Capitulo 5 GENETICA

GENES Y ENFERMEDAD HUMANA

Los trastornos genéticos son muy frecuentes, con una estimación de

670 casos por cada 1.000 personas a lo largo de la vida. Las
enfermedades genéticas que se ven en la práctica médica son solo la
"punta del iceberg", ya que muchas mutaciones provocan abortos
espontáneos (50% en los primeros meses se asocian a alteraciones
cromosómicas). Un 1% de los recién nacidos presenta una alteración
cromosómica evidente y un 5% de los menores de 25 años desarrolla
una enfermedad grave con base genética.

Estos trastornos se clasifican en tres categorías:

1. Trastornos mendelianos (monogénicos): Causados por una

mutación en un solo gen. Son muy penetrantes y suelen seguir
patrones de herencia mendeliana. Son informativos pero
infrecuentes, a menos que fuerzas selectivas los mantengan (ej:
drepanocitosis en zonas de malaria).
2. Trastornos cromosómicos: Causados por alteraciones
numéricas o estructurales en los cromosomas. Al igual que los
monogénicos, son infrecuentes pero muy penetrantes.
3. Trastornos multigénicos complejos
(multifactoriales): Son los más frecuentes. Resultan de la
interacción de múltiples variantes genéticas (polimorfismos) y
factores ambientales. Cada polimorfismo confiere un pequeño
riesgo y tiene baja penetrancia. Incluyen enfermedades
comunes como ateroesclerosis, diabetes e hipertensión.
Mutaciones

Una mutación es un cambio permanente en el ADN. Las de células

germinativas son hereditarias; las de células somáticas causan cáncer
o malformaciones.

Tipos de mutaciones y sus efectos:

1. Mutaciones puntuales en secuencias codificantes:

o De sentido erróneo: Cambian un aminoácido por otro.
Pueden ser conservadoras (poco cambio) o no
conservadoras (cambio drástico, ej: anemia
drepanocítica).
o Sin sentido: Cambian un codón de aminoácido por uno
de terminación, produciendo una proteína truncada (ej:
β⁰-talasemia).
2. Mutaciones en secuencias no codificantes:
o En promotores o potenciadores pueden impedir la
transcripción (ej: talasemias).
o En intrones pueden impedir el procesamiento correcto
del ARNm.
3. Deleciones e inserciones:
 Si el número de bases es múltiplo de 3, se gana o pierden
o
aminoácidos.
o Si no es múltiplo de 3, se produce un desplazamiento
de la pauta de lectura, generando una proteína
incorrecta y truncada.
4. Alteraciones estructurales:
o Cambios en el número de copias
(amplificaciones/deleciones) o translocaciones. Pueden
ser germinales (ej: síndromes de microdeleción como el
22q) o somáticas (ej: cromosoma Filadelfia en leucemia).
5. Alteraciones en ARN no codificantes (ARNnc):
o Mutaciones en genes que producen ARN reguladores
(como miARN o ARNlnc).
6. Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos:
o Amplificación de secuencias de tres nucleótidos (ej: CGG
en el síndrome X frágil). Son dinámicas (aumentan en las
generaciones) y impiden la expresión normal del gen.

Consecuencias generales: Las mutaciones pueden interferir en

cualquier paso de la expresión génica: transcripción, procesamiento
del ARNm, traducción o producir una proteína disfuncional.
TRASTORNOS MENDELIANOS

Los trastornos mendelianos son consecuencia de mutaciones de

genes únicos con efectos extensos.

 Portación de genes: Todos los individuos portan varios genes

deletéreos recesivos que no suelen expresarse fenotípicamente.
Un 80-85% de estas mutaciones son familiares; el resto son de
novo.
 Expresión de mutaciones: La mayoría de las mutaciones
autosómicas muestran expresión parcial en heterocigotos y
completa en homocigotos. Ej: En la drepanocitosis, los
homocigotos expresan la enfermedad completa, mientras que
los heterocigotos solo muestran el "rasgo" bajo condiciones
específicas.
 Codominancia: Ambos alelos pueden contribuir al fenotipo. Ej:
los antígenos de grupos sanguíneos.
 Pleotropismo: Un solo gen mutante puede causar múltiples
efectos finales. Ej: La mutación de la anemia drepanocítica
causa no solo anemia hemolítica, sino también obstrucción
vascular, fibrosis esplénica e infartos.
 Heterogeneidad genética: Mutaciones en genes diferentes
pueden dar lugar al mismo rasgo clínico. Ej: La sordera infantil
grave puede deberse a múltiples mutaciones recesivas
distintas.

Patrones de transmisión de los trastornos

Monogénicos
Los trastornos monogénicos siguen tres patrones principales de
herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al
cromosoma X.

1. Trastornos Autosómicos Dominantes

 Expresión: Se manifiestan en estado heterocigoto (una sola
copia del gen mutante). Afectan por igual a hombres y mujeres.
 Herencia: Un progenitor afectado transmite la enfermedad con
un 50% de probabilidad a cada hijo.
 Características clave:
o Mutaciones de novo: Muchos casos surgen de nuevas
mutaciones en las células germinales de los padres,
especialmente si la enfermedad reduce la capacidad
reproductiva.
o Penetrancia incompleta: No todos los portadores del
gen mutante expresan la enfermedad.
o Expresividad variable: La gravedad y los síntomas de la
enfermedad varían entre los individuos portadores.
o Edad de aparición: Muchos se manifiestan en la edad
adulta (ej: enfermedad de Huntington).
 Mecanismos moleculares:
o Pérdida de función: La mayoría se debe a una proteína
disfuncional o a una reducción en su producción. Ej:
Hipercolesterolemia Familiar (receptores de LDL).
o Dominante negativo: El producto del alelo mutante
interfiere con la función del normal. Ej: algunas
Osteogénesis Imperfecta (colágeno).
o Ganancia de función: Menos común. La mutación
confiere una nueva actividad o función excesiva a la
proteína. Ej: Enfermedad de Huntington (proteína tóxica).

2. Trastornos Autosómicos Recesivos

 Expresión: Requieren que ambos alelos estén mutados
(homocigoto). Los padres son portadores asintomáticos
(heterocigotos).
 Herencia: Dos portadores (heterocigotos) tienen un 25% de
probabilidad de tener un hijo afectado.
 Características clave:
o Expresión uniforme y penetrancia completa.
o Inicio temprano en la vida.
o Consanguinidad aumenta el riesgo.
o La mayoría son errores congénitos del
metabolismo (deficiencias enzimáticas). Los
heterocigotos tienen suficiente enzima funcional para
estar sanos.
3. Trastornos Ligados al Cromosoma X
 Expresión: Los genes mutantes están en el cromosoma X.
Casi todos son recesivos.
 Herencia en recesivos:
Hombres (hemicigotos): Siempre expresan la
o
enfermedad si tienen el gen mutante.
o Mujeres (heterocigotas): Generalmente son portadoras
asintomáticas, pero pueden expresar la enfermedad de
forma parcial o completa debido a la inactivación
aleatoria del X (Lyonización). Ej: Deficiencia de G6PD.
o Un hombre afectado no transmite el gen a sus hijos
varones, pero todas sus hijas serán portadoras.
o Una mujer portadora transmite el gen al 50% de sus hijos
(que estarán afectados) y al 50% de sus hijas (que serán
portadoras).
 Herencia en dominantes (raros):
o Un hombre afectado transmite la enfermedad a todas sus
hijas y a ninguno de sus hijos.
o Una mujer afectada transmite la enfermedad al 50% de
sus hijos, sin distinción de sexo.

Bases moleculares y bioquímicas de los trastornos

monogénicos (mendelianos)
Los trastornos mendelianos surgen de un defecto en un solo gen que
lleva a una proteína anormal o a una reducción en su producción. Los
mecanismos se clasifican en cuatro grupos:

1. Defectos Enzimáticos y sus Consecuencias

Un bloqueo en una vía metabólica debido a una enzima defectuosa
puede tener tres consecuencias principales:

 Acumulación del sustrato: Los precursores o intermediarios

tóxicos se acumulan, causando daño tisular.
Ejemplo: Galactosemia (acumulación de galactosa)
y Enfermedades por depósito lisosómico.
 Deficiencia del producto final: La falta de un producto
esencial causa la enfermedad. Ejemplo: Albinismo (falta de
melanina por deficiencia de tirosinasa). Además, si el producto
final regula la vía (retroalimentación), su ausencia puede causar
sobreproducción de intermediarios dañinos.
Ejemplo: Síndrome de Lesch-Nyhan.
 Incapacidad para inactivar sustratos lesivos: La enzima
defectuosa no puede neutralizar una sustancia tóxica.
Ejemplo: Deficiencia de α1-antitripsina (la elastasa de
neutrófilos no se inhibe, dañando los pulmones y causando
enfisema).
2. Defectos en Receptores y Sistemas de Transporte
Las mutaciones afectan proteínas responsables del transporte de
moléculas a través de la membrana celular.

 Ejemplo 1: Hipercolesterolemia Familiar (HF). Defecto en

los receptores de LDL, lo que impide la entrada de colesterol
a las células y eleva sus niveles en sangre.
 Ejemplo 2: Fibrosis Quística. Defecto en el transporte de
iones(cloruro y bicarbonato), lo que lleva a la producción de
moco espeso y daño en pulmones y páncreas.

