PROTEINAS PLASMATICAS:

Si se extrae sangre periférica de un individuo y se la deja reposar en un tubo de ensayo o se la centrifuga

se obtendrá un precipitado o coagulo de células que es el hematocrito constituido principalmente por
eritrocitos y una pequeña fracción de leucocitos (fracción amarillenta) y se formara un sobrenadante que
es el plasma (in vivo es el espacio extracelular).
Si a su vez se separa al plasma y se lo deja reposar en ausencia se anticoagulantes también se formara
un coagulo (coagulo de fibrina que proviene del fibrinógeno, implica que ocurrio la coagulacion) y un
sobrenadante que es el suero.
Lo que diferencia al suero del plasma es que en el suero no hay fibrinógeno y hay factores de origen
plaquetario.
Si a su vez se separa al suero y se lo dializa con agua se obtendrá un precipitado de células que son las
globulinas que luego se dividen en fracciones (α, β, ɣ) y un sobrenadante que es la albumina.
El plasma y sus constituyentes llevan a cabo las funciones de la sangre. El plasma consta de agua,
electrolitos (Na, NaCl, Ca, HCO3), metabolitos, nutrientes, hormonas y proteínas. Contiene también Acs
que en circunstancias normales la concentración de cualquier anticuerpo es baja. Las proteínas
plasmáticas se encuentran solo en la fracción correspondiente al plasma.

La concentración total de proteínas es de 7.0 - 7.5 g/dl e incluye la mayor parte de los sólidos del plasma.
Se pueden encontrar proteínas simples y complejas (glucoproteínas y lipoproteínas). La separación de
las proteínas individuales desde una mezcla compleja se logra mediante el uso de solventes o
electrolitos que eliminan diversas fracciones de las proteínas de acuerdo a su solubilidad. Por esto, es
posible separar a las proteínas del plasma en 3 grupos principales:, fibrinógeno, albúmina y globulinas.
La electroforesis es el método de uso más frecuente para
analizar PP. Hay muchos tipos, por ejemplo el de acetato
de celulosa. En este caso se coloca al plasma en este
soporte de Acetato de celulosa, las muestras se
siembran en el polo negativo y las proteínas van a migrar
de acuerdo a su composición en cargas negativas, ej: la
albumina es muy negativa por eso migra mas en la
corrida electroforética. Su uso permite resolución hacia 5
bandas designadas como fracciones de Albumina y para
las globulinas (diferentes propiedades fisicas): α1, α2, β y
ɣ (corresponde a las Ig). La proteína al migrar mantiene
su conformación nativa es decir, si es un tetrámero migra
como tetrámero, si es un monómero migrara como
monómero, etc. La electroforesis lo que hace es
relacionar a la Albumina con otras proteínas y compara
orígenes distintos de estas, por ejemplo: la albumina se
sintetiza en el hígado pero las Ig se sintetizan en células
plasmáticas (plasmocitos). Por esto la alteración en
algunas de las fracciones como la de albumina no producirá alteraciones en la producción de Ig ya que
sus orígenes son distintos. En muchas enfermedades se encuentran cambios caracteristicos de las
cantidades de una o mas de estas 5 bandas. Por ejemplo, en una respuesta policlonal de Igs hay una
amplia distribución en el aumento de la fracción ɣ, lo que usualmente ocurre en infecciones. En cambio,
un aumento monoclonal en un tipo de Ig, no ses una respuesta norma. Usualmente se ve esta respuesta
a un cáncer (mieloma multiple) y tiende a suprimir la síntesis de otras proteínas.
Tambien existen las electroforesis 2D donde las proteínas migran de acuerdo a su punto isoeléctrico
(migran hasta su PI y ahí se detienen) y el electroenfoque las proteínas se separan en un soporte con un
gradiente de pH (3-10).
Tambien existe el SDS-PAGE, se siembra en un gel de poliacramida y las PP migran de acuerdo a su
peso molecular.
Las proteínas plasmáticas influyen en la distribución del líquido entre la sangre y los tejidos. Las PP
ejercen presión osmótica (presión oncótica, ejerce una fuerza para que al no poder salir las proteínas
atraen al agua).
En las arteriolas esta presión oncotica es menor que la hidrostática (ejercida por el corazón, ejerce fuerza
para que el liquido salga al intersticio) por lo tanto hay una fuerza neta hacia fuera impulsa el líquido
hacia los espacios intersticiales. En las vénulas la presión oncotica supera a la presión hidrostática
dando una fuerza neta hacia dentro por lo tanto favorece regreso del líquido a la circulación.
Estas presiones son denominadas fuerzas de Starling. Si la concentración de PP esta disminuida (por
ejemplo: debido a desnutrición grave) el liquido no es atraído de regreso hacia el compartimiento
intravascular y se acumula en los espacios intersticiales, dando edema.
Las proteínas plasmáticas son de fácil obtención y gracias a esto se han podido estudiar extensivamente
y disponer de importante información acerca de la biosíntesis (uso de isotopos), recambio, estructura y
funciones de las principales PP.

