC3B presentan tasas de
Memoria inmunológica No Sí
apoptosis pulmonar significativamente menores tras la exposición al
Ontología Antiguo Reciente
humo de cigarrillo y muestran resistencia al enfisema inducido por el
Componente celular
humo de cigarrillo in vivo. ²⁰ Se cree que el factor de
hematopoyético Neutrófilos, macrófagos, células linfocitos T, linfocitos B
transcripción respuesta al crecimiento temprano­1 (Egr­1) regula LC3B
dendríticas, eosinófilos, células
y promueve la autofagia y la apoptosis en respuesta al humo de asesinas naturales

cigarrillo, ya que la activación de las proteínas autofágicas y los factores Estructural células epiteliales Células dendríticas foliculares

apoptóticos se atenúa en ratones deficientes en Egr­1 expuestos al Moléculas efectoras Proteínas de fase aguda, Células B: inmunoglobulinas (anticuerpos)
humo de cigarrillo.¹⁹ complemento, citocinas, Células T CD4+: Th1, Th2, Th17, citocinas Treg
quimiocinas, factores de crecimiento, Células T CD8+: perforinas, granzimas
En la fase efectora de la respuesta inmunitaria innata, la liberación
péptidos antimicrobianos (citotoxicidad)
inducida por el humo del cigarrillo de citocinas y quimiocinas
proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y el CD=grupo de diferenciación. Th=célula T colaboradora. Treg=célula T reguladora.

ligando de quimiocina (motivo cxc) (CXCL)8, por las células epiteliales

Tabla 1: Características de los sistemas inmunes innato y adaptativo
de las vías respiratorias y los macrófagos alveolares, provoca la
expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y el
reclutamiento de neutrófilos y monocitos inflamatorios a los pulmones. Aunque los mastocitos se han asociado tradicionalmente con los
El número de neutrófilos y macrófagos aumenta en los pulmones de mecanismos fisiopatológicos del asma alérgico, la evidencia sugiere que
fumadores y pacientes con EPOC. En los sitios de inflamación estéril, podrían estar implicados en la patogénesis de la EPOC. Los estudios
los neutrófilos contribuyen a la cicatrización de heridas, pero pueden histológicos de los pulmones humanos han demostrado que a medida
causar daño tisular. Los neutrófilos y macrófagos activados causan que la EPOC progresa a sus etapas graves, las poblaciones de
destrucción pulmonar a través de la liberación de radicales de oxígeno mastocitos experimentan cambios en la densidad, la morfología y la
y enzimas proteolíticas como la elastasa de neutrófilos y las distribución, incluido un aumento en el número de mastocitos
metaloproteinasas de matriz (MMP), incluidas MMP­8, MMP­9 y MMP­12 luminales.30 Aunque las células asesinas naturales se clasifican como
(anteriormente llamadas elastasa de macrófagos).21,22 Las células T linfocitos en función de su morfología, la expresión de marcadores
CD8+ y las células asesinas naturales contribuyen a la citotoxicidad de linfoides y su origen a partir de una célula progenitora linfoide común,
las células del tejido pulmonar a través de la liberación de las enzimas se consideran componentes de la defensa inmunitaria innata porque
proteolíticas perforina y granzima B.23,24 Además de su capacidad carecen de receptores de superficie celular específicos de antígenos.31
para descomponer la matriz extracelular, la elastasa de neutrófilos es Las células asesinas naturales actúan como linfocitos efectores
un potente estimulador de la producción y secreción de mucina. citolíticos, que pueden inducir directamente la muerte no solo de las
células infectadas por virus y las células tumorales, sino también de las
células estructurales de los pulmones, que mueren por apoptosis o
La producción de mucina inducida por la elastasa de neutrófilos ocurre necrosis por el daño causado por la perforina y la granzima B.11,24 Se
a través de la escisión proteolítica del factor de crecimiento transformante ha demostrado en esputo inducido de pacientes con EPOC en
α (TGFα), un ligando del receptor del factor de crecimiento epidérmico. comparación con fumadores sanos.24
La producción excesiva de moco y la depuración mucociliar
deteriorada contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias en
pacientes con EPOC.25
En modelos de EPOC, la exposición crónica de ratones al humo del
cigarrillo durante 6 meses induce varias características patológicas del Además, las células asesinas naturales interactúan con las células
trastorno, incluyendo inflamación pulmonar, remodelación de las vías dendríticas, promoviendo la maduración de las células dendríticas
respiratorias y agrandamiento del espacio aéreo debido a la destrucción mediante la producción de interferón γ y TNFα.32
de las paredes alveolares (es decir, enfisema).26 De la misma manera
que las diferencias en la susceptibilidad genética en fumadores humanos Células dendríticas e inmunidad innata y adaptativa
afectan el desarrollo de la EPOC, la inducción de enfisema en ratones Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos
depende de la cepa.27 Es importante destacar que, en ratones especializadas que vinculan las respuestas inmunes innatas y
inmunodeficientes que carecen de células B y células T, el sistema adaptativas (figura 1 y apéndice web pág. 3).33 Mediante la integración
inmunológico innato es suficiente para desarrollar inflamación inducida de muchas señales del microambiente, las células dendríticas promueven
por el humo del cigarrillo28,29 y enfisema.28 la diferenciación de las células T auxiliares (Th) CD4+ y las células CD8+

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1017

Machine Translated by Google

Serie

Detección de humo de cigarrillo y señales de peligro

bacterias Virus Autofagia

ROS

Muerte celular

(autofágico,
apoptótico,
necrótico)
FURIA PAMP DAMPs Interleucina 1α

LPS,...

HSP, HMGB1, HA,... ATP

Ácido úrico

P2X7
P2Y2 TLR

TLR Interleucina 1R

P2X7
NF­κB
NLRP

Pro

caspasa­1

Inflammasoma

caspasa­1

Pro
TNFα
CXCL8 interleucina 1β
Fase efectora Maduro

interleucina 1β

Proinflamatorio ROS enzimas proteolíticas

citocinas y quimiocinas (NE, MMP­9, MMP­12,...)
(TNFα, interleucina 1β, CXCL8,...)

secreción de interleucina 1β

Figura 2: Parte aferente y eferente de las respuestas inmunes innatas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
El humo del cigarrillo activa las células epiteliales, los macrófagos y los neutrófilos a través del estrés oxidativo y al activar los receptores de reconocimiento de patrones (PRR),
como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores purinérgicos (p. ej., P2X7 y P2Y2 ), ya sea directamente por los componentes del cigarrillo o indirectamente a través de la liberación de
patrones moleculares asociados al daño (DAMP) por las células que mueren (muerte autofágica, apoptótica o necrótica). Las infecciones virales y bacterianas del tracto respiratorio
amplifican la inflamación crónica en la EPOC al activar los PRR a través de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Tras la activación, las células
inmunitarias innatas liberan citocinas y quimiocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno (ROS) y enzimas proteolíticas (elastasa de neutrófilos [NE] y metaloproteinasas de
matriz [MMP]). Se necesita más investigación para demostrar la importancia de los inflamasomas de la familia de receptores tipo NOD que contienen el dominio pirina (NLRP) en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. HSP = proteína de choque térmico. HMGB1 = grupo de alta movilidad 1. HA = ácido hialurónico. NF­κB = factor nuclear κB. CXCL = ligando de
quimiocina (motivo cxc). RAGE = receptor para productos finales de glucosilación avanzada.