3. Alteraciones de Proteínas No Enzimáticas

Las mutaciones afectan proteínas estructurales o funcionales (no
enzimáticas), alterando su forma, función o cantidad.

 Ejemplo 1: Hemoglobinopatías (ej: Anemia

Drepanocítica). Alteración en la estructura de la
hemoglobina.
 Ejemplo 2: Talasemias. Reducción en la cantidad de
cadenas de globina normales.
 Otros ejemplos: Osteogénesis Imperfecta (defecto en el
colágeno), Esferocitosis Hereditaria (defecto en espectrina)
y Distrofias Musculares (defecto en distrofina).

4. Reacciones Adversas a Fármacos Determinadas

Genéticamente (Farmacogenética)
Una deficiencia enzimática latente solo se manifiesta al exponerse a
un fármaco específico.

 Ejemplo clásico: Deficiencia de G6PD. La enzima defectuosa

no causa problemas hasta que el paciente toma ciertos
fármacos (ej: primaquina), desencadenando una anemia
hemolítica grave.
 Este campo busca la medicina personalizada, ajustando los
tratamientos según la genética del paciente para evitar
reacciones adversas y mejorar la eficacia.

Trastornos asociados a defectos en las proteínas

Estructurales
Síndrome de Marfan
 Herencia: Autosómica dominante (70-85% familiar, resto por
mutaciones de novo).
 Prevalencia: 1 de cada 5.000 personas.
  Base Molecular: Mutaciones en el gen FBN1 que codifica la
proteína fibrilina-1, un componente clave de las microfibrillas
de la matriz extracelular.
 Mecanismos Patogénicos:
1. Defecto Estructural: La fibrilina anormal debilita el
tejido conjuntivo (especialmente en aorta, ligamentos y
zónulas oculares), lo que reduce su soporte elástico.
2. Exceso de Señalización de TGF-β: La fibrilina normal
secuestra el Factor de Crecimiento Transformante beta
(TGF-β). Su deficiencia libera TGF-β, leading a una
señalización excesiva que causa inflamación, daño
vascular y degradación de la matriz.
 Manifestaciones Clínicas: Afecta principalmente a esqueleto,
ojos y sistema cardiovascular (ej: aneurisma aórtico,
insuficiencia mitral, luxación del cristalino). La expresión clínica
es muy variable.
 Diagnóstico: Se basa en los "criterios revisados de Gante",
que evalúan el historial familiar y la afectación de los sistemas
esquelético, cardiovascular, ocular y cutáneo.

Síndromes de Ehlers-Danlos (SED)

 Naturaleza: Grupo de trastornos heterogéneos causados por
mutaciones en genes que codifican colágeno, enzimas que lo
modifican u otras proteínas de la matriz extracelular.
 Herencia: Depende del tipo específico de SED (autosómica
dominante, autosómica recesiva o ligada al X).
 Prevalencia Colectiva: 1 de cada 5.000 nacimientos.
 Manifestaciones Clínicas Comunes: Debido al colágeno
defectuoso, los tejidos son frágiles y lack tensión. Esto se
manifiesta como:
o Piel hiperextensible y frágil, que se equimosa y
cicatriza mal.
o Articulaciones hipermóviles (con tendencia a
luxaciones).
o Complicaciones graves internas (ej: rotura de arterias,
intestino o córnea, dependiendo del tipo de SED).
 Heterogeneidad Molecular y Clínica: Existen al menos 11
tipos de SED. Algunos ejemplos ilustrativos son:
o Tipo Cifoescoliosis (autosómico
recesivo): Deficiencia de la enzima lisil
hidroxilasa (gen PLOD1), crucial para la formación de
enlaces cruzados en el colágeno, lo que le da
inestabilidad estructural.
o Tipo Vascular (autosómico dominante): Mutaciones
en el gen COL3A1 del colágeno tipo III. Afecta órganos
 ricos en este colágeno (vasos, intestino), making them
prone to rupture. La piel no suele ser hiperextensible.
o Tipos Artrocalasia y Dermatosparaxis: Defectos en la
conversión de procolágeno a colágeno. Artrocalasia es
dominante (mutación en genes *COL1A1/A2*), mientras
que Dermatosparaxis es recesiva (deficiencia de la
enzima peptidasa, gen ADAMTS2).
o Tipo Clásico: Mayoritariamente causado por mutaciones
en genes del colágeno tipo V (*COL5A1/A2*).

Trastornos asociados a defectos en las proteínas

receptoras

La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es un trastorno mendeliano

común causado por defectos en el sistema receptor que elimina el
colesterol LDL ("colesterol malo") de la sangre.

Causas Genéticas
 Mutación en el receptor de LDL (LDLR) (80-85% de los
casos): El hígado no puede captar eficientemente las partículas
de LDL.
 Mutación en la Apolipoproteína B-100 (ApoB) (5-10%): La
partícula LDL está defectuosa y no puede unirse bien a su
receptor.
 Mutación activadora en PCSK9 (1-2%): Esta enzima
promueve la degradación del receptor LDL, por lo que su
exceso de función reduce el número de receptores disponibles.

Consecuencias Clínicas
 Heterocigotos (1 de cada 200 personas): Tienen ~50% de
receptores funcionales. Niveles de colesterol 2-3 veces
superiores a lo normal. Desarrollan xantomas
tendinosos y ateroesclerosis prematura en la edad adulta.
 Homocigotos (mucho más raros): Tienen muy pocos o
ningún receptor funcional. Niveles de colesterol 5-6 veces
superiores. Desarrollan xantomas cutáneos y enfermedad
cardiovascular grave (ej: infartos) antes de los 20 años.

Metabolismo Normal del Colesterol LDL (Contexto)

1. El hígado produce VLDL, que se convierte en IDL y luego en LDL
en la sangre.
2. El colesterol LDL se elimina principalmente en el hígado
mediante receptores de LDL en la superficie de los
hepatocitos.
 3. La partícula LDL (que contiene ApoB) se une a su receptor, es
internalizada y degradada en el lisosoma, liberando colesterol
para su uso o almacenamiento.
4. El colesterol intracelular regula su propia homeostasis: suprime
la síntesis de nuevo colesterol y de más receptores LDL (para
evitar sobrecarga).
5. La enzima PCSK9 regula negativamente el reciclaje de los
receptores LDL, promoviendo su degradación.

Efecto de las Mutaciones en la HF

 Mutaciones en LDLR, ApoB o PCSK9 impiden la correcta
captación y degradación de las LDL por el hígado, lo que lleva a
su acumulación en la sangre (hipercolesterolemia).
 El exceso de LDL en sangre es captado por macrófagos a
través de "receptores depuradores", formando células
espumosas que se acumulan en tejidos (xantomas) y en las
paredes arteriales, iniciando la ateroesclerosis.

Clasificación de las Mutaciones en el Receptor LDL

(LDLR)
Se han descrito más de 2000 mutaciones, clasificadas en 6 grupos
según el defecto que causan:

 Clase I: Síntesis nula del receptor.

 Clase II: Defecto en el transporte/plegamiento (receptor
atrapado en retículo endoplásmico).
 Clase III: Defecto en la unión a LDL (receptor llega a la
superficie pero no se une).
 Clase IV: Defecto en la internalización (receptor se une a LDL
pero no se internaliza por falta de agrupación en "fositas
recubiertas").
 Clase V: Defecto en el reciclaje (receptor se internaliza pero no
se libera en el endosoma para reciclarse).
 Clase VI: Defecto en el direccionamiento a la membrana
basolateral.

Implicaciones Terapéuticas
El conocimiento de esta vía ha permitido desarrollar tratamientos
efectivos:

 Estatinas: Inhiben la síntesis de colesterol (HMG-CoA

reductasa), lo que indirectamente aumenta la expresión de
receptores LDL.
 Inhibidores de PCSK9 (anticuerpos
monoclonales): Bloquean a PCSK9, impidiendo la degradación
 de los receptores LDL y aumentando su disponibilidad en la
superficie hepática para eliminar más LDL de la sangre.

Trastornos asociados a defectos enzimáticos

Enfermedades por depósito lisosómico

Las enfermedades por depósito lisosómico son un grupo de trastornos

causados por la deficiencia de enzimas lisosómicas, lo que lleva a la
acumulación de sustratos no degradados dentro de los lisosomas,
afectando la función celular.

Base Molecular y Mecanismos

 Causa: Deficiencia hereditaria de una enzima lisosómica

(hidrolasa ácida).
 Procesamiento de enzimas: Las enzimas lisosómicas son
sintetizadas en el RER, modificadas en el Golgi (donde se les
añade una "etiqueta" de manosa-6-fosfato) y son dirigidas a los
lisosomas gracias a receptores específicos que reconocen esta
etiqueta.
 Consecuencias de la deficiencia:
1. Acumulación primaria: El sustrato de la enzima faltante
se acumula de forma incompletamente degradada dentro
de los lisosomas, haciéndolos aumentar de tamaño y
número, lo que interfiere con la función celular normal.
2. Alteración de la autofagia: La acumulación de material
interrumpe el proceso de autofagia (reciclaje celular) y,
crucialmente, la mitofagia (degradación de mitocondrias
dañadas). Esto conduce a:
 Acumulación de mitocondrias disfuncionales que
generan radicales libres y desencadenan apoptosis.
 Acumulación de proteínas propensas a agregarse
(como α-sinucleína), estableciendo un vínculo con
enfermedades neurodegenerativas (ej: Parkinson,
Alzheimer).