Casi todas las proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado, como la albumina y la

transferrina, a excepcion por las ɣglobulinas que se sintetizan en las células plasmáticas y ciertas
proteínas que se sintetizan en otros sitios como las células endoteliales y macrófagos que se
originan en el sistema fagocitico retículo endotelial.
Por lo regular se sintetizan en poliribosomas unidos a membrana. Luego, siiguen la ruta
secretoria normal en la celula (RER, REL, aparato de Golgi, vesículas secretorias y luego entran
al plasma) Casi todas las PP se sintetizan como preproteínas e inicialmente contienen péptidos
señal aminoterminal. Luego se dan modificaciones postraducionales (proteólisis, glucosilación,
fosforilación, etc.). El pasaje desde el sitio de síntesis al plasma va de 30 minutos a horas.
Casi todas las PP son glucoproteínas, generalmente contienen cadenas de oligosacáridos N-
enlazadas, O-enlazadas o ambas cumpliendo diversas funciones. Una excepción es la albúmina
la cual no contiene oligosacáridos.
Muchas proteínas plasmáticas muestran polimorfismo. Un polimorfismo es un rasgo
mendeliano o monogénico que existe en la población con al menos dos fenotipos, ninguno con
frecuencia menor a 2% de posibilidades de recombinación. Ejemplos: sustancias del grupo ABO,
α1-antitripsina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas. Cada forma tiene
migración característica en la electroforesis
Las PP tienen una vida media característica en la circulación. Puede determinarse al marcar
la proteína pura aislada con I131 o Cr 51. Luego, se inyecta una cantidad conocida de la proteína
radiactiva en un sujeto normal y se obtienen muestras de sangre a distintos intervalos de tiempo
para cuantificar su actividad (midiendo la radiactividad). Los valores de radiactividad se grafican
en función del tiempo y la vida media de la proteína se puede calcular, es el tiempo para que la
radiactividad decline hasta la mitad de su valor máximo.
Ejemplo: la albúmina tiene una vida media de 20 días, la cual puede alterarse en diversas
enfermedades como en la enfermedad de Chron, ya que esta puede perderse hacia el intestino
 hacia la mucosa intestinal inflamada (gastroenteropatia perdedora de proteina). La haptoglobina
tiene una vida media de 5 dias, mientras que la IL-1 tiene una vida media de apenas unos
minutos.
La vida media de las PP depende de varios factores: como la presencia de Ac. Sialico,
interaccion con otras proteínas, interaccion con receptores celulares, etc. Cada una tiene su
propia vida media.
La eliminación de residuos de Ac. Sialico terminales de ciertas PP (ceruloplasmina) por medio de
la exposición a Neuraminidasa puede acortar notoriamente su vida media en el plasma.
Muchas PP tienen en su superficie [Link] que es negativo y estas proteínas son repelidas
por el glucocaliz de células que podrían fagocitarlas. Entonces mientras estas proteínas
conserven el ac. Sialico en su superficie no van a ser retiradas de la circulación y a medida que
lo vayan perdiendo van a ser eliminadas.
Otras proteínas tienen una vida media que depende de su unión a otras proteínas como el factor
VIII de la coagulación.
Tambien hay proteínas que su vida media depende de su interaccion con receptores celulares
como la IL-1.
Existen ciertas proteínas en el plasma que aumentan su concentracion durante estados
inflamatorios agudos, crónicos, cáncer o de daño a los tejidos. Se las conoce como proteínas de
fase aguda o reactantes y son: la PCR, α1-antitripsina, α1 glucoproteina,haptoglobina y el
fibrinógeno. Son proteínas que no se encuentran en el plasma normalmente y su concentración
aumenta cuando ocurre alguno de estos procesos patológicos o son proteínas que en
condiciones normales su concentración en el plasma era baja y aumenta rápidamente durante
estos procesos.
La proteínas de la fase aguda se originan en leucocitos, plaquetas, hígado, etc.
PCR: se usa como marcador de lesión hística, infección e inflamación. Se une a la fosfatidilcolina
de la membrana iniciando el reconocimiento y la fagocitosis de microorganismos y células
dañadas. Tambien estimula la via clásica del complemento. Se utiliza como un factor predictivo
de ciertos tipos de enfermedades cardiovasculares. Es producida en el hígado y en el tejido
adiposos.
α1-Antitripsina: puede neutralizar ciertas proteasas liberadas durante el estado inflamatorio
agudo.
IL-1: es producida por células fagocíticas mononucleares y es el principal estimulador de la
sintesis de los reactantes de fase aguda por el hepatocito.
Factor Nuclear NfkB: es un factor de transcripción en la síntesis de algunos reactantes de fase
aguda, también participa en la expresión de citocinas, quimiocinas, factores de crecimientos y
moléculas de adherencia celular. En circunstancias normales existe de forma inactiva en el
citosol, pero se activa y se trasloca hacia el nucleo por medio de la acción de diversas moléculas
(ej: IL-1) producidas en procesos inflamatorios, infecciosos y lesión por radiacion.

Algunas funciones de las proteínas plasmáticas:

Proteina plasmatica Funcion

 α1-Antitripsina
 α2-Macroglobulina Antiproteasas
 Antitrombina
 Factores de la coagulación
Coagulacion de la sangre
 Fibrinogeno
 Eritropoyetina Hormona
 Inmunoglobulinas
Defensa inmunitaria
 Proteínas del complemento
 Proteinas de respuesta a la fase aguda
(PCR, glucoproteína) Participacion en respuestas inflamatorias

 α1-fetoproteina Oncofetal
 Albumina (diversos ligandos: Bb, AGL, Proteinas de transporte o union
iones-Ca, metales-Cu,Zn-, esteroides,
hormonas y farmacos)
 Ceruloplasmina (contiene Cu)
 Haptoglobina (se une a Hb
extracorpuscular)
  Lipoproteinas (quilomicrones, VLDL, LDL,
HDL)
 Hemopexina (se une al grupo hemo)
 Globulina de unión a hormona sexual (se
une a testosterona, estradiol)
 Globulina de unión a hormona tiroidea (se
une a T3 y T4)
 Transferrina (transporte de Fe)