Citotoxicidad (figura 3). Fumar cigarrillos se ha asociado con una Aumento de la expresión del ligando de quimiocina (motivo cc) (CCL)
expansión de la población de células dendríticas similares a Langerhans 2036 (figura 4). El subconjunto Langerin+ de células dendríticas mieloides
en la superficie epitelial del tracto respiratorio inferior. Tras una exposición se encuentra principalmente en el epitelio de las vías respiratorias y se
aguda al humo, las células dendríticas mieloides se reclutan de forma separa del subconjunto intersticial de células dendríticas mieloides,
inmediata y selectiva en el líquido de lavado broncoalveolar de los positivo para la molécula de adhesión intracelular 3 específica de células
fumadores.³⁴ Además, la expresión de Langerina y CD1a dendríticas, no integrina captadora, que se encuentra en la lámina propia
(marcadores de células dendríticas similares a Langerhans) aumenta, al y la adventicia y no aumenta en pacientes con EPOC (figura 4).
igual que la de los marcadores coestimuladores CD80 y CD86 en las
células dendríticas mieloides del líquido de lavado broncoalveolar de Las células dendríticas Langerin+ se han vinculado a la inducción de
fumadores, en comparación con quienes nunca han fumado. respuestas de células T CD8+ mediante presentación cruzada.37

En la EPOC, varios subconjuntos de células dendríticas en el Respuestas inmunitarias adaptativas en la EPOC

parénquima pulmonar mostraron aumentos significativos en la expresión Tanto en la vía aérea como en el compartimento alveolar, la célula T
de moléculas coestimuladoras, que se correlacionaron con la gravedad citotóxica CD8+ es la célula T predominante en pacientes con
de la EPOC.35 Mediante inmunohistoquímica mostramos una EPOC.11,23 La cantidad de células T CD8+ pulmonares en la EPOC
acumulación selectiva de células dendríticas mieloides Langerin+ en las aumenta sustancialmente con las etapas más avanzadas de limitación
vías respiratorias pequeñas de pacientes con EPOC, que aumentó con del flujo aéreo y enfisema.23 La expresión del receptor de quimiocina
la gravedad de la enfermedad y se asoció con CXCR3, preferentemente

1018 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011

Machine Translated by Google

Serie

expresado en los linfocitos T tipo 1, y su ligando, la proteína inducida por

Receptor (celular [soluble])
interferón 10 (también conocida como CXCL10) (tabla 3), aumenta en las
Componentes del humo del cigarrillo
vías respiratorias periféricas de los fumadores con EPOC, lo que sugiere
Endotoxina (lipopolisacárido) TLR4 y CD14, [proteína de unión a lipopolisacáridos]
que el eje entre CXCL10 y el receptor de quimiocina (motivo cxc) (CXCR) 3
Nicotina nAChR, TRPA1
podría estar implicado en el reclutamiento de células T CD8+ en la EPOC.38
Especies reactivas de oxígeno, radicales libres NLRP3

Acroleína TRPA1
Al activarse, las células T CD8+ liberan enzimas proteolíticas como perforina
hidrocarburo aromático policíclico AhR
y granzimas, que provocan la muerte celular de las células estructurales
por apoptosis o necrosis11,24 (figura 5). DAMP liberado por células estresadas, apoptóticas y necróticas

ATP P2XR, P2YR

El número de linfocitos T CD4+ aumenta en las vías respiratorias y los
Ácido úrico NLRP3
pulmones de los fumadores con EPOC. Al menos dos tipos diferentes de
linfocitos Th CD4+ efectores se acumulan en los pulmones de pacientes Caja de grupo de alta movilidad 1 TLR2, TLR4, TLR9, RAGE, CD24

con EPOC estable: linfocitos Th1 y linfocitos Th17.^39,40 Los Moléculas S100 TLR9, FURIA

linfocitos Th1 que expresan los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR3 Proteínas de choque térmico TLR2, TLR4, CD91, CD24, CD14, CD40

producen interferón γ y promueven la acumulación de células inflamatorias β defensinas TLR4, CCR6

en los pulmones. Los linfocitos pulmonares en pacientes con EPOC y Interleucina 1α Interleucina 1R

enfisema presentan mayores porcentajes de linfocitos Th1 CD4+ y secretan ADN (mitocondrial) TLR9

más interferón γ que en los fumadores de control.³⁹ La Péptidos de formilo (mitocondriales) FPR1

interleucina 18, que promueve el desarrollo de linfocitos Th1, se expresa HUMEDAD liberada por avería del ECM

con fuerza en los macrófagos alveolares, los linfocitos T CD8+ y los epitelios Ácido hialurónico TLR2 , TLR4, CD44

bronquiolares y alveolares de los pulmones de pacientes con EPOC Fibronectina TLR4, integrina α5β1 , integrina αVβ3

grave.⁴¹ sulfato de heparán TLR4

Las células Th17 son un linaje distintivo de células T CD4+ activadas Versicano TLR2

que regulan la inflamación tisular mediante la producción de interleucina Biglycan TLR2, TLR4, P2XR

17A e interleucina 17F.42 Median la inmunidad contra patógenos N­acetil­prolina­glicina­prolina CXCR1, CXCR2
extracelulares, pero también se han implicado en la autoinmunidad.42 Las
TLR = receptor tipo Toll. CD = grupo de diferenciación. nAChR = receptor nicotínico de acetilcolina. TRPA1 = potencial
citocinas Th17 inducen a las células epiteliales a producir péptidos
transitorio del receptor A1. AhR = receptor de arilhidrocarburos. P2XR = receptor purinérgico P2XR. P2YR = receptor purinérgico
antimicrobianos (como las β­defensinas), quimiocinas y los factores de P2YR. NLRP3 = familia de receptores tipo NOD, con dominio pirina 3. RAGE = receptor para productos finales de
crecimiento de granulocitos G­CSF y GM­CSF para promover la acumulación glucosilación avanzada; FPR1 = receptor 1 del péptido formilo. ECM = matriz extracelular. CXCR = receptor de quimiocinas (motivo cxc).

de neutrófilos en el sitio de la lesión tisular. Los pacientes con EPOC

Tabla 2: Detección de componentes del humo del cigarrillo y patrones moleculares asociados al daño (DAMP) por
presentan un mayor número de células inmunorreactivas a la interleucina
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y otros receptores del sistema inmunitario innato
23+ en el epitelio bronquial y de células inmunorreactivas a la interleucina

17A+ en la submucosa bronquial.40

fumadores con función pulmonar normal en comparación con personas que
Sin embargo, debido a que la producción de interleucina 17A está vinculada nunca habían fumado y pacientes con EPOC moderada en un estudio,45
a células estructurales como las células endoteliales, otras fuentes además mientras que las células CD4+ CD25­bright del lavado broncoalveolar
de las células T podrían ser importantes.40 aumentaron en fumadores y pacientes con EPOC en comparación con
Las células T reguladoras (Treg) son subconjuntos de células T CD4+ personas sanas que nunca habían fumado en otro estudio.46 Debido a que
con funciones inmunorreguladoras, que inhiben la autoinmunidad y suprimen estas células abarcan tanto Treg FOXP3+ como células Th activadas no
la inflamación. Los dos subconjuntos más abundantes de Treg son las Treg reguladoras, se justifican estudios funcionales y de citometría de flujo
naturales y las Treg adaptativas o inducibles. Las Treg naturales abandonan multicolor adicionales del líquido de lavado broncoalveolar y de las digestio­
el timo como células efectoras y son esenciales para mantener la pulmonares para resolver esta discrepancia. Las células T que son FOXP3+
autotolerancia, mientras que las Treg inducidas maduran en la periferia y y CD4+ se elevan en los folículos linfoides de pacientes con EPOC
son activadas por antígenos exógenos. Las Treg ejercen su efecto supresor moderada en comparación con los fumadores de control,47 lo que sugiere
sobre otras células T o sobre células dendríticas presentadoras de antígenos que Treg podría regular las respuestas inflamatorias para prevenir la
a través de mecanismos dependientes del contacto o la producción de autoinmunidad.11 Treg que son CD4+, CD25+ y FOXP3+ resuelven la
citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 y el factor de crecimiento lesión pulmonar experimental en ratones después de la administración
transformante β (TGFβ).43 Se caracterizan por la expresión del factor de intratraqueal de lipopolisacáridos y están presentes en el líquido de lavado
transcripción FOXP3 (forkhead box P3) y la expresión brillante del marcador broncoalveolar de pacientes con lesión pulmonar aguda, lo que sugiere que
de superficie CD25, la cadena α del receptor de interleucina 2. Treg modifican las respuestas inmunes innatas durante la resolución de la
lesión pulmonar.48

Los fumadores con EPOC y enfisema tenían significativamente menos

células Treg en los pulmones, menos ARN mensajero (ARNm) para FOXP3
y menos secreción de interleucina 10 de todo el pulmón que los controles.44 células B

Las células CD4+ CD25­brillantes aumentaron significativamente en el Las células B aumentan en las vías respiratorias grandes de los pacientes
líquido de lavado broncoalveolar en con EPOC, como se muestra en muestras de biopsia bronquial central.