Enfoques Terapéuticos

1. Terapia de reemplazo enzimático: Administrar la enzima

funcional que falta.
2. Reducción de sustrato: Disminuir la producción del sustrato
que no se puede degradar.
3. Chaperonas moleculares: Usar moléculas pequeñas que se
unen a la enzima mutante y ayudan a plegarse correctamente,
evitando su degradación y permitiendo algo de actividad
funcional.
4. Trasplante de células madre y terapia génica: En
investigación para casos específicos.
Ejemplos Específicos

Enfermedad de Tay-Sachs (Gangliosidosis GM2)

 Deficiencia: Falta la enzima Hexosaminidasa A (Hex A),

necesaria para degradar el gangliósido GM2.
 Genética: Mutaciones en el gen HEXA (cromosoma 15). Es más
prevalente en judíos Ashkenazíes (portadores: 1 de cada 30).
 Manifestaciones: Acumulación de GM2 principalmente en
neuronas. Los bebés aparecen normales al nacer, pero a los 6
meses comienzan con deterioro motor y mental progresivo,
ceguera, demencia y una mancha rojo cereza característica en
la retina. Fallecen hacia los 2-3 años.
 Morfología: Las neuronas se hinchan y llenan de lisosomas
distendidos con material laminado (en "capa de cebolla") visible
al microscopio electrónico.

Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B

 Deficiencia: Falta la enzima esfingomielinasa ácida, lo que

lleva a acumulación de esfingomielina.
 Genética: Mutaciones en un gen del cromosoma 11 que está
sujeto a impronta genómica (expresión preferente del alelo
materno).
 Manifestaciones:
o Tipo A: Forma grave infantil con afectación neurológica
severa, organomegalia (hígado, bazo grandes) y muerte
antes de los 3 años. Los síntomas pueden aparecer desde
el nacimiento y son evidentes a los 6 meses. Los lactantes
presentan hepatoesplenomegalia (abdomen
protuberante), retraso del crecimiento progresivo, fiebre,
vómitos, adenopatías generalizadas y deterioro
psicomotor rápido. La muerte ocurre generalmente entre
los 1-2 años de edad.
o Tipo B: Forma más leve, principalmente con
organomegalia y sin afectación neurológica significativa;
los pacientes llegan a la edad adulta.
 Diagnóstico (Tipos A y B): Se realiza midiendo la actividad
de la esfingomielinasa en leucocitos y mediante biopsia de
médula ósea. El análisis de ADN puede identificar a los
individuos afectados y a los portadores.
 Prevalencia: Es más común en judíos Ashkenazíes.

Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C

 Base Molecular: Es distinta a los tipos A y B. En el 95% de los

casos se debe a mutaciones en el gen NPC1 (cromosoma 18), y
en el resto, en NPC2. Estas proteínas son cruciales para el
transporte del colesterol desde los lisosomas al citoplasma. Es
un defecto de transporte, no enzimático.
  Manifestaciones Clínicas: Es clínicamente heterogénea.
Puede presentarse como:
o Hidropesía fetal o muerte neonatal.
o Hepatitis neonatal.
o Forma crónica con afectación neurológica progresiva:
ataxia, parálisis de la mirada vertical supranuclear,
distonía, disartria y regresión psicomotora.

Enfermedad de Gaucher

 Base Molecular: Trastorno autosómico recesivo causado por

mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa. Esta enzima
degrada el glucocerebrósido. Su deficiencia lleva a la
acumulación de este lípido en macrófagos (células de Gaucher)
y, en algunos tipos, en el SNC. La patología no solo se debe a la
acumulación, sino también a la activación de macrófagos y la
secreción de citocinas inflamatorias.
 Subtipos Clínicos:
o Tipo I (No neuronopático, 99% de los
casos): Afectación de bazo, hígado y médula ósea (dolor
óseo, fracturas, pancitopenia). No afecta el cerebro. Es
común en judíos Ashkenazíes. Los pacientes tienen una
esperanza de vida casi normal con tratamiento.
o Tipo II (Neuronopático agudo): Afectación neurológica
grave y rápida en lactantes, junto con
hepatoesplenomegalia. Muerte a temprana edad.
o Tipo III (Neuronopático crónico): Síntomas sistémicos
del Tipo I combinados con una afectación neurológica
progresiva que comienza en la adolescencia o edad
adulta temprana.
 Relación con el Parkinson: Los portadores de mutaciones
para Gaucher tienen un riesgo 20 veces mayor de desarrollar
enfermedad de Parkinson. Entre el 5-10% de los pacientes con
Parkinson tienen mutaciones en este gen. La deficiencia
enzimática perjudica la autofagia, favoreciendo la agregación
de α-sinucleína (proteína clave en el Parkinson).
 Diagnóstico: Medición de la actividad de la glucocerebrosidasa
en leucocitos o fibroblastos. El diagnóstico genético es complejo
por la gran cantidad de mutaciones posibles (>150).
 Tratamiento: Terapia de reemplazo enzimático (muy efectiva
para el Tipo I, pero costosa). También se investigan el
trasplante de células madre, la terapia génica y los inhibidores
de la síntesis de sustrato.

Mucopolisacaridosis (MPS)

 Base Molecular: Grupo de enfermedades (11 variantes)

causadas por la deficiencia de enzimas que degradan los
 mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos (GAGs). Estos se
acumulan en los lisosomas de múltiples tejidos.
 Herencia: Todas son autosómicas recesivas, excepto el
Síndrome de Hunter (MPS II), que es ligado al X.
 Manifestaciones Clínicas Comunes: Rasgos faciales toscos,
opacidad corneal, rigidez articular, discapacidad intelectual,
organomegalia. La excreción urinaria de GAGs está aumentada.
 Ejemplos:
o Síndrome de Hurler (MPS I-H): Deficiencia de α-L-
iduronidasa. Forma grave con muerte hacia los 6-10 años
por complicaciones cardíacas.
o Síndrome de Hunter (MPS II): Más leve que Hurler, sin
opacidad corneal y con herencia ligada al X.

Relación con Enfermedades Comunes

La disfunción lisosómica es un factor de riesgo para enfermedades
neurodegenerativas más comunes:

 Portadores de mutaciones para la enfermedad de Gaucher

tienen mayor riesgo de desarrollar Parkinson.
 La enfermedad de Niemann-Pick tipo C aumenta el riesgo de
Alzheimer.
Esto se debe al papel central de los lisosomas en procesos
celulares críticos como la autofagia, la inmunidad y la
reparación de membranas.

Enfermedades por depósito de glucógeno (glucogenosis)

Base Molecular: Deficiencias enzimáticas hereditarias en las vías de

síntesis o degradación del glucógeno.

Clasificación Fisiopatológica:

1. Formas Hepáticas: El defecto afecta al hígado, órgano clave

en el metabolismo del glucógeno y la liberación de glucosa a la
sangre. Ejemplo: Enfermedad de von Gierke (Tipo I) por
deficiencia de glucosa-6-fosfatasa. Provoca acumulación de
glucógeno en el hígado e hipoglucemia.
2. Formas Miopáticas: El defecto afecta al músculo esquelético,
que usa el glucógeno para generar energía durante el ejercicio.
Ejemplo: Enfermedad de McArdle (Tipo V) por deficiencia de
fosforilasa muscular. Provoca calambres musculares tras el
ejercicio e incapacidad para producir lactato.
3. Otras: Incluyen formas con afectación multisistémica y muerte
precoz. Ejemplo: Enfermedad de Pompe (Tipo II) por
deficiencia de α-glucosidasa ácida (maltasa ácida), una
 enzima lisosómica. Provoca acumulación masiva de
glucógeno en todos los órganos, pero destaca
la cardíomegalia severa.

TRASTORNOS MULTIGÉNICOS COMPLEJOS

Los trastornos multigénicos complejos resultan de interacciones entre

múltiples variantes genéticas (polimorfismos) y factores ambientales.
A diferencia de los trastornos mendelianos, que siguen patrones de
herencia simples, estos trastornos involucran muchos genes, cada
uno con un efecto modesto y de baja penetrancia.

Características Fundamentales:
 Polimorfismos: Son variantes genéticas comunes (presentes
en al menos el 1% de la población) que contribuyen al riesgo de
enfermedad. La hipótesis "variante frecuente/enfermedad
frecuente" sugiere que estos trastornos surgen de la herencia
combinada de muchos de estos polimorfismos.
 Contribución variable de los genes: No todos los
polimorfismos contribuyen por igual al riesgo. En enfermedades
como la diabetes tipo 1, un puñado de genes (especialmente en
la región HLA) pueden conferir más del 50% del riesgo total,
mientras que otros muchos tienen efectos menores.
 Compartición de riesgos genéticos: Algunos polimorfismos
son comunes a varias enfermedades relacionadas (p. ej.,
enfermedades autoinmunitarias), mientras que otros son
específicos de una condición particular.
  Influencia ambiental crucial: Los factores ambientales
(dieta, estilo de vida, exposiciones) son esenciales para
desencadenar la expresión de la predisposición genética. Por
ejemplo, la obesidad puede desenmascarar una predisposición
genética a la diabetes tipo 2.
 Variación continua: Los rasgos influenciados por múltiples
genes (como la estatura o la inteligencia) suelen mostrar una
distribución continua en forma de campana en la población, en
lugar de categorías discretas.