Distribucion de las proteínas plasmáticas:

Las PP se encuentran en el plasma pero también pueden encontrarse fuera de los vasos sanguíneos
(espacio extravascular).
Algunas proteínas son incapaces de abandonar los vasos sanguíneos como la α2-Macroglobulina y la
IgM pentamerica. Otras como la albumina tienen mucha facilidad para abandonar los vasos sanguíneos.
En el síndrome nefrótico, se encuentra disminuida la membrana basal de la barrera de filtración del
glomérulo renal y por lo tanto las proteínas pueden abandonar la sangre y pasar a la orina.
Las proteínas que no abandonan la sangre a ese nivel son la α2-Macroglobulina y el fibrinógeno debido a
su forma, por eso en esta enfermedad la concentración de α2-Macroglobulina esta aumentada (no se
filtra y se acumula).
Las fallas hepáticas reducen las concentraciones de proteínas de origen hepático mientras que las
proteínas de otros orígenes como las Ig pueden estar aumentadas.

Albumina:

Es la principal proteína del plasma. Constituye el 60% de las proteínas totales, 40% se encuentra en el
plasma y 60% en el espacio extracelular.
Es sintetizada por el hígado únicamente, unos 12 g diarios como preproteina, por lo tanto las
enfermedades o daños a nivel hepático (cirrosis hepática por disminución en su sintesis), la malnutrición
proteica o desnutricion, síndrome nefrótico (aumento en su excrecion), enteropatías o trastornos
intestinales (perdida en la absorcion de aa durante la digestion y perdida por las diarreas), enfermedades
genéticas como hipoalbuminemia y las infecciones prolongadas disminuyen la concentración de
albumina.

Estructura:

- Presenta muchas cargas negativas lo que explica porque migra mas en la corrida electroforética.
- Representa también la fracción mas pura del proteinograma electroforético, ya que al ser mas
negativa migra mas y se separa mas de las restantes fracciones que son mezclas de proteínas.
- No tiene glúcidos en su superficie por lo que no es una glucoproteína.
- Tiene una masa molecular relativamente baja (69 kDa) y consta de una cadena polipeptidica
formada por 585 aa, 17 puentes disulfuro y una cisteína libre
- Tiene un punto isoeléctrico bajo de 4,7.
- Solo contiene α-helice y nada de β-plegada, por lo que presenta una forma helicoidal lo que hace
que aumente menos la viscosidad en el plasma (a diferencia del fibrinógeno que es una molecula
alargada). Es una proteína muy compacta.
- Mediante la acción de proteasas puede dividirse en 3 dominios con distintas funciones.

Al tener una concentración alta, la albumina ejerce el 75-80% de la presión oncotica del plasma
necesaria para la reabsorción de agua. Por lo tanto, la disminución en la concentración de albumina
produce edemas.
La albumina también tiene la capacidad de unirse a diversos ligandos como ácidos grasos libres,
bilirrubina y aminoácido triptófano (hidrofobicos), iones como calcio, metales como cobre (10%) y zinc
(90%), esteroides, hormonas y diversos fármacos como las sulfonamidas, penicilina G, aspirina,
guarfarina, Ibuprofeno, etc. No transporta hierro.
Debido a que muchas drogas se unen a la albumina para la dosificación hay que tener muy en cuenta la
afinidad de esta droga por la proteína.
Dado que la albumina se sintetiza luego de una dieta rica en proteínas su concentración puede ser
utilizada como indicador del estado de salud.
Fraccion α1 del plasma:

α1-Antitripsina:
Es una proteína de 52 kDa, monocatenaria de 394 aminoácidos que contiene 3 cadenas de
oligosacáridos y es el principal componente de la fracción α1 del plasma (›90%).
Se sintetiza en hepatocitos y macrófagos. Hay al menos 75 formas polimorfas que pueden separarse por
electroforesis.
Su función es que es el principal inhibidor de las proteasas de serina (SERPIN) del plasma, es una
antiproteasa. Inhibe a la tripsina, elastasa y otras proteasas al formar complejos con ellas. Protege de la
acción de enzimas inflamatorias, principalmente la elastasa.
La deficiencia de esta proteína tiene una participación en ciertos casos de enfisema (5%). Esto ocurre
principalmente en individuos con mutaciones en el gen que codifica la α1-Antitripsina y esto genera una
suceptibilidad a desarrollar enfisemas, ya que se secreta una cantidad menor de proteina.
Gen PIMM: gen normal
Gen PIMM-PIZZ: la mutacion causa formación de PIZZ. Secretan menos proteínas, no deben exponerse
a un inhibidor de la antitripsina (no exponerse al humo de tabaco).
Gen PIZZ-PIZZ: alto riesgo de desarrollo de enfisema, no exponerse al humo de tabaco.
Si a la deficiencia de α1-Antitripsina se le añade un aumento de los leucocitos PMN en los pulmones (por
ejemplo durante una neumonia), el individuo afectado carece de un mecanismo para restringir el daño
proteolítico al parénquima pulmonar por proteasas como la elastasa. La elastasa lo que hace es romper
la elastina generando una destrucción de la elasticidad del pulmón.
Ademas, el tabaquismo oxida a una metionina de la α1-Antitripsina que participa en su unión a proteasas
y de este modo la inactiva. Como resultado las moléculas de α1-Antitripsina ya no neutralizan proteasas.
En sujetos que tienen concentraciones bajas de α1-Antitripsina y que además fuman se produce una
destrucción proteolítica incrementada del tejido pulmonar, lo que acelera la aparición del enfisema. La
administración de α1-Antitripsina por via intravenosa (terapia de aumento) se utiliza como tratamiento del
enfisema.
La deficiencia de esta proteína también está implicada en las llamadas enfermedades conformacionales,
en las cuales se produce la formación de hojas β por proteínas inestables, mutadas o aberrantes lo que
lleva a la formación de agregados de las mismas (polimeros).
La deficiencia de α1-Antitripsina esta implicada en un tipo de enfermedad del hígado, hepatopatía por
deficiencia de α1-Antitripsina. En esta enfermedad proteínas mutadas se acumulan en los hepatocitos
formando polímeros de α1-Antitripsina mutante. Luego sobreviene hepatitis con cirrosis (acumulación de
grandes cantidades de colágeno, lo que se traduce en fibrosis).
La α1-Antitripsina aumenta en los procesos infecciosos e infamatorios y es considerada una proteína de
la fase aguda.
La fracción α1 tambien la conforman otras proteínas como α1-Lipoproteina de las HDL, α1-glicoproteina,
protrombina y proteína transportadora de hormonas esteroideas.