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1019

Machine Translated by Google

Serie

La compartimentación de los folículos linfoides en las áreas de

CXCR3
TCR del MHCI Célula T citotóxica CD8+ células B y T está regulada, al igual que en los ganglios linfáticos, por
CD8 Perforinas, granzimas
quimiocinas homeostáticas, que determinan la localización y la motilidad
de los linfocitos y las células dendríticas en los tejidos linfoides.^{55
CD80 CD28
CD86} CCL19 y CCL21 atraen a los linfocitos T vírgenes que expresan
Célula T colaboradora CD4+ IL 12R CCR7 y a las células dendríticas maduras hacia las áreas de células T,
Illinois 18R
mientras que la quimiocina CXC, CXCL13, atrae a las células B que
Th1 CXCR3
INFγ, TNFα
Apuesta T CCR5 expresan CXCR5 (tabla 3). Mientras que en los ganglios linfáticos la
linfotoxina α induce la expresión de las quimiocinas CCL19 y CXCL13,
IL 4R
Illinois 12, Illinois 18
la interleucina 17 es necesaria para la inducción de estas quimiocinas
leptina CCR3
Th2 CCR4 en iBALT.⁵⁶ Una vez formado, iBALT es de larga duración
IL 4, IL 5, IL 13
IL 4 GATA­3 CCR8
TCR MHCII y participa en la respuesta inmunitaria local.⁵²
rinovirus P2A
CD4 CD25
TGFβ

CD80 CD28
CTLA4 En estos folículos linfoides, especialmente en los centros germinales
IL­1β, IL­1 GITR
REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES

CD86 6, Treg
IL 10, TGFβ de los folículos linfoides secundarios, se produce la retención de
FOXP3 CCR7
antígenos, el cambio de clase de inmunoglobulina y la maduración de
TGFβ; IL 23
Illinois 23R la afinidad.52 Las células B son de naturaleza oligoclonal, lo que
CCR4
Th17 CCR6 sugiere una inducción específica de antígeno de los folículos de células
Illinois 17A, Illinois 17F, Illinois 21, Illinois 22
RORyT B.50 No se sabe qué antígenos podrían estar involucrados, pero se han
sugerido antígenos microbianos, antígenos derivados del humo del

Figura 3: Células dendríticas que impulsan la diferenciación de las células T auxiliares CD4+ y la citotoxicidad de las células T CD8+
cigarrillo, productos de degradación de la matriz extracelular y
Las células dendríticas restringidas por MHC I presentan péptidos antigénicos a las células T CD8+, mientras que las células dendríticas restringidas autoantígenos.51 Por lo tanto, el papel patogénico de la respuesta de
por MHC II impulsan la diferenciación de las células T CD4+ vírgenes hacia células T cooperadoras (Th) 1, Th2, Th17 o células T reguladoras (Treg), las células B foliculares es controvertido; podría ser beneficioso, si
dependiendo del equilibrio de citocinas en el microambiente local. Los diferentes subgrupos de células Th y células Treg se caracterizan por
protege contra la colonización microbiana y la infección del tracto
diferentes factores de transcripción y receptores unidos a la membrana (p. ej., receptores de quimiocinas) y producen diferentes citocinas. IL =
respiratorio inferior; o, por el contrario, podría ser perjudicial, si se dirige
interleucina. CXCR = receptor de quimiocinas (motivo cxc).
CCR = receptor de quimiocina (motivo cc). INF = interferón. TNFα = factor de necrosis tumoral α. GATA­3 = proteína de unión a GATA 3. GITR = contra antígenos del tejido pulmonar, lo que sugiere un componente
proteína relacionada con el factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides. CD = grupo de diferenciación. autoinmune en la patogénesis de la EPOC y especialmente del
CTLA=antígeno de linfocito T citotóxico. TGFβ=factor de crecimiento transformante β. FOXP3=caja P3 de forkhead.
enfisema.11
RORγT=receptor huérfano gamma T relacionado con retinoides.

Además, se ha observado que las células B se organizan en folículos Infección en la EPOC

linfoides alrededor de las vías respiratorias pequeñas49 y en el Las infecciones de las vías respiratorias contribuyen a la patogénesis y
parénquima pulmonar50 de pacientes con EPOC, especialmente en la evolución de la EPOC de al menos dos maneras diferentes.<sup>57</
casos graves y muy graves. Como se observa en otros tejidos afectados sup> En primer lugar, las infecciones víricas y bacterianas son la causa
por la inflamación crónica, los folículos linfoides en pacientes con EPOC más importante de exacerbaciones agudas de la EPOC. A medida que
son resultado de la neogénesis linfoide51. la obstrucción del flujo aéreo progresa en la EPOC, la frecuencia de las
y pertenecen al tejido linfoide asociado a los bronquios inducible exacerbaciones aumenta considerablemente.⁵⁸ En
(iBALT), un tejido linfoide ectópico que se forma durante una infección segundo lugar, la colonización e infección crónica de las vías
o inflamación tanto en ratones como en humanos.52 El iBALT adquiere respiratorias inferiores por patógenos respiratorios puede amplificar y
antígenos de las vías respiratorias, inicia respuestas inmunes locales y perpetuar la inflamación crónica en la EPOC estable. La frecuencia de
mantiene células de memoria en los pulmones. colonización e infección bacteriana crónica aumenta progresivamente
con la gravedad de la enfermedad.^59,60
Los folículos linfoides están bien organizados anatómica y Es importante destacar que en la EPOC, la fagocitosis de bacterias
funcionalmente, y consisten en una disposición específica de células B como Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae
de memoria y vírgenes, células T, células dendríticas y células La fagocitosis bacteriana por los macrófagos alveolares se ve
dendríticas foliculares, que permiten la preparación de células T y B y afectada.61,62 Los macrófagos derivados de monocitos y los
la expansión clonal.51 Se han registrado células dendríticas macrófagos alveolares de pacientes con EPOC mostraron respuestas
plasmocitoides en folículos linfoides peribronquiolares de pacientes con fagocíticas significativamente disminuidas a las bacterias en
EPOC.53 El factor activador de células B de la familia del factor de comparación con los no fumadores y los fumadores.63 El deterioro de
necrosis tumoral (BAFF) está sobreexpresado en folículos linfoides en la fagocitosis bacteriana por los macrófagos alveolares en la EPOC
pulmones de pacientes con EPOC, en comparación con controles, lo contribuye a la colonización bacteriana crónica y a las exacerbaciones
que sugiere que la vía de BAFF a receptor de BAFF contribuye al infecciosas agudas.
desarrollo y mantenimiento de folículos linfoides en la EPOC.54 Bacterias como H. influenzae, S. pneumoniae y Moraxella catarrhalis
se detectan en aproximadamente el 25 % de los pacientes con EPOC
Además, la expresión de BAFF pulmonar se correlaciona con el grado estable y en más del 50 % de los pacientes durante las exacerbaciones
de limitación del flujo de aire e hipoxia, dos marcadores importantes de de la EPOC.64 Las exacerbaciones bacterianas conducen a un
la gravedad de la enfermedad. aumento de la inflamación sistémica y de las vías respiratorias, como

1020 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011

Machine Translated by Google

Serie

resultado de los efectos directos de las bacterias y de la respuesta del huésped.57

A B
Varios PAMP de bacterias, incluidos los lipopolisacáridos, los peptidoglicanos y
las proteínas de la membrana externa, son detectados por PRR específicos en las
células epiteliales y las células inmunes innatas (tabla 4), lo que desencadena la
vía del factor nuclear κB y otras vías de transducción de señales como la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 y los factores reguladores del interferón, lo
que resulta en la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas (figura 2).
La señalización de TLR en los macrófagos parece vincular la fagocitosis, un
proceso biológico para eliminar organismos extracelulares, con la autofagia
100 micras 100 micras
(apéndice web, pág. 3).65,66 No solo un aumento en la concentración de bacterias
que colonizan las vías respiratorias inferiores en pacientes con EPOC, sino
también la adquisición de una nueva cepa bacteriana es crucial en la patogénesis do D
de las exacerbaciones.67 En pacientes con EPOC grave, las exacerbaciones
pueden ser causadas por Pseudomonas aeruginosa.