Dificultades en el Estudio y Diagnóstico:

 Agregación familiar sin patrón mendeliano: La enfermedad
se agrupa en familias, pero no sigue los patrones clásicos de
herencia dominante, recesiva o ligada al X.
 Expresividad variable: La gravedad de la enfermedad puede
variar mucho entre individuos afectados, lo que puede
confundirse con la expresividad variable seen en algunos
trastornos mendelianos.
 Distinción compleja: Es difícil diferenciar entre un trastorno
verdaderamente multigénico y un trastorno mendeliano con
penetrancia reducida o expresividad variable causado por un
único gen.

TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
Cariotipo normal

Las células somáticas humanas contienen 46 cromosomas: 22 pares

de autosomas homólogos y 2 cromosomas sexuales (XX en mujeres y
XY en hombres). El cariotipo es la herramienta básica para estudiar
los cromosomas.

Técnica de Obtención:

1. Se detiene la división celular en metafase usando inhibidores

del huso mitótico (como colchicina).
2. Se tiñen los cromosomas y se fotografían.
3. Se organizan los pares de cromosomas según su longitud y
patrón de bandas, más los cromosomas sexuales.

Bandeo Cromosómico:

 La técnica más común es el bandeo G (tinción de Giemsa), que

produce un patrón característico de bandas claras y oscuras.
 Con bandeo G convencional se pueden identificar entre 400-
800 bandas por conjunto haploide.
 Usando células en profase (donde los cromosomas están más
elongados), la resolución puede aumentar hasta 1.500
 bandas, permitiendo una identificación más precisa de las
alteraciones.

Terminología Citogenética

Notación del Cariotipo:

Sigue un orden específico:

1. Número total de cromosomas

2. Cromosomas sexuales
3. Alteraciones (listadas en orden numérico creciente).
 Ejemplo: Un hombre con trisomía 21 (Síndrome de Down) se
escribe: 47,XY,+21

Designación de Partes del Cromosoma:

 Brazo corto: Se designa con la letra p (de petit).

 Brazo largo: Se designa con la letra q (siguiente letra del
alfabeto después de p).

Sistema de Bandas:

 Cada brazo se divide en regiones delimitadas por bandas

prominentes. Las regiones se numeran (1, 2, 3...) desde el
centrómero hacia el exterior.
 Cada región se subdivide en bandas y subbandas, que
también se numeran.
 Ejemplo de notación: Xp21.2
o X: Cromosoma X
o p: Brazo corto
o 21: Región 2, banda 1
o .2: Subbanda 2

Esta notación permite localizar con precisión cualquier segmento o

alteración en un cromosoma específico.

Alteraciones estructurales de los cromosomas

Las aberraciones cromosómicas pueden ser numéricas (aneuploidías)

o estructurales (cambios en la forma de uno o más cromosomas). El
complemento normal es 46,XX para mujeres y 46,XY para hombres.

Alteraciones Numéricas: Aneuploidía

 Definición: Un número de cromosomas que no es un
múltiplo exactodel número haploide (23). Surge por errores
en la meiosis o mitosis.
 Causas principales:
o No disyunción: Fallo en la separación de los
cromosomas homólogos durante la gametogénesis.
 Produce gametos con un cromosoma de más (n+1) o de
menos (n-1).
o Anafase retardada: Un cromosoma o cromátida se
retrasa y no se incorpora al núcleo hijo.
 Consecuencias de la fecundación:
o Gameto (n+1) + Normal (n) = Trisomía (2n+1)
o Gameto (n-1) + Normal (n) = Monosomía (2n-1)
 Viabilidad:
o Las monosomías autosómicas suelen ser letales.
o Algunas trisomías autosómicas (como la 21) permiten
la supervivencia, aunque con malformaciones.
o Las aneuploidías de cromosomas sexuales (X e Y) son
más toleradas y compatibles con la vida.

Mosaicismo
 Definición: Presencia de dos o más líneas celulares con
distinta dotación cromosómica en un mismo individuo. Se debe
a un error mitótico después de la fecundación.
 Origen: Un error en una división celular temprana durante el
desarrollo embrionario.
 Ejemplo: Un mosaico 45,X/47,XXX significa que algunas
células tienen un cromosoma X (Síndrome de Turner) y otras
tienen tres. La gravedad del fenotipo depende del porcentaje y
distribución de las células anormales.
 Frecuencia: Es más común en cromosomas sexuales. Los
mosaicismos autosómicos son raros y a menudo no viables
debido a la monosomía.

Alteraciones Estructurales

Son cambios en la forma de los cromosomas que requieren la rotura y

reunión incorrecta del ADN. Para ser visibles al microscopio, deben
involucrar grandes cantidades de material genético (megabases). La
técnica FISH (Hibridación in situ Fluorescente) permite detectar
alteraciones más pequeñas.

Tipos Principales:

1. Deleción:
oDefinición: Pérdida de un fragmento de un cromosoma.
oIntersticial: Dos roturas dentro de un brazo con pérdida
del segmento intermedio. Ej: 46,XY,del(16)(p11.2p13.1).
o Terminal: Una rotura al final de un brazo, perdiéndose el
fragmento sin centrómero.
o Consecuencia: Pérdida de genes → alteraciones
fenotípicas.
2. Cromosoma en Anillo:
 o Definición: Un tipo especial de deleción donde se
pierden ambos extremos de un cromosoma y los
extremos rotos se fusionan entre sí, formando un anillo.
Ej: 46,XY,r(14).
o Consecuencia: Problemas en la división celular y
fenotipo anormal.
3. Inversión:
o Definición: Un segmento de un cromosoma se gira 180°
antes de reinsertarse.
o Paracéntrica: La inversión ocurre en un solo brazo (no
incluye al centrómero).
o Pericéntrica: La inversión incluye al centrómero (afecta
a ambos brazos).
o Consecuencia: Suele ser silenciosa fenotípicamente
(equilibrada), pero puede causar problemas en la meiosis.
4. Isocromosoma:
o Definición: Pérdida de un brazo y duplicación del otro,
resultando en un cromosoma con dos brazos idénticos
(dos brazos p o dos brazos q).
o Ejemplo común: i(X)(q10), isocromosoma del brazo largo
del X. Conduce a monosomía del brazo p y trisomía del
brazo q.
o Consecuencia: Desbalance genético → fenotipo anormal.
5. Translocación:
o Definición: Transferencia de un segmento de un
cromosoma a otro.
o Recíproca Equilibrada: Intercambio de material entre
dos cromosomas no homólogos. Ej: 46,XX,t(2;5)(q31;p14). El
portador es usualmente normal (no hay pérdida de
material), pero tiene alto riesgo de producir gametos
desequilibrados que pueden llevar a abortos o hijos con
malformaciones.
o Robertsoniana (Fusión Céntrica): Fusión de dos
cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) por sus
centrómeros. Se pierde el brazo corto de ambos,
formándose un cromosoma grande. El portador tiene 45
cromosomas pero es fenotípicamente normal, ya que el
ADN perdido es mayoritariamente repetitivo. Sin
embargo, también tiene alto riesgo de producir gametos
anómalos (ej: causantes de Síndrome de Down por
translocación).

Frecuencia e Impacto

Las alteraciones cromosómicas clínicamente detectables en recién

nacidos vivos tienen una frecuencia del 0.5-1%. Sin embargo, se
estima que afectan a aproximadamente el 7.5% de todas las
concepciones, siendo la mayoría tan graves que resultan en abortos
espontáneos, lo que las convierte en la "punta del iceberg" de las
anomalías genéticas.

Trastornos citogenéticos
que afectan a los autosomas

Trisomía 21 (Síndrome de Down)

Es la anomalía cromosómica más frecuente y una causa principal de

discapacidad intelectual, con una incidencia de 1 por cada
700 recién nacidos en EE. UU.

 Bases Citogenéticas:
Trisomía 21 libre (95% de los
o
casos): Cariotipo 47,XX,+21 o 47,XY,+21. Se debe
principalmente a no disyunción meiótica materna. El
riesgo aumenta drásticamente con la edad materna (de
1/1550 en madres <20 años a 1/25 en >45 años).
o Translocación Robertsoniana (4%): El cromosoma 21
extra está unido a otro cromosoma acrocéntrico (ej: 14 o
22). Puede ser heredado de un progenitor portador de
una translocación equilibrada.
o Mosaicismo (1%): Mezcla de células normales (46) y
trisómicas (47). Los síntomas suelen ser más leves y la
edad materna no es un factor.
 Manifestaciones Clínicas:
Rasgos faciales característicos: Perfil facial aplanado,
o
fisuras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos.
o Discapacidad intelectual.
o Malformaciones cardíacas congénitas
(40%): Principalmente defectos del canal
auriculoventricular (43%). Son la principal causa de
muerte en la infancia.
o Alto riesgo de leucemia: 20 veces mayor riesgo de
leucemia linfoblástica aguda y 500 veces mayor de
leucemia mieloide aguda (especialmente
megacarioblástica).
o Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano: Todos
los pacientes mayores de 40 años presentan sus cambios
neuropatológicos.
o Disfunción inmune: Predisposición a infecciones graves
(especialmente pulmonares) y enfermedades
autoinmunes tiroideas.
 Bases Moleculares (en estudio):
o Dosis génica: Sobreexpresión de genes del cromosoma
21, incluido el gen de la proteína precursora amiloide
(APP), vinculado al Alzheimer.
 o Disfunción mitocondrial: Alrededor del 10% de los
genes sobreexpresados afectan la función mitocondrial,
leading a estrés oxidativo.
o ARN no codificantes (ARNlnc): Alta densidad en el
cromosoma 21, lo que complica la identificación de genes
específicos responsables del fenotipo.
 Diagnóstico Prenatal: Se realiza mediante el análisis de ADN
fetal libreen sangre materna, que puede detectar la dosis
génica del cromosoma 21. Un resultado positivo se confirma
con un cariotipo convencional.