Fraccion α2 del plasma:

α2-Macroglobulina:
Es una glucoproteína plasmática grande de 720KDa constituida por 4 subunidades idénticas de 180KDa.
Comprende el 8-10% de las proteínas plasmáticas totales. Se encarga de transportar el 10% del zinc (el
resto es transportado por la albúmina).
Se sintetiza en diversos tipos de células como monocitos, hepatocitos y astrocitos, es el principal
miembro de C3 y C4.
Se asocia al endotelio y jamas abandona los vasos sanguíneos motivo por el cual puede estar
aumentada en el síndrome nefrótico.
Es capaz de unirse a muchas proteínas y por eso actua como un inhibidor de proteasas (no pertenece a
la familia de SERPIN). Esto le permite controlar diversos sistemas proteolíticos, como la coagulación,
fibrinólisis, sistema del complemento, etc.
Puede unirse también a diversas citocinas (factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-β, etc) y
participa en el transporte de estas hacia tejidos o células. Una vez captadas por las células las citosinas
pueden disociarse de la α1-Macroglobulina y luego ejercer diversos efectos sobre el crecimiento y
función de la celula.

α2-Haptoglobina:
Es una glucoproteína sintetizada por el hígado que se une a la Hb extracorpuscular de forma no
covalente. Aprox. 10% de la Hb que se degrada se libera hacia la circulación (extracorpuscular). El otro
90% esta presente en eritrocitos viejos o dañados que son degradados por células del SFR.
La haptoglobina presenta tres formas polimórficas las cuales migran diferente durante la electroforesis.
La función de la Haptoglobina es unirse a la Hb y transportarla hacia el hígado evitando de esta forma
que se pierda por la orina y que se pierda el hierro y también evita que la Hb obtruya los tubulos renales
(Insuficiencia renal).
Al unirse la Hp-Hb forman un complejo muy grande de 155 kDa (masa molecular de la Hb: 65kDa y de la
Hp: 90 kDa). Lo que pasa con la Hb libre es que pasa por los glomérulos renales entra en los tubulos
donde tiende a precipitarse y ocluirlos (como ocurre por ejemplo en una transfusión masiva que excede
mucho la capacidad de la Hp de unirse a la Hb). Al formarse el complejo, este resulta demasiado grande
como para pasar por el glomérulo.
La concentración de haptoglobina varia en distintas enfermedades. Los individuos con anemias
hemolíticas, en donde la Hb se esta liberando constantemente por la destrucción de eritrocitos,
presentan bajas concentraciones de haptoglobina. Esto se explica porque la vida ½ de la Hp es de 5 dias
pero la del complejo Hp-Hb es de 90 min, debido a esto los hepatocitos eliminan rápidamente el complejo
del plasma. Entonces, cuando la Hp esta unida a la Hb se elimina mas rápido que lo normal. La vida
media de la haptoglobina dependerá de su unión a la Hb.
Ademas, como la Hp es una proteína de la fase aguda su concentración plasmatica se ve aumentada en
diversas enfermedades inflamatorias neoplasicas.
Normalmente los eritrocitos envejecidos se degradan hacia el día 120 de vida en la médula ósea, el
hígado y el bazo. En algunas circunstancias, los eritrocitos sufren lisis intravascular, liberando Hb, que
puede ser tóxica para los tejidos a menos que se remueva rápidamente la haptoglobina. El complejo Hp-
Hb es reconocido a través de una proteína situada en la superficie de los macrófagos y monocitos
denominada CD163, permitiendo su digestión y la seguida liberación de hierro y bilirrubina.