Los virus se pueden detectar en el 10­15% de las muestras de esputo en

pacientes con EPOC estable y en el 30­60% de aquellos con exacerbaciones de
la EPOC, dependiendo de la sensibilidad del método de detección.⁶⁸ 100 micras 100 micras

Los rinovirus y el virus de la gripe son los virus respiratorios que se asocian con
Figura 4: Células dendríticas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
mayor frecuencia a las exacerbaciones de la EPOC. Los rinovirus se aíslan del
(A y B) Acumulación de células dendríticas en las vías respiratorias pequeñas de pacientes con EPOC. Células dendríticas Langerin+ (marrón) en
líquido nasal y pulmonar de pacientes con exacerbaciones agudas de la
criosecciones de tejido pulmonar humano de (A) un fumador sin EPOC y (B) un paciente con EPOC estadio II según la escala de la iniciativa global para la
EPOC,⁶⁹ lo que indica que los rinovirus infectan las células epiteliales enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD). (C) Doble tinción inmunohistoquímica para células dendríticas de tipo intersticial no integrina+ (DC­

de las vías respiratorias superiores e inferiores. SIGN+) específicas de células dendríticas (rojo) y células dendríticas de tipo Langerhans langerin+ (azul) en las vías respiratorias pequeñas del

pulmón humano. Las células Langerin+ están presentes principalmente en el epitelio, mientras que las células DC­SIGN+ se localizan en la lámina propia

y la adventicia.
En la infección por rinovirus inducida en voluntarios con EPOC, Johnston y
No hay células doblemente positivas, lo que confirma la segregación de estos dos subconjuntos de células dendríticas en el pulmón humano.
colegas70 demostraron una relación causal entre la infección por rinovirus y las (D) Identificación de células dendríticas plasmocitoides en un folículo linfoide de un paciente con EPOC en estadio GOLD II. Triple tinción de una
exacerbaciones de la EPOC. criosección de tejido pulmonar humano para CD3 (el color azul indica la zona de linfocitos T), CD20 (el color rojo­rosa indica la zona de linfocitos B) y

BDCA­2 (el color marrón indica células dendríticas plasmocitoides). Las células dendríticas plasmocitoides (flechas) se encuentran principalmente en la
Después de la infección por rinovirus, los pacientes con EPOC desarrollaron
zona de linfocitos T de los folículos linfoides.
síntomas respiratorios inferiores, obstrucción del flujo aéreo e inflamación sistémica
y de las vías respiratorias que fueron mayores y más prolongadas que en los
Ligandos Células diana
controles; la carga viral fue mayor en los pacientes con EPOC, mientras que la
Receptores de quimiocinas con motivo CC
producción de interferón por las células de lavado broncoalveolar se vio afectada.70
CCR2 CCL2/MCP­1 Monocitos, células dendríticas inmaduras, células T

CCR5 CCL3/MIP­1α, CCL4/MIP­1β, CCL5/RANTES Monocitos, células dendríticas inmaduras, células T

Las exacerbaciones graves de la EPOC que requirieron hospitalización se
CCR6 CCL20/MIP­3α Células dendríticas inmaduras, células T
asociaron con un aumento de la neutrofilia en el esputo, independientemente de
CCR7 CCL19/MIP­3β, CCL21/SLC Células dendríticas maduras, células T, células B
las infecciones virales o bacterianas, mientras que los eosinófilos en el esputo
Receptores de quimiocinas con motivos CXC
aumentaron durante las exacerbaciones virales.71 Las células T CD4+ del líquido
CXCR1 CXCL8/IL 8 Neutrófilos, monocitos
de lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC mostraron un fenotipo mixto de
CXCR2 CXCL8/IL 8, CXCL1/GRO­α Neutrófilos, monocitos
citocinas de células Th1 y Th2 durante la infección aguda por rinovirus.69 La
CXCR3 Células T CXCL9/Mig, CXCL10/IP­10, CXCL11/I­TAC
proteinasa 2A codificada por el rinovirus humano indujo fuertes respuestas
CXCR5 CXCL13/BCA­1 células B
inmunes Th1 y Th2 de las células T CD4+, lo que implica a esta proteinasa
microbiana como un factor adyuvante durante las infecciones del tracto respiratorio
Tabla simplificada y no limitativa de quimiocinas y receptores de quimiocinas implicados en la EPOC. CCL = ligando de quimiocina (motivo cc). CXCL
en pacientes con EPOC69 (figura 3). = ligando de quimiocina (motivo cxc). MCP 1 = proteína quimioatrayente de monocitos 1.

MIP=proteína inflamatoria de macrófagos. RANTES=regulada por la activación de células T normales expresadas y secretadas.

SLC = quimiocina del tejido linfoide secundario. IL­8 = interleucina 8. GRO­α = oncogén α relacionado con el crecimiento. Mig = monocina inducida por

interferón γ. IP­10 = proteína inducible por interferón γ de 10 kDa. I­TAC = quimioatrayente de células T α inducible por interferón. BCA­1 =
Estudios de esputo y lavado broncoalveolar mostraron mayores concentraciones quimiocina que atrae células B.

de neutrófilos, CXCL8, TNFα y proteasas (elastasa de neutrófilos y MMP­9) en

Tabla 3: Quimiocinas y receptores de quimiocinas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
pacientes con EPOC y colonización bacteriana en comparación con aquellos sin
patógenos bacterianos.57 El desencadenamiento de PRR inducido por la
colonización por PAMP microbianos amplifica así la inflamación crónica neutrofílica Localmente, al desarrollo de folículos linfoides de células B y a la producción de
de las vías respiratorias en la EPOC. Los pacientes con EPOC desarrollan IgA en la mucosa, y sistémicamente, a la producción de anticuerpos IgG en suero.
respuestas inmunitarias adaptativas específicas a las bacterias colonizadoras. Las respuestas de inmunoglobulinas específicas de la cepa reducen el riesgo de
Estas respuestas inmunitarias adaptativas contribuyen exacerbación tras la adquisición de una nueva cepa bacteriana y contribuyen a la
eliminación del patógeno.72

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1021

Machine Translated by Google

Serie

slgA
Antígeno

Epitelio

folículo linfoide

IgA
Célula plasmática
IL­1β CCL3,4,5
CXCL9,10,11 IL 18/IL 23 Fragmentos de avería del ECM
FDC
CXCR3

CCR5 Illinois 18R

IgM, IgG
Illinois 23R

Anticuerpo
BAFF
CD8+ citotóxico
LTβR
célula T
BAFF­R
Célula Th17
CXCL12
Célula Th1
célula B CXCL13

CXCR5 LTα1 β2
célula T CCL19
CCL21
Perforinas

Granzimas CCR7
IFNγ
TNFα
IL 17A
IL 17F
IL 21
Vehículo híbrido eléctrico (HEV)

IL 22

Célula muscular lisa célula dendrítica

Figura 5: Respuestas inmunitarias adaptativas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Antígenos derivados del humo del cigarrillo, antígenos microbianos (de colonización viral o bacteriana e infección del tracto respiratorio inferior), productos de degradación de la matriz extracelular (como el colágeno
y fragmentos de elastina) y posiblemente autoantígenos del tejido pulmonar (p. ej., antígenos epiteliales o antígenos del músculo liso) pueden provocar respuestas inmunitarias adaptativas en los pulmones de pacientes con EPOC,
que abarcan células T CD8+ citotóxicas, células T auxiliares (Th)1 y Th17 CD4+, y respuestas de células B con producción de anticuerpos. Los folículos linfoides peribronquiolares se organizan en compartimentos de células T y
células B a través de las quimiocinas homeostáticas linfoides CCL19 y CCL21 (que atraen células T vírgenes CCR7+ y células dendríticas) y CXCL12 y CXCL13 (que se unen a CXCR5 en las células B), respectivamente. En estos
folículos linfoides, que pertenecen al tejido linfoide asociado a los bronquios inducible, la producción local de inmunoglobulina, incluida la producción de inmunoglobulina mucosa protectora (Ig) A, se produce de forma rápida y eficiente.
sIgA=inmunoglobulina A secretora. FDC=células dendríticas foliculares. BAFF=factor activador de células B de la familia del factor de necrosis tumoral.
BAFF­R = Receptor del factor activador de células B de la familia del factor de necrosis tumoral. CCL = Ligando de quimiocina (motivo cc). CCR = Receptor de quimiocina (motivo cc). CXCL = Ligando de quimiocina (motivo cxc).
CXCR = receptor de quimiocina (motivo cxc). HEV = vénulas endoteliales altas. LT = linfotoxina. ECM = matriz extracelular. TNFα = factor de necrosis tumoral α. CD = grupo de diferenciación.