Otras Trisomías Autosómicas

Las trisomías 13 (Síndrome de Patau) y 18 (Síndrome de Edwards)

son las más frecuentes después del Síndrome de Down. Comparten
características:

 Se deben principalmente a no disyunción meiótica y se asocian

a la edad materna.
 Provocan malformaciones congénitas mucho más graves y
diversas.
 La supervivencia es extremadamente baja; la mayoría de
los lactantes fallecen en semanas o meses.

Síndrome por Deleción del Cromosoma 22q11.2

Es un trastorno relativamente frecuente (1 de cada 4000

nacimientos) causado por una microdeleción en la región 22q11.2. Su
expresión clínica es muy variable, lo que a menudo retrasa el
diagnóstico.

 Manifestaciones Clínicas (Espectro amplio):

o Malformaciones cardíacas congénitas (especialmente
del tracto de salida).
o Alteraciones del paladar (hendidura o insuficiencia
velopalatina).
o Dismorfias faciales (nariz prominente, micrognatia).
o Hipocalcemia neonatal (por hipoplasia de paratiroides).
o Inmunodeficiencia de células T (por hipoplasia/aplasia
del timo). Predisposición a infecciones, atopia y
autoinmunidad.
o Discapacidad intelectual y del aprendizaje.
o Alto riesgo de trastornos psiquiátricos: Hasta
un 25% de los adultos desarrollan esquizofrenia o
trastorno bipolar. Un 30-35% de los niños presentan
TDAH.
 Unificación de Síndromes: Esta deleción unifica condiciones
antes consideradas separadas:
 oSíndrome de DiGeorge: Caracterizado por
inmunodeficiencia, hipocalcemia y cardiopatía.
o Síndrome velocardiofacial: Caracterizado por paladar
hendido, cardiopatía y dismorfias faciales.
 Diagnóstico: Se confirma mediante la técnica FISH (o arrays
CGH) para detectar la deleción.
 Base Molecular: La deleción abarca ~1.5 Mb y afecta a 30-40
genes. El gen TBX1 (un factor de transcripción) es crucial para
las malformaciones cardíacas, del timo y paratiroides. Otros
genes en la región contribuyen a los rasgos conductuales y
psiquiátricos, pero aún no se han identificado por completo. La
variabilidad clínica puede deberse al tamaño y localización
exacta de la deleción.

Trastornos citogenéticos que afectan

a los cromosomas sexuales

Los trastornos de los cromosomas sexuales son más frecuentes y

mejor tolerados que los de los autosomas. Esto se debe a dos
mecanismos compensatorios:

1. Inactivación del cromosoma X (Hipótesis de Lyon): En las

mujeres, todos los cromosomas X menos uno se inactivan al
azar en cada célula durante el desarrollo embrionario temprano,
formando el corpúsculo de Barr. Esto iguala la dosis génica
entre hombres (XY) y mujeres (XX). El proceso está dirigido por
el gen XIST, que produce un ARN no codificante que "recubre"
y silencia el cromosoma.
2. Regiones seudoautosómicas: Los extremos de los
cromosomas X e Y tienen regiones homólogas que se
recombinan y se heredan como genes autosómicos, asegurando
dosis equivalentes.

Sin embargo, no todos los genes del X se inactivan (~30% en Xp y

~3% en Xq escapan), lo que explica por qué las monosomías (como el
Síndrome de Turner) tienen consecuencias.

El cromosoma Y es crucial para el desarrollo masculino,

principalmente por el gen SRY. La región específica masculina (MSY)
contiene genes esenciales para la espermatogénesis.

Características generales de estos trastornos:

 Suelen causar problemas subtiles de desarrollo sexual y

fertilidad.
 A menudo se diagnostican en la pubertad, no al nacer.
 Un mayor número de cromosomas X (tanto en hombres
como en mujeres) se correlaciona con un mayor riesgo
de discapacidad intelectual.
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)

Es la causa más común de hipogonadismo masculino, con una

incidencia de 1 por cada 660 hombres.

 Bases Citogenéticas:
o Cariotipo 47,XXY (90%): Por no disyunción meiótica
(materna o paterna). La edad materna avanzada es un
factor de riesgo.
o Mosaicismos (15%): Ej: 46,XY/47,XXY. Los síntomas
suelen ser más leves.
 Manifestaciones Clínicas (se hacen evidentes en la
pubertad):
o Hipogonadismo: Testículos pequeños y firmes,
azoospermia/esterilidad, pene pequeño, escaso vello
facial y corporal.
o Fenotipo corporal: Estatura alta, piernas largas,
proporción corporal eunucoide.
o Ginecomastia en algunos casos.
o Problemas de aprendizaje: Dificultades leves en el
lenguaje y la lectura.
o Comorbilidades aumentadas: Diabetes tipo 2,
síndrome metabólico, osteoporosis, cardiopatías
congénitas (prolapso mitral), cáncer de mama,
enfermedades autoinmunes (lupus) y tumores de
células germinales extragonadales (30 veces más
riesgo).
 Bases Moleculares:
o Genes que escapan a la inactivación: Los genes del X
extra que no se silencian (como SHOX, relacionado con la
talla) causan sobreexpresión, leading al hipogonadismo y
la estatura alta.
o Receptor de andrógenos: La inactivación preferencial
del X que lleva el alelo del receptor más sensible empeora
el hipogonadismo al expresarse solo el alelo menos
sensible.

Síndrome de Turner (45,X o variantes)

Es la monosomía más común en mujeres, con una incidencia de 1 por

cada 2000 recién nacidas. Se caracteriza por hipogonadismo en un
fenotipo femenino.

 Bases Citogenéticas (Muy heterogéneas):

o Monosomía 45,X (57%): La mayoría son en
realidad mosaicos no detectados (hasta un 75% con
técnicas sensibles), ya que la monosomía 45,X pura es
mayoritariamente letal in utero.
 o Alteraciones Estructurales (14%): Isocromosoma del
brazo largo i(Xq), deleciones (del[Xp], del[Xq]),
cromosomas en anillo (r[X]).
o Mosaicismo (29%): Ej: 45,X/46,XX; 45,X/46,XY. La
presencia de una línea celular normal atenúa el fenotipo.
o Presencia de material Y (5-10%): Aumenta el riesgo
de gonadoblastoma.
 Manifestaciones Clínicas:
o Prenatales/Neonatales: Higroma quístico cervical,
edema de manos y pies, cuello alado.
o Cardiopatías congénitas (25-50%): Coartación de
aorta, válvula aórtica bicúspide. Son la principal causa de
muerte. Riesgo de disección aórtica aumentado x100.
o Talla baja (<150 cm): Es el signo más constante en
adultos. Causada por haploinsuficiencia del gen SHOX (en
la región seudoautosómica).
o Hipogonadismo: Ovarios transformados en "cintillas
fibrosas" (atrofia por pérdida acelerada de ovocitos).
Amenorrea primaria (es la causa del 33% de los casos),
infantilismo sexual, infertilidad.
o Otras: Disfunción tiroidea autoinmune (50%), intolerancia
a la glucosa, síndrome metabólico, esteatosis hepática.
Inteligencia normal, pero posibles déficits en
procesamiento visoespacial.
 Bases Moleculares:
o La pérdida de genes del brazo corto (Xp) se asocia a las
malformaciones somáticas (talla baja, cardiopatías).
o La pérdida de genes del brazo largo (Xq) se asocia a la
falla ovárica y amenorrea.
o El gen SHOX es crucial para el desarrollo óseo; su
haploinsuficiencia explica la talla baja.

Hermafroditismo y Seudohermafroditismo
 Definiciones:
o Hermafrodita verdadero: Presencia de tejido ovárico
y testicular en la misma persona.
o Seudohermafrodita: Discordancia entre el sexo
gonadal y el fenotipo genital externo.
 Femenino: Gónadas ováricas con genitales externos
masculinizados.
 Masculino: Gónadas testiculares con genitales
externos femeninos.
 Causas: Son genéticamente muy heterogéneas y van más allá
de las simples anomalías cromosómicas, involucrando
mutaciones en genes responsables del desarrollo sexual.
TRASTORNOS MONOGÉNICOS DE HERENCIA NO CLÁSICA

Enfermedades causadas por mutaciones

en secuencias repetidas de trinucleótidos

Las expansiones de repeticiones de trinucleótidos (o polímeros de

nucleótidos) son una causa importante de enfermedades
neurodegenerativas. Se han identificado más de 40 trastornos con
este mecanismo.