α2-Ceruloplasmina:
Es una proteína sintetizada por el hígado, pesa 160KDa y es de color azul por su alto contenido de
cobre, se encarga de transportar el 90% de este (el otro 10% es transportado por la albúmina).
Cada molecula de ceruloplasmina se une a 6 atomos de cobre de modo muy estrecho o fuerte (mucha
afinidad), lo cual hace que el cobre no sea fácilmente intercambiable cuando es transportado por esta
proteína. Sin embargo, la unión del cobre a la albumina es menos estrecha o mas débil, lo cual hace que
esta proteína ceda mas fácilmente cobre a los tejidos (mas eficiente).
Al contener atomos de cobre como grupos prostéticos la Ceruloplasmina tiene actividad oxidasa
(ferroxidasa), participa en la oxidación de Fe+2 en la transferrina hacia Fe+3.
La concentración plasmática de ceruloplasmina disminuye debido a enfermedades hepáticas,
principalmente en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), ocasionada por un
metabolismo anormal del cobre.
Cobre:
Es un elemento escencial. Se requiere en la dieta porque actua como cofactor para diversas enzimas,
desempeña funciones importantes en la respiración celular (cit c oxidasa), homeostasis del hierro
(ceruloplasmina), formación de melanina (tirosinasa), producción de neurotransmisor, síntesis de tejido
conjuntivo (lisil oxidasa) y protección contra oxidantes (superoxido dismutasa).
El cobre excesivo puede originar problemas porque puede oxidar proteínas y lípidos, unirse a acidos
nucleicos e incrementar la producción de radicales libres, por lo que es importante que esté dentro de
sus valores correspondientes (100mg en el adulto).
Principalmente se localiza en hueso, musculo, hígado y riñones.
El cobre se absorbe en el estómago e intestino (50%) y el resto se elimina por las heces. El cobre
absorbido se transporta al hígado unido a la albúmina, allí es captado por los hepatocitos y puede unirse
a la ceruloplasmina abandonando el higado y el exceso se elimina por la bilis.
Regulacion del cobre:
Es regulado por las metalotioneínas, proteínas pequeñas que se encuentran en el citosol de las celulas,
en especial en el hígado, riñones e intestinos. Estas pueden unirse al cobre, zinc, cadmio y al mercurio.
Estas proteínas tienen un alto contenido de cisteína que mediante sus grupos SH participan en la unión a
los metales.
La ingestión aguda de cobre (inyeccion) y de otros metales aumenta la cantidad de estas proteínas en
los tejidos. La función que desempeñan es almacenar los metales en una forma no toxica y participan en
su metabolismo. El secuestro de cobre aminora la cantidad de este metal disponible para generar
radicales libres.
Enfermedad de Menkes:
Es un trastorno del metabolismo del cobre, ligado al X (afecta solo a lactantes varones). Afecta al
sistema nervioso, tejido conjuntivo y las vasculatura y puede ser mortal durante la lactación.
La base de la enfermedad radica en mutaciones en el gen que codifica para una ATPasa de tipo P de
unión a cobre. Esta ATPasa se encarga de diriguir el flujo de salida del cobre desde las células. Cuando
queda alterada por mutacion, el cobre no se moviliza de forma normal desde el intestino (afectado el
transporte) donde se acumula al igual que en otras células y tejidos, de los cuales no puede salir. Pese a
esta acumulación, las actividades de muchas enzimas dependientes de cobre están reducidas, debido a
defectos en la incorporación de Cu a las mismas.
El hígado normal expresa muy poco de ATPasa, esto explica la ausencia de afeccion hepática en esta
enfermedad.
Enfermedad de Wilson:
Es una enfermedad genética en la cual el Cu no se excreta en la bilis y se acumula en el hígado,
cerebro, riñones y eritrocitos, causando toxicosis por cobre. El aumento del cobre en las células
hepáticas inhibe el acoplamiento del mismo a la apoceruloplasmina ocasionando cifras bajas de
ceruloplasmina en plasma.
Conforme se acumula el cobre puede sobrevenir anemia hemolítica, hepatopatía crónica (cirrosis,
hepatitis) y síndrome neurológico debido a acumulación de cobre en los ganglios basales y otros centros.
La causa de la enfermedad es por diversas mutaciones en un gen que codifica para una ATPasa de tipo
P de unión al cobre (diferente a la implicada en la enfermedad de Menkes). Esta ATPasa no funcional
genera excreción defectuosa de cobre hacia la bilis, disminución de la incorporación del Cu a la
apoceruloplasmina y acumulación de cobre en diversos órganos.
Dato clínico frecuente: anillos de Kayser-Fleischer, un anillo con pigmento verde o dorado alrededor de la
cornea por deposito de cobre en la memebrana Descemet.
Diagnostico: biopsia hepática.
Tratamiento: dieta con bajo contenido de cobre, administración de por vida de Penicilamina que produce
quelacion de cobre, se excreta en la orina y asi se elimina del cuerpo el exceso de este.
también se debe a una mutación de la ATPasa tipo P de unión al cobre que altera la excreción biliar
dando acumulación en el hígado, cerebro, riñones y eritrocitos produciendo toxicosis por cobre. Un dato
clínico frecuente son los anillos de Kayser-Fleischer, el diagnóstico es mediante biopsia hepática.

α2-Lipoproteina:
Es una APO-A que actua en la formación de HDL para el trasporte reverso del colesterol.

Eritropoyetina:
Pertenece a la fracción α2. Actua como factor de crecimiento estimulando la producción de eritrocitos
(Eritropoyesis) y de esta manera aumenta el transporte de O2 a los tejidos en especial hacia el musculo
donde aumenta el rendimiento.

Fraccion β del plasma:

Contiene varias proteínas como la Transferrina (transporte de Fe), apolipoproteina B (forma las VLDL,
IDL), proteínas del complemento y Hemopexina.

β1- Hemopexina:
Es sintetizada por el hígado. Su función es unirse a grupos hemos libres que se hallan escapado de la
Hb y transportarlos hacia el hígado, donde van a ser metabolizados evitando asi la perdida de hierro y
que el grupo hemo obstruya los tubulos renales.
La albumina se unira a algo de metemo (hem ferrico-Fe3+) para formar metemalbumina, que después
transfiere el metemo a la hemopexina.