¿Es la EPOC una enfermedad autoinmune? Las células epiteliales, incluidos los autoanticuerpos IgG anti­célula
Con base en la presencia de folículos linfoides de células B en epitelial Hep­2, se registraron con mayor frecuencia en pacientes con
pacientes con EPOC avanzada y la detección de diversos EPOC que en los controles.73 Las concentraciones séricas de
autoanticuerpos en suero de un subgrupo de pacientes con anticuerpos antitisulares, especialmente anticuerpos antiantígeno del
EPOC,44,73,74 la EPOC ha sido considerada como una enfermedad músculo liso, estaban presentes en una quinta parte de los pacientes
autoinmune.11 Lee y colegas44 demostraron la presencia de con EPOC con antecedentes recientes de hospitalización por
anticuerpos antielastina y respuestas Th1 en pacientes con EPOC, lo exacerbación de la EPOC, y se correlacionaban con la gravedad de la
cual se correlacionó con la gravedad del enfisema. Sin embargo, varios limitación del flujo aéreo.74 Finalmente, los autoanticuerpos
otros grupos de investigación no pudieron detectar títulos elevados de antinucleares eran más prevalentes en pacientes con EPOC que en
anticuerpos antielastina en pacientes con EPOC. Greene y colegas75 controles sanos, pero estas moléculas no se asociaban con el estado
no reportaron diferencias significativas en los niveles de autoanticuerpos de tabaquismo o el FEV1 , por lo que la importancia patológica de
antielastina o anti­prolina­glicina­prolina N­acetilada (Pro­Gly­Pro) en estas observaciones no está clara.74,75
tres grupos de pacientes con enfermedad pulmonar inflamatoria crónica
(fibrosis quística, deficiencia de α1­antitripsina y EPOC) comparado ¿Por qué persiste la inflamación pulmonar a pesar de
con controles sanos. dejar de fumar?
La inflamación de las vías respiratorias en pacientes con EPOC persiste
Además, la exposición al humo, pero no el estado de la enfermedad, después de dejar de fumar.76 Aunque la autoinmunidad podría
parecía ser el principal determinante de las concentraciones de contribuir a la perpetuación de la inflamación pulmonar en un subgrupo
de pacientes con EPOC avanzada y
anticuerpos antielastina.76 Anticuerpos contra la enfermedad pulmonar primaria

1022 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011

Machine Translated by Google

Serie

En el caso del enfisema, es probable que otros mecanismos estén PAMP PRR (celular [soluble])
involucrados en la persistencia de la respuesta inflamatoria a pesar
bacterias
de dejar de fumar. Estos mecanismos no son mutuamente
Streptococcus pneumoniae Ácido lipoteicoico, neumolisina TLR2, TLR4, PAFR
excluyentes e incluyen respuestas inmunitarias innatas
Peptidoglicano NOD1, NOD2, [LBP]
autoperpetuantes, remodelación de la pared de las vías respiratorias, dinucleótidos CpG TLR9
alteración de la depuración de macrófagos, colonización e infección Fosforilcolina [CRP]

crónicas de las vías respiratorias inferiores, estrés oxidativo, hipoxia Haemophilus influenzae LPS TLR4 y CD14, [LBP]
OMP P6, OMP P2 TLR2
tisular, susceptibilidad genética y cambios epigenéticos.21
Peptidoglicano NOD1, NOD2
En primer lugar, la destrucción de la matriz extracelular (colágeno,
Moraxella catarrhalis LPS TLR4 y CD14, [LBP]
elastina y hialuronano) libera fragmentos proinflamatorios que son
USP A1 NOD1, NOD2, CAECAM1
quimiotácticos para los neutrófilos y monocitos, manteniendo la USP A2 PAFR

inflamación incluso cuando el estímulo inicial desaparece.77 Las Pseudomonas aeruginosa LPS TLR4 y CD14, [LBP]
quimiocinas CXC median la atracción de los neutrófilos a los sitios Flagelina TLR5

de lesión tisular, y los fragmentos de la matriz de colágeno (incluido Virus

el tripéptido N­acetil Pro­Gly­Pro) son importantes quimioatrayentes Rinovirus ARNbc TLR3, MDA5

de los neutrófilos.78 Además, los fragmentos de elastina tienen Gripe ARNbc TLR3, RIG­I, MDA5
TLR7, TLR8
una importante actividad quimiotáctica, induciendo el reclutamiento
ARN de cadena simple

de monocitos y macrófagos en modelos experimentales de enfisema. TLR = receptor tipo Toll. PAFR = receptor del factor activador plaquetario. NOD = proteína que contiene el dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos. LBP = proteína de unión a lipopolisacáridos. PCR = proteína C reactiva. LPS = lipopolisacárido.

Además, otros componentes o fragmentos de la matriz extracelular, OMP = proteína de membrana externa. Usp = proteína de superficie ubicua. CAECAM1 = molécula de adhesión celular relacionada
con el antígeno carcinoembrionario 1. dsRNA = ARN bicatenario. ssRNA = ARN monocatenario. MDA5 = gen 5
como la tenascina C, el biglicano y el hialuronano de bajo peso
asociado a la diferenciación del melanoma. RIG­I = gen I inducible por ácido retinoico.
molecular, contribuyen a la perpetuación de la respuesta inflamatoria,
en parte a través de la activación de TLR2, o TLR4, o ambos (tabla Tabla 4: Patógenos microbianos, patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
2).
En segundo lugar, la eliminación de células apoptóticas
(denominada eferocitosis) es un proceso altamente conservado y Genes inflamatorios y HIF­1α.80 En quinto lugar, la expresión de
es esencial para la resolución de la inflamación y el mantenimiento varios micro ARN, que regulan negativamente la expresión de
de la integridad pulmonar.13 En la EPOC, las células apoptóticas proteínas (apéndice web, pág. 4), disminuye significativamente en
aumentan debido a la inducción mejorada de la apoptosis y la el esputo inducido de pacientes con EPOC.81 De particular interés
fagocitosis deficiente de las células apoptóticas por los macrófagos es la disminución de la expresión del micro ARN let­7c en el esputo
alveolares, lo que conduce a una resolución deficiente de la de pacientes fumadores con EPOC, porque let­7c no solo regula
inflamación. En un modelo murino de EPOC, la exposición aguda y varios genes inflamatorios como TNFR­II, sino que también se ha
subaguda al cigarrillo suprime la eferocitosis por los macrófagos implicado en la oncogénesis (p. ej., cáncer de pulmón).82,83
alveolares.79 Además, la apoptosis de los neutrófilos seguida de
eferocitosis no solo previene el daño, sino que también induce un Es importante destacar que, en pacientes con EPOC, el estrés
fenotipo de macrófagos antiinflamatorios (M2 o macrófagos oxidativo persiste después de dejar de fumar y desempeña un papel
activados alternativamente). Por el contrario, la eferocitosis fallida crucial en la perpetuación de la inflamación pulmonar (anexo web,
de los neutrófilos apoptóticos conduce a una necrosis secundaria, pág. 2). La actividad reducida de la histona desacetilasa 2 en la
que produce la liberación de DAMP, elastasa de neutrófilos y otros EPOC se ha relacionado con el aumento de la acetilación del factor
componentes tóxicos en el espacio extracelular (figura 2). de transcripción antioxidante central Nrf 2, lo que altera la actividad
de Nrf 2 y la regulación positiva de las enzimas antioxidantes en
En tercer lugar, el deterioro de las defensas pulmonares innatas respuesta al estrés oxidativo.84 Deterioro de Nrf 2­
predispone a los pacientes a la colonización e infección microbiana Las defensas antioxidantes mediadas y los cambios epigenéticos
de las vías respiratorias inferiores, lo que provoca una lesión epitelial inducidos por especies reactivas de oxígeno (por ejemplo, modificaciones
adicional de las vías respiratorias. Esta secuencia cíclica de eventos de histonas) contribuyen a la persistencia del estrés oxidativo en la
amplifica la inflamación crónica y perpetúa las infecciones EPOC.9,85,86
microbianas características de la EPOC grave.57 En cuarto lugar,
la hipoxia tisular local en pacientes con EPOC puede perpetuar la Implicaciones terapéuticas
inflamación pulmonar, debido a una importante comunicación Dejar de fumar atenúa la disminución acelerada de la función
bidireccional entre la hipoxia y la inflamación.80 En condiciones pulmonar en pacientes con EPOC.87,88 Un análisis combinado de
hipóxicas, el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α) se translocaliza tres estudios de biopsia bronquial mostró que, en la EPOC
del citoplasma al núcleo, lo que induce la transcripción de múltiples establecida, la cantidad de células inflamatorias en la mucosa
genes, incluidos los de los TLR y el factor nuclear κB. El HIF­1α bronquial es muy similar a la de los exfumadores y los fumadores
prolonga la vida útil de los neutrófilos al inhibir la apoptosis. Por el persistentes.76 Sin embargo, el análisis del líquido de lavado
contrario, los tejidos inflamados a menudo se vuelven hipóxicos y la broncoalveolar de pacientes con EPOC sugiere que dejar de fumar
activación de la vía del factor nuclear κB conduce a la transcripción cambia parcialmente la polarización de los macrófagos de una
de

