LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

1845 Virchow

Los avances en el estudio y tratamiento de la LLA pediátrica son frecuentemente citados como el paradigma de éxito en la medicina moderna, ensayos clínicos e investigación.
Las tasas de supervivencia se han incrementado desde cero en los 1950s hasta una SLE de casi el 90%. Esto se ha logrado con el desarrollo de agentes de quimioterapia, mejores
combinaciones de estos agentes, mejor tratamiento de las complicaciones y del trabajo colaborativo internacional. -

DEFINICIÓN CUADRO CLÍNICO PATOLOGÍA TRATAMIENTO

Proliferación clonal de Palidez, fatiga, anorexia, PAS (+) FACTORES DE RIESGO DE La finalidad de ajustar el tratamiento por
precursores linfoides con pérdida de peso RECAÍDA factores de riesgo es poder reducir la
FA leucocitaria (+)
escasa diferenciación toxicidad en pacientes de bajo riesgo y
- Fiebre 61%
celular que tienen Sudán negro (-) asegurar el tratamiento apropiado en
alteraciones genéticas, - Datos de hemorragia 1) PACIENTE: pacientes de alto riesgo y evitar la
anaplasia y la capacidad de MPO (-) recaída.
(hematomas, petequias,
infiltrar tejidos Edad
sangrado) 48%
- <1A
- Dolor óseo 23% AMO Enfermedad clínicamente detectable a
EPIDEMIOLOGÍA: Peor pronóstico con SLE 28-45% partir de 1x10(10) (dx con 1x10(12))
- Manifestaciones neurológicas 1976: Grupo de Trabajo
- 1er lugar como causa de Cooperativo Francés- asociado a rearreglos del gen Bases del tratamiento
- Hepatoesplenomegalia 68%
cáncer infantil Americano-Británico (FAB) MLL (11q23) 80%
- Esplenomegalia 63% fue aceptado como la * Inducción: Reducción de la carga a 1 x
- 25% de los cánceres en la t(4;11), t(9;11), t(11;19) 109
clasificación morfológica
infancia - Linfadenopatías 50%
estándar. TAMO sólo aquellos <6 meses, - Remisión de síntomas, Bh normal, no
- 49.8% de todos los - Masa mediastinal (Cel T) con pobre resp a esteroides al enf detectable en SNC, extramedular,
- L1 Células pequeñas, tamaño
cánceres en México (genes día 8) AMO <5% blastos
homogéneo, núcleos
ARID-hispanos) regulares, nucleolos no - ADOLESCENTES >10a - Remiten 95% de los pacientes en
Infiltración visibles, citplasma escaso,
- 80% de todas las inducción con 4 drogas (VCR,
basofilia citoplásmica leve a Cuenta leucocitaria alta,
leucemias -Testículo glucocorticoide, L-Aspar, antraciclina)
moderada, cromatina infiltración extramedular, células
- Incidencia de 78.1 casos si se realiza biopsia 25% (+) homogénea T, pobre respuesta a tx - 2 drogas remisión 85% (VCR y
por cada millón <18a en glucocorticoide)
- SNC (cefalea, vómito, - L2 Células más grandes, buen px: TEL AML t(12;21 p 13)
México letargia) tamaño heterogéneo, Sexo - Dexametasona mejor para remitir enf
indentación nuclear, nucléolos en SNC
- Incidencia de 2-5 Cel B 3% - Masculino
prominentes (2), citoplasma
casos/100,000 niños en - Se debe evaluar la EMR al dia 14 y fin de
Cel T 10-15% más abundante, cromatina dos sitios santuarios (testículo y
EUA. la inducción.
heterogénea SNC)
- Edad: Pico de 2 y 5 años - Falla a la inducción en <3% EFS 36%.
- L3 Células grandes y Mayor frecuencia LLA T
DIAGNÓSTICO homogéneas, nucleolos en
- Raza: >Europeos, hispanos
citoplasma (>2), vacuolas, se IDNA <1.16
y afroamericanos Laboratorio:
correlaciona con la leucemia * Consolidación. Reducción de la carga a
BH (más frecuente) de células B maduras 1x103 cuya finalidad es profilaxis a SNC
- Mujeres con altas dosis de MTX y TIT (consolidar y
Factores de riesgo: - Leucos <10,000 reforzar la remisión a sitios santuarios, y
2 cromosomas X MO)
Perinatales: - Hb 7 y 11 INMUNOFENOTIPO:
(al fallar la inmunovigilancia de * Mantenimiento: Eliminar células
- Macrosómicos, historia - Plaquetas 20,000-99,000 Puede ocurrir en diferentes uno, el otro cromosoma puede tumorales residuales en sus diferentes
materna de abortos estadíos de la diferenciación
- Blastos en sangre periférica fases; se usan dosis bajas de combinación
linfoide. llevar esas funciones)
de medicamentos como MTX/6MP,
DHL alternando con VCR/dexa, para mantener
Genéticos:
Parámetros de lisis tumoral la remisión de la enf sin ocasionar
- Linaje B (80%) Edo nutricional: toxicidad.
-Sx de Down (10 a 20 veces) (QS, ES, AU)
(bajo riesgo de fracaso al tx, (CD10, 19, 20, 22, kappa y - Desnutrición: Mayor toxicidad
con buen pronóstico porque LCR
lambda) relacionada, retraso en el
las alteraciones tratamiento, mayores RT Sólo cuando hay riesgo de recaída a
SNC1 Ninguna célula
cromosómicas de alto PRO B: CD10, CD19, CD34, modificaciones en el SNC o Cel T, reduciendo este riesgo de 50
riesgo no están presentes SNC 2 Blastos + <5 cel CD79 tratamiento. a 10%. Estos pacientes son:
en ellos; se asocia
SNC 3 Blastos +>5 cel o PRE B: CD10, CD19, CD20, - Obesidad: Niños >10 años, cuenta leucoc >100,000, cels T, t(1;19). Se
frecuentemente a
parálisis de nervio o CD22, CD79 atribuible a diferencias en la debe dar RT profiláctica con 18 a cráneo
mortalidad por toxicidad al
tx; de los niños con sd traumática farmacocinética de la QT, en sem 48-50, con 5 TIT durante RT y TIT
PRE B TARDÍA: CD19, CD20,
Down, 1 de cada 95 tiene CD22, CD79 diferencias en la secreción de los cada 4 sem, aumentar dosis de Mtx y dar
riesgo de desarrollar factores de crecimiento y Ara.
leucemia) EL DIAGNÓSTICO SE REALIZA B MADURA: CD19, CD20, linfocinas que afectan la biología
NO espinal x aumento riesgo de
- Trisomía 18 (bajo riesgo de CON AMO >25% DE BLASTOS CD22, CD79 Ig de superficie del tumor mielosupresión y disminuyescrecimiento.
fracaso al tx)
AMO - 24 Gy a cráneo en tx de SNC (+)
- Sx Bloom
Inmunofenotipo - Linaje T (20%) b) ENFERMEDAD Hay protocolos como SJXV que ya no dan
- Anemia de Fanconi profilaxis.
IDNA (reflejo de la fase S) (CD2, 3, 4, 5, 8, y/o 7) Cuenta leucocitaria:
- NF - RT en enf testicular → 24 Gy
CARIOTIPO PRO T CD2, CD7, CD33, CD34 ->50,000 mal pronóstico (SV
- Schwachman disminuye a 63%)
RT-PCR PRE T CD1, CD2, CD5, CD7,
- Sx Nijmegen CD34 ->100,000 muy mal prx Categorías especiales de Tx en LLA:

- Li Fraumeni - LLA Ph+ (imatinib y sólo en aquellos con

IMAGEN
resistencia a inhibidores de 1ª y 2ª gen de
- Sx Klinefelter - Marcadores aberrantes Infiltración extramedular:
- Rx de tórax (masa ITK → TCPH)
mediastinal) (CD13, 33) - Infiltración a SNC
- LLA del lactante (TCPH en mala
Virales: -USG testicular No se le hace modificación al - Testículos respuesta a la ventana y <6m)
tratamiento
- VEB en L3 -RM (infiltración SNC) - LLA de células T (TCPH en 1ª remisión),
sólo en COG, resto sólo cuando hay mala
-Virus linfotrópicos Inmunofenotipo: respuesta a la ventana
humanos I y II
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Linaje T
-Niños en guardería
- BENIGNAS: Artritis mal pronóstico Criterios de TAMO
expuestos más
reumatoide juvenil,
tempranamente a virus Pro T muy mal pronóstico, +En 1ra remisión
tienen factor protector mononucleosis infecciosa, PTI, (cuentas leucocitarias mayores,
Kawasaki infiltración a SNC, mayor edad al - Falla inducción
dx, falla a la inducción)
- MALIGNAS: Neuroblastoma, - LLA PRO-T
Inmunodeficiencias: -
Wiskott-Aldrich, retinoblastoma,
hipogammaglobulinemia Ploidía:
congénita rabdomiosarcoma,
iDNA
SUPERVIVENCIA
-Ataxia telangiectasia LNH, LH ->1.16 mejor pronóstico (56-67 SLE para LLA-B: 75-80%
cromosomas)
(le produce más daño la SLE para LLA AR: <70%
radiación UV) - Hipodiploide o hiperdiploide de
SLE para LLA-T: 60%
más de 67 es mal pronóstico
-30% hipogamaglobulinemia
- Cerca de la tetraploidia es peor
-Tratamiento
pronóstico. Lactantes
inmunosupresor
SLE en los más pequeños (<3 meses): 0-
Físicos:
29%
Citogenética
- Radiación ionizante
SLE en 3-6 meses del 26-50%
- ETV6-RUNX1 (t12;21)
- Radiación in utero
SLE en los >6 meses del 49-71%
buen prx
La exposición de 0.3-0.8 cGy
tiene efecto leukemógeno - t(9;22)
significativo. RECAÍDA
a mal prx, previo a imatinib
1er trimestre 5 veces Tx recaída:
- t(4;11) a
2do y 3er trimestre 1.5 1) Sitio de recaída (MO, SNC aislada o
menores de 1 año
veces mixta)
t(1;19)
- Exposición a campos 2) Tiempo de recaída
electromagnéticos o plantas Resistencia a MTX y recaída a
nucleares, gasolineras SNC
- COG:

Químicos: Temprana 36m del dx

Alteraciones numéricas: -
Trisomía 21 Tardía después de 36m del dx
- Exposición a hidrocarburos
aromáticos, arsénico, (gen GATA 1, y esto a su vez a
benzeno y otros proliferación celular)
combustibles durante el -BFM:
tercer mes de embarazo. Se asocia a mejor pronóstico
- Exposición crónica a mayor susceptibilidad a Muy temprana: <18m del dx
benzeno. antimetabolitos y requieren
Temprana: >18m del dx y <6m después de
menores dosis de QT para lograr
- Tabaquismo pre y finalizado el tx
la remisión.
posnatal.
Tardía: >6m de terminado el tx
- Exposición a pinturas,
1) Fenotipo de la recaída (es poco
befenilos policlorados, 3) RESPUESTA AL
frecuente el viraje)
pesticidas. TRATAMIENTO:
2) Factores pronóstico del dx 1º
Velocidad de citorreducción
3) Respuesta al tx medida en EMR
GENÉTICA SP:

- Teoría de Greaves postula - Ventana esteroidea (BFM) día 8

que dos mutaciones de prednisona - Peor pronóstico cuando es recaída
secuenciales espontáneas temprana.
<1,000 blastos en SP es buena
ocurren en genes
Respondedor - Aún es debatido si deben de ir a TCPH en
regulatorios en la población
de células linfoides que 1ª remisión completa; sin embargo, la
>1,000 blastos mal prx
tienen estrés de mayor parte de grupos cooperativos
proliferación significativo - SJ XV MTX (4 días) bolo 200 establecen que si se benefician de éste. A
para el desarrollo de LLA. mgm2 y post 800 mgm2 menos q se trate de recaída tardía, sin
factores de mal prx, que no exista viraje
- BCL2 → Proteína de estirpe y que tenga adecuada
antiapoptótica que respuesta de EMR al fin de inducción.
MO:
inmortaliza a las células; sus
niveles elevados se -Día 14 y final de la inducción con
relacionan con pobre MO en M2 (>5% de blastos)
- Se deben probar nuevos tx como
pronóstico
- BFM día 33 anticuerpos monoclonales por ejemplo
CD19, CD20, CD22 y CD52