β1- Transferrina:
Es una glucoproteína sintetizada por el hígado. Tiene unas 20 formas polimórficas y una masa de 76kDa.
Se encarga de transportar hierro (fijado a 2 centros no cooperativos como Fe3+) en la circulación hacia
los sitios donde se requiere, como la medula [Link] mayor parte del hierro liberado por el catabolismo
de los eritrocitos será transportado por la Tf.
Hay receptores de transferrina (TfR1 y TfR2) sobre la superficie de muchas células. La Tf se une a estos
receptores y se internaliza por endocitosis mediada por receptor, la cual sucede si se fosforila el receptor
por un complejo Ca-calmodulina. El pH ácido de los lisosomas hace que el hierro se disocie de la
proteína y abandona el endosoma por medio de un transportador de metal divalente (DMT1) para entrar
en el citoplasma.
La Tf no se degrada en el citoplasma sino que permanece asociada con su receptor, regresa a la
membrana plasmática donde se disocia de su receptor, vuelve al plasma, capta mas hierro y repite el
ciclo.
Los trastornos congénitos de la glucosilación y el abuso crónico de alcohol generan anormalidades en la
glucosilación de la transferrina.
La concentracion de Transferrina en el plasma es de aprox. 300 mg/dl. Esta cantidad puede unirse a
300 µg/dl de hierro, representa la capacidad total de unión a hierro del plasma. En circunstancias
normales únicamente 1/3 de la proteína esta saturada con hierro.
En las anemias ferropénicas (por deficiencia de hierro) la trasnferrina esta aun menos saturada, y en
casos de hemocromatosis (almacenamiento excesivo de hierro en el cuerpo) la saturación de la proteína
con hierro es un poco mayor a 1/3.

Ferritina:
Tiene una masa de 440 kDa, compuesta por 24 subunidades de 18.5 kDa.
Se encarga de almacenar hierro, al cual puede recurrirse para uso a medida que las circunstancias lo
requieran.
En estados de hierro excesivo (hemocromatosis) hay un incremento en las reservas corporales de hierro
y mucha más ferritina en los tejidos, como el hígado y el bazo.
En circunstancias normales hay muy poca ferritina en el plasma, en pacientes con hierro excesivo la
cantidad de ferritina en plasma es alta.
La síntesis del receptor de transferrina (TfR) y ferritina están entrelazadas al contenido celular de hierro.
Cuando hay mucho hierro circulante se sintetiza ferritina para su almacenamiento y no se sintetiza el TfR
para que no se promueva la captación de hierro a partir de la transferrina.
Si la concentracion de hierro es baja, no se sintetiza ferritina para su almacenamiento pero si se sintetiza
el TfR con el fin de promover la captación de hierro a partir de la transferrina.
La mayor parte del hierro almacenado se presenta en los hepatocitos, las células del retículo
endoplasmático y el músculo esquelético.
Esta proteína puede incorporar o eliminar hierro según las necesidades fisiológicas a través de canales
en su superficie.
La hemosiderina es una forma parcialmente degradada de la ferritina pero que todavía contiene hierro.
Su presencia se determina en el estudio histologico cuando ocurre almacenamiento excesivo de hierro.

Amiloidosis:
Es la acumulación de diversas proteínas fibrilares insolubles entre las células de los tejidos hasta el
grado que afecta su función. La acumulación se debe a un incremento en la producción de ciertas
proteínas o acumulación de formas mutadas de proteínas.
Puede haber afeccion de 1 o mas órganos o tejidos y el cuadro clínico depende de los sitios afectados y
la extensión del deposito de fibrillas de amiloide.
Las fibrillas representan fragmentos proteolíticos de diversas proteínas plasmaticas que forman una hoja
plegada β.
La amiloidosis en general sucede en sujetos que tienen un trastorno subyacente.
Amiloidosis primaria: se debe a un tratorno de células plasmáticas monoclonal (mutadas) en el cual la
proteína que se acumula es un fragmento de una cadena ligera.
Amiloidosis secundaria: es consecuencia de infecciones cronicas o cáncer y se debe a la producción
de productos de degradación de amiloide serico A (SAA). La síntesis aumentada de SAA ocurre en
estados inflamatorios crónicos debido a cifras altas citosinas inflamatorias que estimulan al hígado para
que produzca mas de esta proteína.
Amiloidosis familiar: acumulación de formas mutadas de ciertas proteínas plasmáticas, en particular
transtiretina.
Enfermedad de Alzheimer: acumulación de una proteína tipo amiloide (péptido amiloide β).
Vinculada con diálisis: en pacientes que reciben diálisis crónica a largo plazo puede acumularse la
proteína plasmática β2-microglobulina, porque las membranas de diálisis la retienen en el plasma.
Diagnóstico: tinción de rojo congo.
Fraccion ɣ del plasma:

Inmunoglobulinas:

Son anticuerpos circulantes producidos en respuesta a exposición a diversos Ag por los plasmocitos o
células plasmaticas, que son células especializadas de la línea celular B. Pertenecen a la familia de las
glucoproteínas.
Están compuestas por dos cadenas ligeras L idénticas (23KDa) y dos cadenas pesadas H idénticas
(53- 75KDa) unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena puede dividirse en dominios especificos o
regiones, que tienen importancia estructural y funcional.
En la cadena liviana (L), la mitad hacia el extremo carboxilo terminal es la región constante (CL) y hacia
el extremo amino terminal es la región variable (VL).
En la cadena pesada (H), una cuarta parte de la cadena (¼) hacia el extremo amino terminal es la región
variable (VH), mientras que las otras ¾ partes de la cadena dirigidas hacia el extremo carboxilo terminal
corresponden a las 3 regiones constantes (CH1, CH2, CH3).
La porción de la molecula de Ig que se une al Ag especifico se forma por medio de las porciones amino
terminal (regiones variables) de las cadenas tanto pesadas como livianas.
Las regiones Fab son las porciones del dominio variable que se une al antígeno (cada una se une a un
antígeno, se llaman divalentes si son 2 Fab). El sitio del Ag al cual se une un Ac se denomina
determinante antigénico o epitopo.
La digestión de Ig mediante la enzima Papaina origina 2 fragmentos de unión al Ag (Fab) y un fragmento
cristalizable (Fc), con funciones efectoras.
El área en la cual la papaína divide la molecula de Ig se designa región bisagra. Esta región confiere
flexibilidad a los extremos Fab y permite que ambos se muevan de modo independiente, lo que los ayuda
a unirse a sitios antigénicos que puedan estar separados.
Todas las cadenas ligeras pueden ser de 2 tipos kappa (k) o lambda (ʎ) que se diferencias
estructuralmente por sus regiones CL (siempre la misma en una misma proteína). Son más frecuentes
las kappa.
Hay cinco tipos de cadenas pesadas, lambda, alfa, mu, delta y épsilon que se distinguen por su región
CH. Se llaman épsilon (ε), mu (µ), lambda (ʎ, alfa (α) y delta (δ).
Cada una de las cadenas epsilon y mu tienen cuatro dominios CH en lugar de los 3 habituales.
El tipo de cadena H determina la clase de Ig y asi su función efectora.
Hay 5 clases de Inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
No existen dos regiones variables que sean idénticas, las regiones variables son muy heterogéneas.
Constan de regiones relativamente invariables y otras hipervariables. Las cadenas livianas L tienen 3
regiones hipervariables en VL y las cadenas pesadas H tienen 4 en VH. Estas regiones hipervariables se
localizan en asas pequeñas de los dominios variables, comprenden el sitio de unión al Ag y dictaminan la
especificidad de Ac. Las combinaciones de las regiones hipervariables de cadena H y L pueden dar
lugar a muchos Ac de especificidades diferentes esto contribuye a la gran diversidad de las moléculas de
Ac y se llama diversidad combinacional. Las regiones hipervariables también se denominan regiones
determinantes de la complementariedad.
La interacción antígenos-anticuerpo se da entre las superficies hipervariables (regiones determinantes
de la complementriedad-CDR) y los epitopos, es por enlaces no covalente.
Las regiones constantes de las Igs constituyen el fragmento Fc y se encargan de las funciones efectores
especificas para cada clase de Ac, ej: fijación del complemento o paso transplacentario. Algunas Igs
como la IgG existen únicamente como estructura tetramerica básica mientras que otras como la IgA y la
IgM pueden formar polímeros.
Las cadenas Ly H se sintetizan como moléculas separadas y se unen dentro del plasmocito o celula
plasmática hacia moléculas de Igs maduras.
Las cadenas L están codificadas por tres genes, uno codifica para la región variable (LV), otro codifica
para la región de unión (J) y otro codifica para la región constante (CL).
Las cadenas H están codificadas por 4 genes: uno codifica para la región variable (VH), otro codifica
para la región de diversidad (D), otro codifica para la región de unión (J) y otro codifica para la región
constante (CH).
Cada persona tiene la capacidad de generar Ac dirigidos contra diferentes Ags. La generación de esta
gran diversidad de Acs depende de reordenamientos en los genes. Depende de varios factores:
existencia de multiples segmentos en el gen (segmentos V,J,C,D), sus recombinaciones, las
combinaciones de diferentes cadenas L y H, frecuencia alta de mutaciones de genes que codifican para
als Igs y diversidad de unión.

En las RI humorales se generan Ac con especificidad idéntica pero de diferentes clases en un orden
cronológico especifico en respuesta al inmunogeno (Ag inmunizante). Ejemplo: las IgM normalmente
preceden a las moléculas de la clase IgG. Puede ocurrir el cambio de una a otra clase denominado
“cambio de clase o isotipo”. Un tipo único de cadena liviana puede combinarse con una cadena pesada µ
especifica para Ag y pueden generar una molecula de IgM especifica. Despues, la misma cadena liviana
especifica para Ag se combina con una cadena ɣ que tiene una región VH idéntica para generar asi una
molecula de IgG con especificidad para Ag idéntica a la de la IgM original. La misma cadena liviana
también puede combinarse con una cadena pesada α, que también tiene una región VH idéntica, para
formar una molecula de IgA con especificidad de Ag idéntica. Estas 3 clases (IgM, IgG e IgA) contra el
mismo Ag tienen dominios variables idénticos en sus cadenas ligeras (VL) y pesadas (VH), se dice que
comparte un idiotipo que som los determinantes antigénicos formados por los aa específicos de las
regiones hipervariables. Las diferentes clases de estas 3 Ig (isotipos) están determinadas por sus
regiones CH diferentes, que se combinan con las mismas regiones VH especificas para Ag.
La producción tanto excesiva como insuficiente de inmunoglobulinas lleva al desarrollo de distintas
patologías.
El aumento en la producción de un tipo o clase especifica de Ig se genera por tumores clonales de
células plasmáticas llamados mielomas. El mieloma multiple es una enfermedad neoplásica. La
electroforesis revelara un gran aumento monoclonal de una Ig particular.
La producción disminuida puede restringirse a un solo tipo o clase de Ig (ej: IgA o IgG) o comprender
producción insuficiente de todas las clases de Igs. La reducción grave en la síntesis de un tipo Ig puede
deberse a anormalidades genéticas pudiendo generar una enfermedad de inmunodeficiencia, por ej:
agammaglobulinemia en la cual la producción de IgG esta notoriamente afectada, debido a deterioro en
la defensa del organismo contra mo.
Un aumento monoclonal en un solo tipo de Ac esta indicando el aumento de un Ag especifico, lo que
ocurre también cuando hay una infeccion vírica importante.
Como los Ac participan de las RI pueden estar aumentados en casos de infecciones crónicas.
En enfermedades hepáticas la concentración de Ac puede estar aumentada de forma relativa.