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1023

Machine Translated by Google

Serie

M1 proinflamatorio hacia un fenotipo de macrófago M2 antiinflamatorio.89 receptor de manosa en los macrófagos alveolares, lo que mejora la
fagocitosis de las células apoptóticas.100
El tratamiento regular con broncodilatadores de acción prolongada es Varios mediadores moleculares y celulares de las respuestas

la base del tratamiento en pacientes sintomáticos con EPOC de moderada inmunitarias innata y adaptativa se consideran nuevas dianas terapéuticas.
Para obtener más información sobre los ensayos
a grave, pero solo unos pocos ensayos controlados aleatorizados han Entre los posibles nuevos fármacos para la EPOC se incluyen
clínicos para la EPOC, consulte [Link]
investigado los efectos del tratamiento farmacológico sobre la inflamación moduladores de los TLR, antagonistas de los receptores de quimiocinas,
gov/ct2/results?term=COPD
bronquial y pulmonar subyacente.^90­92 El tratamiento de 3 inhibidores de la proteasa (p. ej., inhibidores de la elastasa de neutrófilos
meses con el corticosteroide inhalado propionato de fluticasona no redujo de molécula pequeña e inhibidores de MMP­9 y MMP­12) y terapias
el número de linfocitos T CD8+, macrófagos ni neutrófilos en muestras de dirigidas contra la interleucina­17 (incluidos los anticuerpos monoclonales
biopsia bronquial,⁹¹ mientras que la terapia combinada de contra la interleucina­17 y el tocilizumab, que actúa sobre el receptor de
xinafoato de salmeterol y fluticasona se asoció con una reducción de la interleucina­6 y, por lo tanto, favorece la diferenciación hacia células
linfocitos CD8+ en muestras de biopsia.⁹² Mientras que el Treg en lugar de Th17). Sin embargo, la terapia antiinflamatoria dirigida
asma, especialmente en casos leves a moderados, suele responder bien específicamente con el anticuerpo monoclonal anti­TNFα infl iximab ha
a la terapia con corticosteroides inhalados, los pacientes con EPOC fracasado en la EPOC.101 Un enfoque alternativo es intentar restaurar la
responden mal a dicho tratamiento. Las diferencias en la respuesta a los sensibilidad a los glucocorticoides en pacientes con EPOC.85
corticosteroides entre el asma y la EPOC se deben a varios mecanismos Dependiendo del mecanismo molecular subyacente de la resistencia a
moleculares, incluido el estrés oxidativo.⁸³ los glucocorticoides, se deben investigar terapias específicas para cada
paciente, que abarquen antioxidantes, teofilina o inhibidores de la quinasa,
como los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos o los
El humo del cigarrillo y el estrés de las especies reactivas de oxígeno inhibidores de la fosfatidilinositol­3 quinasa.86,102,103
pueden prevenir la translocación nuclear del receptor de glucocorticoides
o disminuir la actividad de la proteína correpresora histona desacetilasa
2, lo que reduce la capacidad de los corticosteroides para desactivar la Colaboradores

expresión de genes inflamatorios.85,93 Además, las diferencias en el GGB contribuyó a la búsqueda bibliográfica, la redacción y la revisión del informe.
GFJ cosupervisó el trabajo preclínico y clínico que constituye la base de este informe,
tipo de respuestas inmunitarias subyacentes entre el asma y la EPOC
además de revisarlo y editarlo. KRB contribuyó a la búsqueda bibliográfica, elaboró las tablas
podrían contribuir a una respuesta diferencial a los corticosteroides.93,94
y figuras, y revisó y editó el informe.
El receptor Th2­
Conflictos de intereses
La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, desencadenada por
GGB es miembro de los consejos asesores de AstraZeneca,
el asma alérgica leve, responde con gran eficacia a los corticoesteroides Boehringer­Ingelheim, GlaxoSmithKline y Novartis; ha sido consultor de Amakem; y
inhalados, lo que implica que esta clase de fármacos es el tratamiento ha recibido honorarios por conferencias de AstraZeneca, Boehringer­Ingelheim,
Chiesi, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Pfizer y UCB. GFJ es miembro de los consejos
principal del asma persistente. Por el contrario, la inflamación neutrofílica
asesores de AstraZeneca, Boehringer­Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis
crónica de las vías respiratorias en la EPOC es resistente a los esteroides.95
y Nycomed; ha recibido subvenciones o tiene subvenciones pendientes de AstraZeneca,
Los tratamientos cortos con corticosteroides orales son eficaces para las
Boehringer­Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis y UCB; y ha recibido honorarios
exacerbaciones agudas de la EPOC. Sin embargo, debe evitarse el por conferencias de Almirall, AstraZeneca, Boehringer­Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merk
Novartis, Pfizer y UCB. KRB declara que no tiene ningún conflicto de intereses.
tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos en pacientes con
EPOC estable.96
En pacientes con EPOC, el inhibidor específico de la fosfodiesterasa­4
Expresiones de gratitud
rofl umilast redujo significativamente el número absoluto de neutrófilos en Agradecemos a todos los colaboradores del Laboratorio de Investigación Traslacional de
el esputo y las concentraciones de CXCL8 y elastasa de neutrófilos en Enfermedades Pulmonares Obstructivas, Departamento de Medicina Respiratoria,

los sobrenadantes del esputo.97 Este efecto antiinflamatorio de rofl Hospital Universitario de Gante y Universidad de Gante, Gante, Bélgica; al Profesor
Patrick Venables por sus útiles conocimientos sobre los autoanticuerpos; y al Programa
umilast podría correlacionarse con su reducción de exacerbaciones en
de Polos de Atracción Interuniversitarios (Estado Belga, Política Científica Belga,
pacientes con EPOC grave con síntomas bronquíticos crónicos y Proyecto P6/35), al Fondo para la Investigación Científica de Flandes y a la Acción
antecedentes de exacerbaciones de EPOC.98 En este subfenotipo de Concertada de Investigación de la Universidad de Gante por su financiación.

EPOC, la terapia con macrólidos a largo plazo se asoció con reducciones Referencias

significativas en la tasa de exacerbaciones en comparación con 1 Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Carga mundial y regional de
enfermedad y factores de riesgo, 2001: análisis sistemático de datos de salud
placebo.99 El tratamiento con macrólidos en dosis bajas muestra
poblacional. Lancet 2006; 367: 1747–57.
beneficios muy similares en otras enfermedades crónicas de las vías 2 Pauwels R, Rabe K. Carga y características clínicas de la enfermedad crónica
respiratorias neutrofílicas, incluyendo panbronquiolitis difusa, síndrome enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Lancet 2004; 364: 613–20.

de bronquiolitis obliterante después del trasplante de pulmón, fibrosis 3 Salvi SS, Barnes PJ. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica en no fumadores.
Lancet 2009; 374: 733–43.
quística y bronquiectasias no fibrosas. Los mecanismos antiinflamatorios
4 Sinden NJ, Stockley RA. Inflamación sistémica y comorbilidad.
de los macrólidos necesitan ser completamente dilucidados, pero En la EPOC: ¿resultado de un exceso de mediadores inflamatorios pulmonares?
probablemente abarcan efectos inhibidores pleiotrópicos sobre la elastasa Revisión de la evidencia. Thorax 2010; 65: 930–36.
Wouters EF, Reynaert NL, Dentener MA, Vernooy JH. Inflamación sistémica y local en el
de los neutrófilos, la producción de interleucina 17 por los linfocitos T y la
asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: ¿existe una conexión? Proc
liberación de CXCL8 y GM­CSF de las células epiteliales, y la regulación Am Thorac Soc 2009; 6: 638–47.
positiva de la expresión de la 6 Wouters EF, Groenewegen KH, Dentener MA, Vernooy JH.
Inflamación sistémica en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: el papel de
las exacerbaciones. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 626–34.