Principios Generales:
 Naturaleza de la mutación: Expansión anormal de
repeticiones de secuencias cortas de ADN (usualmente
trinucleótidos ricos en G y C, pero también tetra-, penta- o
hexanucleótidos).
 Inestabilidad: El ADN es inestable y tiende a expandirse aún
más en generaciones sucesivas, especialmente durante
la formación de gametos (ovogénesis o espermatogénesis,
dependiendo de la enfermedad).
 Mecanismos de daño (ver Figura 5.23):
1. Pérdida de función: La expansión en regiones no
codificantes (ej: promotor) lleva al silenciamiento del
gen. Ej: Síndrome X Frágil (SXF).
2. Ganancia de función tóxica (proteína): La expansión
en regiones codificantes (ej: exón) produce una proteína
anormal con un tracto expandido de aminoácidos (ej:
poliglutamina) que es tóxica para la neurona. Ej:
Enfermedad de Huntington.
3. Ganancia de función tóxica (ARN): El ARNm
expandido en regiones no codificantes es tóxico por sí
mismo, secuestrando proteínas esenciales. Ej: Síndrome
de Temblor/Ataxia asociado al X Frágil (FXTAS).
 Anticipación: El fenómeno por el cual la enfermedad
aparece a una edad más temprana y/o con mayor
severidad en generaciones sucesivas, debido a la expansión
progresiva de las repeticiones.

Enfermedades por Poliglutamina (Expansión en región

codificante):
 Mecanismo: Expansión de repeticiones CAG (que codifican
glutamina) dentro de un exón. Esto resulta en una proteína con
un tracto largo de poliglutamina.
  Consecuencias: La proteína mutante adquiere una nueva
función tóxica. Se pliega mal, forma agregados proteicos
intracelulares(inclusiones intranucleares) y desencadena una
cascada de daño neuronal (disfunción mitocondrial, estrés del
retículo endoplásmico, apoptosis).
 Ejemplos: Enfermedad de Huntington, Ataxias
Espinocerebelosas.

Síndrome del Cromosoma X Frágil (SXF)

Es la causa hereditaria más común de discapacidad
intelectual en hombres y la segunda causa genética general
después del Síndrome de Down.

 Gen afectado: FMR1 (en Xq27.3).

 Mutación: Expansión de repeticiones CGG en la región no
traducida 5'del gen.
 Clasificación por número de repeticiones:
o Normal: 6-55 repeticiones (promedio 29).
o Premutación: 55-200 repeticiones. Los portadores son
generalmente asintomáticos pero tienen riesgo de
transmitir una expansión completa.
o Mutación completa: >200 repeticiones (hasta 4000).
Causa el SXF.
 Patrón de Herencia Único (ligado al X, pero con
peculiaridades):
o Hombres portadores ("transmisores
normales"): Tienen la premutación y son
fenotípicamente normales, pero la transmiten a todas sus
hijas.
o Amplificación en la ovogénesis: Cuando una mujer
portadora (con premutación) transmite el gen, las
repeticiones se expanden dramáticamente a mutación
completa en sus óvulos. Esto explica por qué
los nietos de un hombre transmisor tienen un riesgo
mucho mayor (40%) que sus hermanos (9%).
o Mujeres afectadas: Alrededor del 50% de las mujeres
con mutación completa presentan síntomas (discapacidad
intelectual más leve que en hombres), debido a la
inactivación aleatoria del X que puede ser favorable.
 Manifestaciones Clínicas en SXF (Mutación Completa):
o Discapacidad intelectual moderada a grave en
hombres.
o Rasgos físicos: Cara alargada, mandíbula grande, orejas
grandes, macroorquidia (testículos grandes) en el 90%
de los hombres postpuberales.
o Problemas de conducta: Trastorno por déficit de
atención e hiperactividad (TDAH), ansiedad,
 comportamientos autistas (hasta el 30-50% cumplen
criterios de trastorno del espectro autista).
o Otros: Epilepsia (30%), hiperextensibilidad articular,
prolapso mitral.
 Mecanismo Molecular en SXF:
o La expansión masiva de CGG (>200) causa metilación
anormal del promotor del gen FMR1, lo que lleva a
su silenciamiento completo.
o Esto resulta en la ausencia de la proteína
FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).
o Función de FMRP: Es una proteína crucial para
el transporte y la regulación de la traducción de
ARNm específicos en las espinas dendríticas de las
neuronas. Regula negativamente la síntesis de proteínas
en respuesta a la activación de receptores de glutamato
(mGluR). Su ausencia causa una sobreproducción de
proteínas sinápticas, alterando la plasticidad
sináptica (base del aprendizaje y la memoria).

Trastornos por Premutación del FMR1 (Ganancia de

Función Tóxica del ARN)
Los portadores de la premutación (55-200 repeticiones CGG) tienen
riesgo de desarrollar dos trastornos distintos, no por pérdida de FMRP,
sino por un efecto tóxico del ARNm expandido.

1. Síndrome de Temblor/Ataxia asociado al X Frágil

(FXTAS):
o Afecta a: ~50% de los hombres portadores mayores de
50 años.
o Síntomas: Temblor intencional, ataxia cerebelosa,
parkinsonismo, neuropatía periférica, deterioro cognitivo.
o Mecanismo: El ARNm del gen FMR1 con la premutación
se transcribe pero no se traduce eficientemente. Este
ARNm anormal secuestra proteínas de unión a
ARN vitales, formando inclusiones intranucleares en
neuronas y astrocitos, lo que lleva a su disfunción y
muerte.
2. Insuficiencia Ovárica Primaria asociada al X Frágil
(FXPOL):
o Afecta a: ~20% de las mujeres portadoras de la
premutación.
o Síntomas: Menopausia prematura (antes de los 40 años),
fallo ovárico precoz, fertilidad reducida.
o Mecanismo: Se cree que el ARNm tóxico se acumula en
las células del ovario, provocando la muerte prematura
de los folículosováricos.
Enfermedades por Mutaciones en el ADN Mitocondrial
(ADNmt)
 Herencia Materna: El ADNmt se hereda exclusivamente de
la madre. Esto se debe a que el óvulo aporta todas las
mitocondrias al cigoto, mientras que el espermatozoide no
contribuye con las suyas.
 Características del ADNmt: Es una molécula circular
pequeña que codifica 37 genes: 13 para subunidades de la
cadena respiratoria, 22 para ARN de transferencia (ARNt) y 2
para ARN ribosomal (ARNr). Es esencial para la fosforilación
oxidativa (producción de energía).
 Ejemplo: Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON):
o Causada por mutaciones en genes del ADNmt que
codifican componentes de la cadena respiratoria.
o Provoca pérdida aguda o subaguda de la visión
central en adultos jóvenes, debido a la degeneración del
nervio óptico.
o Muestra el patrón típico de herencia materna.

Mutaciones en genes mitocondriales:

Síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X
neuropatía óptica hereditaria de Leber

El ADN mitocondrial (ADNmt) tiene un patrón de herencia y

características únicas que difieren de las leyes mendelianas clásicas.

Características de la Herencia Mitocondrial:

 Herencia Materna: El ADNmt se hereda exclusivamente de
la madre. Esto se debe a que el óvulo aporta todas las
mitocondrias al cigoto, mientras que el espermatozoide no
contribuye con las suyas.
Una madre afectada transmite la mutación a todos sus
o
hijos(hombres y mujeres).
o Un padre afectado no transmite la mutación a ninguno
de sus hijos.
 Composición del ADNmt: Es una molécula circular pequeña
que contiene 37 genes:
o 13 genes codifican subunidades de la cadena
respiratoria(complejos I, III, IV y V).
o 22 genes codifican ARN de transferencia (ARNt).
o 2 genes codifican ARN ribosomal (ARNr).
 Heteroplasmia: Cada célula contiene miles de copias de
ADNmt. Un individuo puede tener una mezcla de ADNmt normal
(silvestre) y mutante, una condición conocida
como heteroplasmia. La proporción de ADNmt mutante puede
variar ampliamente entre tejidos y entre miembros de una
misma familia.
  Efecto Umbral: La enfermedad se manifiesta sólo cuando el
porcentaje de ADNmt mutante en un tejido supera un umbral
crítico. Tejidos con alta demanda energética (sistema nervioso,
músculo, corazón, hígado, riñón) son los más susceptibles.
 Segregación Aleatoria: Durante la división celular, las
mitocondrias (y su ADN) se distribuyen al azar entre las células
hijas. Esto hace que la expresión de la enfermedad sea
extremadamente variable, incluso dentro de una misma
familia.

Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON)

Es un prototipo de enfermedad mitocondrial.

 Manifestaciones Clínicas:
Pérdida bilateral e indolora de la visión central que
o
suele comenzar en adultos jóvenes (entre 15-35 años) y
puede progresar hasta la ceguera.
o Puede acompañarse de defectos en la conducción
cardíaca y alteraciones neurológicas menores.
 Base Molecular:
Causada por mutaciones puntuales en genes del ADNmt
o
que codifican subunidades de los complejos de la
cadena respiratoria(comúnmente en los genes *MT-
ND1*, *MT-ND4*, *MT-ND6* del complejo I).
o Estas mutaciones comprometen la producción de energía
(ATP) en las células, afectando especialmente a
las células ganglionares de la retina, que son muy
dependientes de la fosforilación oxidativa.
 Patrón de Herencia: Muestra el patrón clásico de herencia
materna. La expresión y severidad de la enfermedad
dependen del grado de heteroplasmia (porcentaje de ADNmt
mutante) en el nervio óptico y de otros factores modificadores.