Estructura de la IgG:
Consta de 2 cadenas ligeras (cada una con una región constante CL y una región variable VL) y 2
cadenas pesadas (cada una con una región variable VH y una region constante que se divide en 3
dominios CH1, CH2, CH3). El dominio CH2 tiene como sitio de unión al complemento, el CH3 tiene un
sitio que se une a receptores de neutrófilos y macrófagos.
El sitio de union al Ag esta formado por las regiones hipervariables de las cadenas tanto ligera como
pesada, que están localizadas en las regiones variables de estas cadenas.
Las cadena ligera y pesada están unidas por medio de enlaces disulfuro y las cadenas pesadas están
unidas entre si por estos enlaces.
La imagen muestra las posiciones aproximadas de las regiones hipervariables en las cadenas pesadas y
livianas.

Principales funciones de las Igs:

Inmunoglobulin Principales funciones

a
IgG  Principal Ac en la respuesta secundaria
 Opsoniza bacterias, hace que estas sean mas fáciles de fagocitar.
 Fija el complemento, incrementando la muerte de bacterias.
 Neutraliza toxinas bacterianas y virus.
 Cruza la placenta.
IgA  Impide la fijación de bacterias y virus a mucosas.
 No fija complemento.
IgM  Se produce en la respuesta primaria a un Ag.
 Fija complemento.
 No cruza la placenta.
 Receptor de Ag sobre la superficie de células B.
IgD  Se encuentra en la superficie de células B, donde actua como un
receptor para Ag.
IgE  Media hipersensibilidad inmediata al generar la liberación de mediadores
desde las células cebadas y basófilos en el momento de exposición al Ag
(alergeno).
 Defiende contra infecciones por gusanos al causar liberación de enzimas
a partir de los eosinofilos.
 No fija el complemento.
 Principal defensa del huésped contra infecciones por helmintos.

Anticuerpos monoclonales:
Cuando se inyecta un Ag en un animal, los Ac resusltantes son policlonales, sintetizados por una mezcla
de células B. Los Ac policlonales se dirigen contra varios sitios diferentes (epitopos o determinantes) en
el Ag y son no monoespecificos. Pero, mediante un método especial pueden obtenerse cantidades casi
ilimitadas de un Ac monoclonal único especifico para un epitopo. El método incluye fusión celular y la
línea celular resultante se designa hibridoma.
Se obtienen células B del bazo de un raton en el cual previamente se inyecto un Ag o una mezcla de Ag
(células extrañas). Las células B se mezclan con células de mieloma de raton y se exponen a PEG,
produciendo fusión celular. Bajo estas condiciones solo las células del hibridoma se multiplican en el
cultivo celular. El medio de cultivo se recolecta y se investiga para Ac que reaccionan con el Ag o los Ag
originales.
Si el inmunogeno es una mezcla de muchos Ag (preparación de membrana celular), un plato de cultivo
individual contendrá una clona de células de hibridoma que sintetizan un Ac monoclonal contra un
determinante antigénico especifico de la mezcla. Al recolectar los medios de muchos platos de cultivos,
podrá obtenerse una batería de Ac monoclonales, muchos de los cuales son específicos para
componentes individuales de la mezcla inmunogenica.
Debido a su especificidad los Ac monoclonales pueden usarse para medir las cantidades de muchas
proteínas individuales (proteínas plasmaticas), para determinar la naturaleza de agentes infecciosos
(tipos de bacterias) y para subclasificar células tanto normales (linfocitos) como tumorales (células
leucémicas).
Se están empleando para dirigir agentes terapéuticos hacia células tumorales y para acelerar la
eliminación de fármacos de la circulación cuando alcanzan cifras toxicas (digoxina).
Para uso terapéutico en humanos, los Ac monoclonales hechos en ratones se pueden humanizar, al fijar
las regiones determinantes de complemetariedad (sitios que se unen a Ag) en sitios apropiados en una
molecula de Ig humana. Esto genera un Ac muy similar al del humano lo que disminuye la
inmunogenicidad y las probabilidades de una reacción anafiláctica.

Sistema del complemento:

Contiene aprox. 20 proteinas. Contiene aproximadamente 20 proteínas. Está involucrado en la
capacidad para lisar diferentes células pero también en aspectos de la inflamación (quimiotaxis y
fagocitosis) y en la eliminación de complejos Ag - Ac.
Las proteínas del complemento están normalmente inactivas (precursores inactivos) y se activan por
proteólisis frente a un estímulo e interactúan en una secuencia especifica con una o mas de las otras
proteínas del sistema (cascada de amplificacion). Esto culmina en lisis celular y generación de
fragmentos de péptidos o polipeptidos que participan en la inflamación.
Las deficiencias de diversos componentes del sistema debidas a mutaciones dan por resultado
trastornos de deficiencia del complemento.