1024 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011

Machine Translated by Google

Serie

7 Hogg JC, Timens W. Patología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 33 Lambrecht BN, Hammad H. El papel de las células dendríticas y epiteliales como
Annu Rev Pathol 2009; 4: 435–59. reguladores principales de la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Lancet
Laurell CB ES. Patrón electroforético de alfa­1 globulina en suero en la deficiencia de alfa­1 2010; 376: 835–43.

antitripsina. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132–40. 34 Lommatzsch M, Bratke K, Knappe T, et al. Efectos agudos del humo de tabaco en las
9 Rahman I, Adcock IM. Estrés oxidativo y regulación redox de la inflamación pulmonar en la células dendríticas de las vías respiratorias humanas in vivo. Eur Respir J 2010;
35: 1130–36.
EPOC. Eur Respir J 2006; 28: 219–42.
10 Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A. El humo del cigarrillo induce senescencia 35 Freeman CM, Martinez FJ, Han MK, et al. La expresión de moléculas de maduración
en células epiteliales alveolares. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 31: 643–49. en células dendríticas pulmonares aumenta con el empeoramiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med
11 Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Aspectos inmunológicos de la enfermedad pulmonar
2009; 180: 1179–88.
obstructiva crónica. N Engl J Med 2009; 360: 2445–54.
36 Demedts IK, Bracke KR, Van Pottelberge G, et al. Acumulación de células dendríticas
12 Demedts IK, Demoor T, Bracke KR, Joos GF, Brusselle GG. Función de la apoptosis
y aumento de los niveles de CCL20 en las vías respiratorias de pacientes con
en la patogénesis de la EPOC y el enfisema pulmonar. Respir Res 2006; 7:
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
53.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 998–1005.
13 Vandivier RW, Henson PM, Douglas IS. Enterrando a los muertos: el
37 Heath WR, Carbone FR. Subconjuntos de células dendríticas en las respuestas de
Impacto de la eliminación fallida de células apoptóticas (eferocitosis) en la
linfocitos T primarios y secundarios en las superficies corporales. Nat Immunol
enfermedad pulmonar inflamatoria crónica. Chest 2006; 129: 1673–82.
2009; 10: 1237–44.
14 Opitz B, van Laak V, Eitel J, Suttorp N. Reconocimiento inmune innato en enfermedades
38 Saetta M, Mariani M, Panina­Bordignon P, et al. Aumento de la expresión del
infecciosas y no infecciosas del pulmón.
receptor de quimiocinas CXCR3 y su ligando CXCL10 en las vías respiratorias
Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1294–309.
periféricas de fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir
Ferhani N, Letuve S, Kozhich A, et al. Expresión de la caja 1 del grupo de alta movilidad y
Crit Care Med 2002; 165: 1404–09.
del receptor para productos finales de la glucosilación avanzada en la enfermedad
39 Grumelli S, Corry DB, Song LZ, et al. Una base inmunitaria para el pulmón
pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med
2010; 181: 917–27. Destrucción parenquimatosa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el
enfisema. PLoS Med 2004; 1: e8.
16 Lommatzsch M, Cicko S, Muller T, et al. Trifosfato de adenosina extracelular y
Di Stefano A, Caramori G, Gnemmi I, et al. La expresión de citocinas relacionadas con el
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
linfoma de células T cooperador tipo 17 aumenta en la mucosa bronquial de pacientes
Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 928–34.
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable. Clin Exp Immunol
17 Churg A, Zhou S, Wang X, Wang R, Wright JL. El papel de
2009; 157: 316–24.
Interleucina­1 beta en el enfisema murino inducido por el humo del cigarrillo y la
41 Imaoka H, Hoshino T, Takei S, et al. Producción de interleucina­18 y función pulmonar
remodelación de las vías respiratorias pequeñas. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 40: 482–90.
en la EPOC. Eur Respir J 2008; 31: 287–97.
18 Cicko S, Lucattelli M, Muller T, et al. La inhibición de los receptores purinérgicos previene
42 Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleucina­17 y células T auxiliares tipo 17. N Engl J
el desarrollo de lesión pulmonar y enfisema inducidos por el humo. J Immunol
Med 2009; 361: 888–98.
2010; 185: 688–97.
43 Tang Q, Bluestone JA. El linfocito T regulador Foxp3+: un experto en todo, un maestro
19 Chen ZH, Kim HP, Sciurba FC, et al. Egr­1 regula la autofagia.
en regulación. Nat Immunol 2008; 9: 239–44.
en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducida por el humo del cigarrillo.
PLoS One 2008;3:e3316. 44 Lee SH, Goswami S, Grudo A, et al. Autoinmunidad antielastina en el enfisema inducido
por el tabaquismo. Nat Med 2007; 13: 567–69.
20 Chen ZH, Lam HC, Jin Y, et al. Proteína de autofagia
La cadena ligera 3B de la proteína 1 asociada a los microtúbulos (LC3B) activa la 45 Barceló B, Pons J, Ferrer JM, Sauleda J, Fuster A, Agusti AG.
apoptosis extrínseca durante el enfisema inducido por el humo del cigarrillo. Caracterización fenotípica de los linfocitos T en la EPOC: respuesta anormal de los
Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 2010; 107: 18880–85. linfocitos T reguladores CD4+CD25+ al tabaquismo.
Eur Respir J 2008; 31: 555–62.
21 Chung KF, Adcock IM. Mecanismos multifacéticos en la EPOC: inflamación,
inmunidad y reparación y destrucción de tejidos. 46 Smyth LJ, Starkey C, Vestbo J, Singh D. Células reguladoras CD4 en pacientes
Eur Respir J 2008; 31: 1334–56. con EPOC. Chest 2007; 132: 156–63.

22 Demedts IK, Morel­Montero A, Lebecque S, et al. Niveles elevados de proteína MMP­12 47 Plumb J, Smyth LJ, Adams HR, Vestbo J, Bentley A, Singh SD.
en el esputo inducido de pacientes con EPOC. Tórax. Aumento de células T reguladoras en los folículos linfocitarios en pacientes con EPOC
2006; 61: 196–201. moderada. Eur Respir J 2009; 34: 89–94.

23 Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. Linfocitos T CD8+ en 48 D'Alessio FR, Tsushima K, Aggarwal NR, et al.
Vías respiratorias periféricas de fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva Los Tregs CD4+CD25+Foxp3+ resuelven la lesión pulmonar experimental en
crónica. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 822–86. ratones y están presentes en humanos con lesión pulmonar aguda.
J Clin Invest 2009;119: 2898–913.
24 Urbanowicz RA, Lamb JR, Todd I, Corne JM, Fairclough LC.
Función efectora mejorada de las células citotóxicas en el esputo inducido de pacientes 49 Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. La naturaleza de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas

con EPOC. Respir Res 2010; 11: 76. Obstrucción en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med
2004; 350: 2645–53.
25 Fahy JV, Dickey BF. Función y disfunción del moco de las vías respiratorias.
N Engl J Med 2010; 363: 2233–47. 50 van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, et al. Enfisema inducido por humo
de cigarrillo: ¿Un papel para las células B?
26 Shapiro SD. Ratones transgénicos y con genes diana como modelos para la enfermedad
Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 751–58.
pulmonar obstructiva crónica. Eur Respir J 2007; 29: 375–78.
51 Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma CA, Timens W.
27 Guerassimov A, Hoshino Y, Takubo Y, et al. El desarrollo de enfisema en ratones
Folículos linfoides en la EPOC (muy) grave: ¿beneficiosos o perjudiciales?
expuestos al humo del cigarrillo depende de la cepa.
Eur Respir J 2009; 34: 219–30.
Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 974–80.
52 Randall TD. Estructura y función del tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT). Adv
28 D'Hulst AI, Maes T, Bracke KR, et al. Enfisema pulmonar inducido por humo de
Immunol 2010; 107: 187–241.
cigarrillo en ratones scid. ¿Es necesario el sistema inmunitario adquirido? Respir
Res 2005; 6: 147. 53 Van Pottelberge GR, Bracke KR, Van den Broeck S, et al.
Células dendríticas plasmocitoides en folículos linfoides pulmonares de
29 Botelho FM, Gaschler GJ, Kianpour S, et al. Los procesos inmunitarios innatos
pacientes con EPOC. Eur Respir J 2010; 36: 781–91.
son suficientes para impulsar la inflamación inducida por el humo del cigarrillo
en ratones. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42: 394–403. 54 Polverino F, Baraldo S, Bazzan E, et al. Una nueva perspectiva sobre la inmunidad
adaptativa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: factor activador
30 Andersson CK, Mori M, Bjermer L, Lofdahl CG, Erjefalt JS.
de células B perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral.
Alteraciones en las poblaciones de mastocitos pulmonares en pacientes con
Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 1011­19.
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2010;
181: 206­17. Mueller SN, Hosiawa­Meagher KA, Konieczny BT, et al. Regulación de la expresión de
quimiocinas homeostáticas y el tráfico celular durante la respuesta inmunitaria.
31 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, et al. ¿Inmunidad innata o adaptativa?
Science 2007; 317: 670–74.
El ejemplo de las células asesinas naturales. Science 2011; 331: 44–49.
56 Rangel­Moreno J, Carragher DM, de la Luz García­Hernández M, et al. El desarrollo de
32 Degli­Esposti MA, Smyth MJ. Encuentros cercanos de diferentes tipos: las células
tejido linfoide inducible asociado a los bronquios depende de la IL­17. Nat Immunol
dendríticas y las células NK ocupan un lugar central. Nat Rev Immunol
2005; 5: 112–24. 2011; 12: 639–46.

[Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011 1025

Machine Translated by Google

Serie

57 Sethi S, Murphy TF. Infección en la patogénesis y evolución de la enfermedad 81 Eltzschig HK, Carmeliet P. Hipoxia e inflamación.
pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 2008; 359: 2355–65. N Engl J Med 2011; 364: 656–65.
82 Van Pottelberge GR, Mestdagh P, Bracke KR, et al. MicroARN
58 Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Inflamación de las vías Expresión en el esputo inducido de fumadores y pacientes con enfermedad pulmonar
respiratorias y colonización bacteriana bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 898–906.
obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 991–98.
83 Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, et al. Reducción de la expresión de los microARN
59 Hurst JR, Vestbo Jr, Anzueto A, et al. Susceptibilidad a la exacerbación en la enfermedad let­7 en cánceres de pulmón humanos asociada con una menor supervivencia
pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 2010; 363: 1128–38. postoperatoria. Cancer Res 2004; 64: 3753–56.
84 Mercado N, Thimmulappa R, Thomas CM, et al. La disminución de la histona desacetilasa
60 Hilty M, Burke C, Pedro H, et al. Microbios desordenados 2 altera la activación de Nrf2 por estrés oxidativo.
comunidades en las vías respiratorias asmáticas. PLoS One 2010; 5: e8578. Bioquímica Biophys Res Commun 2011; 406: 292–98.
61 Berenson CS, Garlipp MA, Grove LJ, Maloney J, Sethi S. Fagocitosis alterada de 85 Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Disminución de la histona desacetilasa
Haemophilus influenzae no tipificable por macrófagos alveolares humanos en la Actividad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 2005; 352: 1967–76.
J Infect Dis 2006;194: 1375–84. 86 Adcock IM, Tsaprouni L, Bhavsar P, Ito K. Regulación epigenética de la inflamación de
62 Taylor AE, Finney­Hayward TK, Quint JK, et al. Fagocitosis bacteriana defectuosa por las vías respiratorias. Curr Opin Immunol 2007; 19: 694–700.
macrófagos en la EPOC. Eur Respir J 2010; 35: 1039–47. 87 Fletcher C, Peto R. La historia natural de la obstrucción crónica del flujo
63 Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Determinantes microbiológicos de la exacerbación aéreo. BMJ 1977; 1: 1645–48.
en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 88 Kohansal R, Martínez­Camblor P, Agustí A, Buist AS,
Arch Intern Med 2005; 165: 891–97. Mannino DM, Soriano JB. Revisión de la historia natural de la obstrucción crónica
64 Sanjuan MA, Dillon CP, Tait SW, et al. La señalización del receptor tipo Toll en macrófagos del flujo aéreo: un análisis de la cohorte de crías de Framingham. Am J Respir
vincula la vía de la autofagia con la fagocitosis. Crit Care Med 2009; 180: 3–10.
Naturaleza 2007; 450: 1253–57. 89 Kunz LI, Lapperre TS, Snoeck­Stroband JB, et al. Estado de fumar
65 Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Autofagia en la inmunidad y la inflamación. y macrófagos antiinflamatorios en el lavado broncoalveolar y el esputo inducido en la
Nature 2011; 469: 323–35. EPOC. Respir Res 2011; 12: 34.
66 Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. Nuevas cepas bacterianas y exacerbaciones 90 Lapperre TS, Snoeck­Stroband JB, Gosman MM, et al. Efecto de la fluticasona con y
de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. sin salmeterol sobre los resultados pulmonares en la enfermedad pulmonar
N Engl J Med 2002; 347: 465–71. obstructiva crónica: un ensayo aleatorizado.
67 Seemungal T, Harper­Owen R, Bhowmik A, et al. Virus respiratorios, síntomas y Ann Intern Med 2009; 151: 517–27.

marcadores inflamatorios en exacerbaciones agudas y enfermedad 91 Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC.
pulmonar obstructiva crónica estable. Efectos de la fluticasona inhalada sobre la inflamación de las vías respiratorias en la
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1618–23. enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un estudio de biopsia doble ciego
68 Singh M, Lee SH, Porter P, et al. Proteinasa 2A del rinovirus humano controlado con placebo. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1592–96.
Induce inmunidad TH1 y TH2 en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 92 Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, et al. Efectos antiinfl amatorios del salmeterol/
J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1369–78e2. propionato de fluticasona en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J
69 Mallia P, Message SD, Gielen V, et al. Infección experimental por rinovirus como Respir Crit Care Med 2006; 173: 736–43.
modelo humano de exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 93 Adcock IM, Barnes PJ. Mecanismos moleculares de los corticosteroides
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 734–42. resistencia. Chest 2008; 134: 394–401.

70 Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infecciones e inflamación de las vías 94 Barnes PJ. Inmunología del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
respiratorias en las exacerbaciones graves de la enfermedad pulmonar obstructiva Nat Rev Immunol 2008; 8: 183–92.
crónica. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114–21. 95 Vanaudenaerde BM, Verleden SE, Vos R, et al. Linfocitos productores de interleucina­17
71 Murphy TF, Brauer AL, Grant BJB, Sethi S. Moraxella catarrhalis innatos y adaptativos en trastornos pulmonares inflamatorios crónicos. Am J Respir
En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: carga de enfermedad y respuesta Crit Care Med 2011; 183: 977–86.
inmunitaria. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 195–99. 96 Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reducción de
72 Feghali­Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, et al. Autoanticuerpos en pacientes con Número de neutrófilos y eosinófilos en el esputo mediante el inhibidor de la PDE4 rofl
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. umilast en pacientes con EPOC. Thorax 2007; 62: 1081–87.
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 156–63. 97 Rabe KF, Hurd S, Anzeuto A, et al. Estrategia global para la
73 Núñez B, Sauleda J, Anto JM, et al. Los anticuerpos antitejidos son Diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva
relacionado con la función pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. crónica: resumen ejecutivo de GOLD.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1025–31. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 532–55.
74 Greene CM, TB baja, O'Neill SJ, McElvaney NG. 98 Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al, para el M2­124
Los autoanticuerpos anti­prolina­glicina­prolina o antielastina no son evidentes en la y grupos de estudio M2­125. Rofl umilast en la enfermedad pulmonar obstructiva
enfermedad pulmonar inflamatoria crónica. crónica sintomática: dos ensayos clínicos aleatorizados.
Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 31–35. Lancet 2009;374: 685–94.

75 Wood AM, de Pablo P, Buckley CD, Ahmad A, Stockley RA. Humo 99 Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. El
Exposición como determinante del título de autoanticuerpos en la deficiencia de alfa­1­ tratamiento a largo plazo con eritromicina se asocia con una disminución de las
antitripsina y EPOC. Eur Respir J 2011; 37: 32–38. exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
76 Bonarius HP, Brandsma CA, Kerstjens HA, et al. antinuclear Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1139–47.
Los autoanticuerpos son más frecuentes en la EPOC en asociación con un índice de 100 Hodge S, Hodge G, Jersmann H, et al. La azitromicina mejora la función fagocítica
masa corporal bajo, pero no con antecedentes de tabaquismo. Thorax 2010; 66: 101–07. de los macrófagos y la expresión del receptor de manosa en la enfermedad
77 Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. La inflamación de la mucosa pulmonar obstructiva crónica.
de las vías respiratorias en la EPOC es similar en fumadores y Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 139–48.
exfumadores: un análisis agrupado. Eur Respir J 2007; 30: 467–71. 101 Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, et al. La seguridad y eficacia
78 Sorokin L. El impacto de la matriz extracelular en la inflamación. de infl iximab en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave.
Nat Rev Immunol 2010; 10: 712–23. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 926–34.

79 Weathington NM, van Houwelingen AH, Noerager BD, et al. 102 Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ.
Un nuevo ligando peptídico CXCR derivado de la degradación de la matriz La teofilina restaura la actividad de la histona desacetilasa y la respuesta
extracelular durante la inflamación de las vías respiratorias. Nat Med 2006; 12: 317–23. esteroidea en macrófagos con EPOC. J Exp Med 2004; 200: 689–95.

80 Richens TR, Linderman DJ, Horstmann SA, et al. El humo del cigarrillo altera la eliminación 103 Ford PA, Durham AL, Russell RE, Gordon F, Adcock IM, Barnes PJ.
de células apoptóticas mediante la activación oxidativa de RhoA. Am J Respir Crit Efectos del tratamiento con teofilina a dosis bajas combinada con un
Care Med 2009; 179: 1011–21. corticosteroide inhalado en la EPOC. Chest 2010; 137: 1338–44.

1026 [Link] Vol 378 10 de septiembre de 2011