Impronta genómica

La impronta genómica es un fenómeno epigenético en el que la

expresión de un gen depende de si fue heredado de la madre o del
padre. Esto significa que, para algunos genes, sólo una de las dos
copias (alelo) está activa, mientras que la otra es silenciada de forma
estable.

Mecanismos y Características:
 Silenciamiento Alélico: La impronta materna silencia el
alelo heredado de la madre; la impronta paterna silencia el
alelo heredado del padre.
 Origen: El "marcaje" o impronta ocurre durante
la gametogénesis(formación de óvulos y espermatozoides) y
 se mantiene de forma estable en todas las células somáticas
del individuo.
 Base Epigenética: El mecanismo principal implica
la metilación del ADNen regiones ricas en CG (islas CpG) y
modificaciones de histonas (como la desacetilación). Estos
cambios no alteran la secuencia de ADN, pero determinan si un
gen se expresa o no.
 Regulación en Grupos: Los genes improntados suelen
agruparse en el genoma y están regulados por una "región de
control de la impronta"(ICR) que actúa en cis.
 Propósito: Se cree que la impronta es el resultado de un
"conflicto evolutivo" entre los intereses genéticos del padre
(maximizar el crecimiento del feto) y de la madre (conservar
recursos para futuros embarazos). Los genes de impronta
paterna suelen promover el crecimiento, mientras que los
maternos lo limitan.

Síndromes de Prader-Willi y Angelman

Estos dos síndromes son el ejemplo paradigmático de la impronta
genómica. Ambos están causados por alteraciones en la misma
región crítica del cromosoma 15 (15q11.2-q13), pero su
manifestación clínica es completamente diferente dependiendo de si
el defecto afecta al cromosoma de origen paterno o materno.

Síndrome de Prader-Willi (SPW)

 Manifestaciones Clínicas: Discapacidad intelectual, hipotonía
severa en lactantes, hiperfagia (apetito insaciable) que lleva
a obesidad mórbida, talla baja, hipogonadismo, manos y pies
pequeños.
 Causa Genética: Ausencia de la contribución paterna en
la región 15q11.2-q13. Los genes de esta región están
normalmente silenciados (improntados) en el cromosoma
materno, por lo que se depende por completo de la copia
paterna.
 Mecanismos:
1. Deleción del cromosoma 15 paterno (70% de los
casos): Es la causa más frecuente.
2. Disomía Uniparental Materna (20-25%): El individuo
hereda dos copias del cromosoma 15 de la madre y
ninguna del padre. El efecto es el mismo: no hay genes
paternos funcionales en esa región.
3. Defecto en la Impronta (1-4%): El cromosoma 15
paterno tiene una impronta errónea (como si fuera
materno) y sus genes están silenciados.

Síndrome de Angelman (SA)

  Manifestaciones Clínicas: Discapacidad intelectual
severa, ataxia, crisis epilépticas, microcefalia, ausencia de
lenguaje, y un comportamiento caracterizado por risa
frecuente y sonrisa (de ahí el apodo de "payasos felices").
 Causa Genética: Ausencia de la contribución materna en
la región 15q11.2-q13. Un gen clave en esta región, UBE3A,
está normalmente silenciado (improntado) en el cromosoma
paterno, por lo que se depende por completo de la copia
materna.
 Mecanismos:
1. Deleción del cromosoma 15 materno (70% de los
casos).
2. Disomía Uniparental Paterna (1-2%): El individuo
hereda dos copias del cromosoma 15 del padre.
3. Defecto en la Impronta (3-5%): El cromosoma 15
materno tiene una impronta errónea.
4. Mutación en el gen UBE3A (10%): Mutaciones
puntuales en el gen UBE3A heredado de la madre.

Base Molecular:
 Síndrome de Angelman: El gen clave es UBE3A, que codifica
una ubiquitina ligasa. Este gen está sujeto a impronta tisual
específica; en el cerebro, sólo se expresa el alelo materno. Su
ausencia afecta la poda sináptica y la plasticidad neuronal.
 Síndrome de Prader-Willi: Implica la pérdida de función
de múltiples genes en el cluster paterno. Entre ellos se
encuentran genes que codifican ARN nucleolares pequeños
(snoRNAs), como el cluster SNORD116, cuya pérdida se cree
que es la principal responsable del fenotipo de hiperfagia.

Importancia Clínica:

El diagnóstico de estos síndromes se realiza estudiando el patrón de

metilación de la región crítica 15q11.2-q13 (que difiere entre el alelo
materno y paterno) y mediante la técnica FISH para detectar
deleciones.

La impronta genómica no se limita a estos síndromes; desempeña un

papel crucial en el desarrollo normal y se ha implicado en otras
enfermedades, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann
(crecimiento excesivo) y algunos cánceres.

Mosaicismo gonadal

El mosaicismo gonadal (o germinal) es una situación en la que

una mutación genética está presente sólo en una proporción
de las células germinales (óvulos o espermatozoides) de un
individuo, mientras que sus células somáticas son normales.
Mecanismo:
 La mutación ocurre de novo (no heredada), pero no en el
cigoto inicial.
 Sucede durante las primeras divisiones del desarrollo
embrionario.
 Si la mutación afecta sólo a un grupo de células que darán
origen a la línea germinal (las futuras gónadas), el individuo
resultante será un mosaico germinal: sus células somáticas
no portarán la mutación (fenotipo normal), pero una parte de
sus gametos sí.

Consecuencias en la Herencia:
 Un progenitor clínicamente normal (sin la enfermedad) puede
tener múltiples hijos afectados por un trastorno autosómico
dominante.
 Esto parece violar las leyes de Mendel, ya que padres no
afectados no deberían transmitir consistentemente una
enfermedad dominante.
 El riesgo de recurrencia en la descendencia depende del
porcentaje de gametos mutantes que tenga el progenitor
mosaico. No es el 50% típico de un heterocigoto, pero puede
ser significativo.

Ejemplo Clínico:
 En la Osteogénesis Imperfecta (enfermedad de los huesos
de cristal), se han documentado casos de padres sanos que
tienen más de un hijo afectado. Esto se explica porque uno de
los padres es un mosaico gonadal para la mutación dominante;
la mutación está presente en sus espermatozoides u óvulos,
pero no en el resto de sus células.

Importancia:

El mosaicismo gonadal es una causa importante de recurrencia

inesperada de enfermedades dominantes en hijos de padres sanos.
Es un factor a considerar en el asesoramiento genético.

DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR

El diagnóstico genético molecular ha evolucionado radicalmente,

desde técnicas de bajo rendimiento hasta métodos de secuenciación
masiva que han revolucionado la medicina.

Evolución Tecnológica:
1. Técnicas Iniciales (Siglo XX):
o Cariotipo convencional: Para detectar anomalías
cromosómicas (ej: Síndrome de Down).
 Southern Blot: Para diagnosticar enfermedades como la
o
de Huntington (detección de expansiones de tripletes).
2. Avances Clave:
Secuenciación Sanger (1977): Permitió secuenciar
o
fragmentos de ADN de forma precisa, pero era lenta y
costosa para genomas completos.
o Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR,
1983): Revolucionó el campo al permitir amplificar
exponencialmente regiones específicas de ADN para su
análisis.
3. Era Moderna: Secuenciación de Próxima Generación
(NGS):
o Secuenciación Masiva en Paralelo: Tecnologías de
alto rendimiento que permiten secuenciar millones de
fragmentos de ADN simultáneamente.
o Impacto: Ha reducido drásticamente el coste (menos de
$1000 por genoma completo) y el tiempo (días) del
secuenciación.
o Transición: Las pruebas genéticas están migrando de
métodos antiguos (para un gen) a enfoques globales
basados en NGS que analizan muchos genes o el genoma
completo de una vez.

Consideraciones Clínicas Clave:

 Tipo de Mutación:
Mutaciones Constitucionales: Presentes en todas las
o
células del organismo (ej: mutación en CFTR en Fibrosis
Quística). Se analizan typically en sangre periférica.
o Mutaciones Somáticas: Presentes sólo en un tejido
específico (ej: mutaciones en RAS en un cáncer).
Requieren una muestra del tejido afectado (ej: biopsia
tumoral).
 Muestras para Análisis:
La elección de la muestra (sangre, tejido, frotis)
o
es crucial y depende de la naturaleza de la enfermedad
(genética constitucional, cáncer, enfermedad infecciosa).
 Limitaciones:
o La NGS no detecta fácilmente todos los tipos de
alteraciones genéticas (ej: expansiones largas de
tripletes, reordenamientos complejos). Por lo tanto,
las técnicas más antiguas aún tienen un papel
importante y complementario en el diagnóstico.

Métodos diagnósticos e indicaciones

para la realización de las pruebas
La elección de la prueba genética adecuada es compleja y depende
de múltiples factores analíticos y clínicos.

