33.
Explique la relación estructura química – actividad de los Inhibidores de la bomba de
protones reversibles.
En 1973, los trabajadores de AB Haessle en Suecia identificaron al timoprazol como uno de los
primeros inhibidores bien definidos de la bomba de protones gástrica recientemente
descubierta. Este compuesto surgió de los esfuerzos para separar la toxicidad y las
propiedades inhibidoras del ácido de la 2-piridil-tioacteamida (CMN131). Se consideró que la
eliminación del grupo tioamida era la solución más probable a la toxicidad de CMN131, lo que
provocó la preparación de heterociclos que contienen azufre, así como sulfuros ligados a
imidazo-lina y bencimidazol. Sin embargo, fueron los correspondientes análogos de S-óxido de
los últimos compuestos los que demostraron ser más potentes; Por tanto, quedó claro que el
mecanismo de acción del timoprazol era distinto del antagonismo del receptor
H2. Posteriormente, al timoprazol le siguieron los derivados más potentes picoprazol en 1976 y
omeprazol en 1979. Las tres características estructurales principales del omeprazol (es decir, el
anillo de piridina sustituido; el bencimidazol sustituido; y el grupo de enlace metilsulfinilo,
mediante el cual estos dos sistemas de anillos se unen entre sí) son esenciales, ya sea para
generar la forma activa a partir de su precursor inactivo. o en la unión irreversible con la
enzima H + / K + -ATPasa. Por esta razón, los compuestos que inhiben la secreción de ácido por
este mecanismo y que carecen de una o más de estas características son escasos. Además,
para que los inhibidores irreversibles de la bomba de protones logren una actividad biológica
selectiva, su mecanismo de acción exige que tengan una estabilidad química relativamente alta
alrededor del pH neutro, pero que se activen fácilmente a un pH bajo. Este perfil químico
también influye en aspectos relacionados como síntesis, formulación y almacenamiento.
Todos los inhibidores de la bomba de protones gástricos disponibles actualmente conservan
las mismas características químicas clave presentes en el omeprazol, lo que indica que los
requisitos estructurales para lograr la inhibición irreversible de la enzima ATPasa gástrica están
definidos con precisión. Las propiedades clínicas de este último grupo de fármacos se discuten
con más detalle en la sección 9.6, mientras que el resto de esta sección se centra en otros
candidatos que se encuentran actualmente o anteriormente en desarrollo. Como se discutió
anteriormente, la potencia de los inhibidores de la bomba de protones irreversibles es una
propiedad dependiente del tiempo y del pH, lo que dificulta la comparación de su potencia in
vitro, dada la amplia gama de condiciones de ensayo empleadas. eficaces, muy probablemente
debido a su mayor estabilidad química.
Aunque muchos de los compuestos carecen de sustituyentes en el anillo de bencimido-azol, la
presencia de grupos donantes de electrones en la posición 5, como metoxi (omeprazol), pirrol-
1-ilo y difluorometoxi (pantoprazol), también proporcionaron un equilibrio óptimo de
estabilidad química y reactividad. De hecho, la presencia de sustituyentes aceptores de
electrones en esta posición, como nitro, metilsulfinilo y trifluor-metilo, aumenta la basicidad
del anillo de bencimida hasta el punto en que el comportamiento de estos compuestos está
dominado por la activación a pH neutro. resultando en compuestos que tienen poca
estabilidad química y un valor práctico limitado. Por el contrario, el aumento del carácter
nucleofílico del anillo de piridina, mediante la incorporación de sustituyentes donantes de
electrones,
34. Explique las diferencias y semejanzas entre Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol,
Dexlansoprazol y Pantoprazol.
35. ¿Cuál de las siguientes estructuras de moduladores selectivos del receptor de estrógenos
(SERM) tiene más afinidad a la región AF–2 del receptor de estrógenos?
36. Basándose en el SAR de los bisfosfonatos, ¿cuál de los siguientes compuestos podría ser
más potente?
Los bisfosfonatos (BF) son fármacos inhibidores de la resorción ósea cuya estructura química
es relativamente simple, ya que está formada por dos moléculas de fosfato unidas a un átomo
de carbono. Son análogos sintéticos de los pirofosfatos inorgánicos, pero, a diferencia de
éstos, cuyo átomo central es el oxígeno, aquellos disponen de un átomo puente de carbono
que les proporciona resistencia al hidrólisis enzimática digestiva. Además, los dos radicales del
carbono que no están unidos a los fosfatos van a poder ligar cadenas de estructura variable,
que están directamente relacionadas con la afinidad por el tejido óseo y la actividad
antirresortiva de cada molécula. La adición de un grupo amino a una de las cadenas ha
permitido la síntesis de BP más potentes, que pueden utilizarse por vía oral en administración
semanal o mensual (alendronato, risedronato e ibandronato) o por vía intravenosa
(pamidronato, ibandronato y zoledronato).