t(12;21) (p13;q22) 22% Blinatumomab biespecífico para células T

ETV6-RUNX1 (antes TEL- Molecular: (con un sitio de unión para CD19),
AML1) rituximab (anti-CD20), moxetumomab
- Más común EMR por citometría de flujo, (anti-CD22), epratuzumab (anti-CD22),
alemtuzumab (anti-CD52).
- Pronóstico favorable RT PCR, FISH.
aunque tiene alto riesgo de
1 blasto en 10 mil células (<1X10-
recaída
3) - Recaída a testículo: 5-6%
De los px con recaída, el
Con el tx intenso actual es del 2%
10% tienen esta
translocación RIESGOS SEGÚN PROTOCOLOS Está indicada la BAAF por vía transescrotal
para determinar recaída
-Se presenta in utero, con SJ XIII
aparentemente un segundo
golpe - Bajo Riesgo: Edad 1-9 años,
cuentas leucoc <50 000, IDNa -Recaída a SNC
-FISH pero no por cariotipo >1.16
Alto riesgo 10%
- Más común en niños de 1- -Alto riesgo: SNC3, infiltración a
10 años Riesgo estándar 5%
testículo, inmunofenotipo T,
t(9;22), t(4;11), t(1;19),
- Más común en CD10
rearreglos del gen MLL, >5%
(CALLA) positivos
blastos en MO al día 15 de SECUELAS:
inducción o al final.
Alteraciones Neurocognitivas > frec
t(1;19) (q23;p13) 6% TCF3- cefalea, somnolencia.
PBX1
SJXV Baja estatura y alt endocrinas en
- 2ª translocación más pacientes con RT a cráneo
- Bajo Riesgo: iDNA>1.16, fusión
común
TEL-AML/t(12;21), edad 1-9.9 Osteopenia/osteonecrosis (esteroides)
- Riesgo incrementado de años, <50,000 leucoc al dx
Obesidad
recaída a SNC
- Riesgo estándar: no tengan
Cardiotoxicidad (antracíclicos)
- Resistencia a criterios ni de alto ni de bajo
antimetabolitos riesgo Infertilidad, en RT a testículo y
generalmente la dosis de CFM no excede
- La variante que es la -Alto riesgo:
9gm2 q es la dosis asociada a infertilidad.
t(17;19) 10% en
adolescentes, mal t(9;22) fusión BCR-ABL Neoplasias malignas secundarias
pronóstico. secundario a etopósido a dosis mayores
falla a la inducción con >1%
de 2gm2
(Hipercalcemia, riesgo blastos en médula ósea
incrementado de CID, y baja Neuropatía (VCR)
más de 0.1% de blastos en MO a
positividad de CD10 en pro-
la semana 7 de la fase de
B.)
mantenimiento.

t(9;22) (q34;q11) 3% BCR-

BFM
ABL
- Riesgo Estándar: <1,000 blastos
- Cromosoma Philadelphia,
en SP d8 de ventana, índice de
peso molecular 190 kD
masa leucémica <0.8, no masa
- Adultos 25% mediastinal, no cel T, no SNC

- Niños 3% - Riesgo Intermedio: <1,000

blastos en SP d8 de ventana,
- Anteriormente mal
índice de masa leucémica 0.8 o
pronóstico; a pesar de QT
más, SNC, T o masa mediastinal
intensa → falla a la
inducción, infiltración a SNC - Alto riesgo: >1000 blastos en SP
o recaída temprana. d8, más de 5% de blastos en MO
d33 o Ph+
- Uso de imatinib
incrementó supervivencia
de 30-40% hasta 80%

- TAMO en la 1ra remisión

ya no se considera como
primera línea

-Mayoría CD10+,
marcadores mieloides
- Adolescentes, cuenta
leucocitaria más alta, SNC 3,
mala respuesta a la
inducción

t(4;11) (q21;q23) 2% MLL-

AFF1

- En LLA-B

- CD10-, CD15+, CD19+ y co-

expresión de marcadores
mieloides.

- Se manifiesta desde in
utero.

- Mal pronóstico si es LLA B,

si tiene LLA T no hay
impacto

- Es más común en
lactantes, pro-B

- Gen MLL (localizado en el

cromosoma 11q23)

- 5% de LLA

- LMA <1 año

- Recibieron inhibidores de
la topoisomerasa II

->70 genes relacionados

t(8;14) (q24;q32) 1-2% MY-
IGH

-LLA L3

-t(2;8) y t(8;22)

Otras alteraciones genéticas

son:

t(17;19), t(11;19), t(9;11),

t(5;14),

Células T t(11;14), t(10;14),

t(7;10), t(1;14), t(8;14),
t(7;9), t(7;19), t(1;7)

Secuelas agudas (12-24 meses después del MTX IT): Aracnoiditis aguda, síntomas como cefalea, náusea y vómito, meningismo, y otros signos de PIC elevada.
Suelen no ser graves, autolimitadas, y se ha reducido su frecuencia con el uso de dosis de MTX IT basadas en la edad según el volumen de LCR.
Secuelas subagudas (días a meses después del MTX IT, más frecuentemente 7-14 días después): Varios grados de encefalopatía, mielopatía, hemiparesia, crisis
convulsivas e, incluso, paraplejía. Los síntomas generalmente se mejoran en varios días, aunque la recuperación no suele ser completa.
Secuelas crónicas (meses a años después): Leucoencefalopatía que está asociada a somnolencia, confusión y otros signos de deterioro neurológico significativo

- Insuficiencia renal (por nefropatía por AU), infecciones pulmonares