Consideraciones Analíticas (Para el Diseño de la Prueba):

Los patólogos y diseñadores de pruebas deben evaluar:

 Rendimiento de la prueba: Sensibilidad, especificidad,

exactitud y reproducibilidad.
 Factores prácticos: Coste, mano de obra requerida, fiabilidad
y tiempo de obtención de resultados.
 Spectro de mutaciones: El conocimiento preciso de
las anomalías genéticas más comunes en la población
específica del paciente es crucial. La frecuencia de mutaciones
varía enormemente entre grupos étnicos.
o Ejemplo: Las pruebas estándar para Fibrosis Quística
detectan ~94% de mutaciones en judíos Ashkenazíes,
pero <50% en poblaciones asiáticas. Un resultado
negativo no descarta la enfermedad y puede requerir
técnicas más avanzadas.
 Limitaciones técnicas: La NGS puede pasar por alto ciertas
mutaciones (deleciones grandes, reordenamientos complejos),
que requieren otras técnicas como MLPA o FISH.
 Comunicación esencial: La colaboración entre el médico
clínico, el asesor genético y el laboratorio es vital para
seleccionar la estrategia diagnóstica óptima para cada caso.

Indicaciones para el Análisis de Alteraciones Genéticas

Hereditarias

1. Pruebas Prenatales:
Se consideran cuando existe un riesgo aumentado de anomalía
genética en el feto.

 Indicaciones:
o Edad materna avanzada.
o Progenitor portador de una translocación cromosómica
equilibrada(riesgo de descendencia con desbalance
cromosómico).
o Hallazgos ecográficos que sugieran malformaciones.
o Pruebas de cribado bioquímico materno alteradas
(ej: riesgo elevado de trisomía 21).
o Antecedentes familiares de un trastorno mendeliano
específico (ej: Fibrosis Quística, Atrofia Muscular Espinal).
 Muestras: Amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas,
sangre de cordón umbilical.
 Futuro: El análisis de ADN fetal libre en sangre materna está
revolucionando el diagnóstico prenatal no invasivo.
2. Pruebas Postnatales/Infantiles:
Se realizan cuando se sospecha una enfermedad genética
constitucional.

 Indicaciones comunes:
o Múltiples malformaciones congénitas.
o Sospecha de un error innato del
metabolismo (síndrome metabólico).
o Discapacidad intelectual o retraso del desarrollo sin
causa aparente.
o Rasgos dismórficos que sugieran una aneuploidía (ej:
Síndrome de Down) u otra anomalía
cromosómica (deleción, microdeleción).
o Sospecha de una enfermedad monogénica (ya sea
familiar o de novo).
 Muestra típica: ADN de sangre periférica.

3. Pruebas en Adultos:
Se orientan a enfermedades de inicio tardío.

 Indicaciones comunes:
o Síndromes de cáncer hereditario (ej: por
antecedentes familiares fuertes o cáncer de aparición
temprana/múltiple).
o Formas atenuadas o leves de enfermedades
monogénicas (ej: Fibrosis Quística leve).
o Trastornos neurodegenerativos con patrón hereditario
(ej: Enfermedad de Huntington, Alzheimer familiar).

Indicaciones del Análisis de Alteraciones Genéticas Adquiridas

(Somáticas)

Estas pruebas son clave para el diagnóstico y tratamiento

personalizado en cáncer y enfermedades infecciosas.

1. En Oncología:

 Diagnóstico y clasificación: Detección de alteraciones

específicas como la translocación *BCR-ABL1* en la Leucemia
Mieloide Crónica (LMC).
 Determinación de clonalidad: Para confirmar el origen
neoplásico de una proliferación celular.
 Medicina de precisión: Identificación de biomarcadores
predictivosque guían terapias dirigidas:
o Amplificación de HER2 en cáncer de mama →
Trastuzumab.
o Mutaciones en EGFR en cáncer de pulmón → Inhibidores
de EGFR.
 Monitorización de la respuesta al tratamiento:
 o Detección de enfermedad residual mínima (ej: PCR
cuantitativa para *BCR-ABL1* en LMC).
o Identificación de mutaciones de resistencia (ej:
mutación T790M en EGFR tras tratamiento con inhibidores
de EGFR).

2. En Enfermedades Infecciosas:

 Diagnóstico definitivo: Detección directa del material

genético (ADN/ARN) de un patógeno (ej: VIH, HPV,
Mycobacterium tuberculosis, virus herpes en LCR).
 Detección de resistencias: Identificación de mutaciones en el
genoma del patógeno que confieran resistencia a antibióticos o
antivirales.
 Monitorización del tratamiento: Medición de la carga
viral (ej: en VIH, VHC, VEB) para evaluar la eficacia de la
terapia.

PCR y detección de alteraciones en la secuencia

del ADN

La Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) es la técnica

fundamental que permite amplificar exponencialmente una secuencia
específica de ADN a partir de una cantidad mínima de muestra,
facilitando enormemente su posterior análisis.

Métodos de Análisis Post-PCR:

Una vez amplificado el ADN diana, existen múltiples métodos para

analizarlo, cada uno con sus ventajas y aplicaciones específicas.

1. Secuenciación de Sanger:
Principio: Método clásico de secuenciación. Se utiliza un
o
terminador didesoxi marcado con fluorescencia para cada
base (A, T, C, G), generando fragmentos de todos los
tamaños que se separan por electroforesis para "leer" la
secuencia.
o Aplicación: Ideal para confirmar mutaciones puntuales
conocidas o para secuenciar fragmentos individuales de
PCR. Es el gold standard para la validación.
o Limitación: Baja sensibilidad para detectar mutaciones
presentes en una minoría de células (<15-20%).
2. Secuenciación de Próxima Generación (NGS):
o Principio: Permite la secuenciación masiva y paralela de
millones de fragmentos de ADN simultáneamente.
o Ventaja: Alta sensibilidad (puede detectar mutaciones
presentes en sólo el 1-5% de las células). Permite
analizar múltiples genes o regiones a la vez (paneles,
exomas, genomas completos).
 Aplicación: Diagnóstico de síndromes de cáncer
o
hereditario, identificación de mutaciones somáticas en
tumores heterogéneos, estudios de enfermedades
complejas.
3. Extensión del Cebador de una Base (SNAPshot):
Principio: Diseñado para interrogar una posición
o
nucleotídica específica (ej: la mutación V600E
en BRAF). Un cebador se hibrida justo antes de la base
diana y se añade un único nucleótido terminador
fluorescente. El color de la fluorescencia revela la base
presente en esa posición.
o Aplicación: Muy sensible y específico para detectar
mutaciones "hotspot" conocidas. Ideal para oncología.
4. Análisis de Longitud de Fragmentos de Restricción
(RFLP):
Principio: Utiliza enzimas de restricción que cortan el
o
ADN en secuencias específicas. Una mutación puede
crear o destruir un sitio de corte, cambiando el tamaño de
los fragmentos de ADN resultantes tras la digestión, que
se visualizan en un gel.
o Aplicación: Útil para confirmar mutaciones puntuales
que alteran un sitio de restricción. Es una técnica simple
pero de aplicación limitada.
5. Análisis de Longitud del Amplicón:
Principio: Detecta mutaciones que cambian
o
la longitud de una secuencia de ADN,
como deleciones o expansiones de repeticiones(ej:
Síndrome X Frágil). Los productos de PCR de diferentes
tamaños se separan por electroforesis.
o Aplicación: Diagnóstico de enfermedades por expansión
de trinucleótidos. Si la expansión es muy grande y no se
puede amplificar por PCR, se requiere Southern Blot.
6. PCR en Tiempo Real (qPCR):
o Principio: Permite detectar y cuantificar la cantidad
de ADN diana durante la propia reacción de PCR, gracias
al uso de fluoróforos.
o Aplicación:
 Cuantificación viral: Medir la carga viral (VIH,
VHC, VEB).
 Monitorización de cáncer: Cuantificar
enfermedad residual mínima (ej: niveles de *BCR-
ABL1* en LMC).
 Expresión génica: Medir los niveles de ARNm.

Análisis molecular de las alteraciones genómicas

Las alteraciones genómicas a gran escala (deleciones, duplicaciones,
reordenamientos complejos) no son fácilmente detectables por PCR o
secuenciación estándar. Para ello, se emplean técnicas de hibridación
que permiten visualizar y analizar la estructura del genoma.

1. Hibridación in situ Fluorescente (FISH)

La FISH utiliza sondas de ADN fluorescentes específicas para

visualizar regiones cromosómicas concretas bajo un microscopio de
fluorescencia.

 Principio: Se marcan grandes fragmentos de ADN clonado

(hasta 200 kb) con fluoróforos. Estas sondas se hibridan con su
secuencia complementaria en cromosomas en metafase o
núcleos en interfase.
 Aplicaciones:
o Detectar aneuploidías (ej: trisomía 21).
o Identificar microdeleciones (ej: síndrome de deleción
22q11.2).
o Visualizar translocaciones complejas (ej: *BCR-
ABL1* en LMC, PML-RARA en leucemia promielocítica
aguda para un diagnóstico rápido que guíe el tratamiento
con ácido retinoico).
o Detectar amplificación génica (ej: HER2 en cáncer de
mama, N-MYCen neuroblastoma).
 Muestras: Sangre periférica, líquido amniótico, biopsias de
tumores frescos o de archivo.
 Limitación: Requiere sospecha previa de la región
cromosómica alterada para elegir la sonda correcta.

2. Tecnología de Matrices Citogenómicas (Microarrays)

Los microarrays permiten un escaneo genómico global sin

necesidad de una hipótesis previa, detectando desequilibrios
cromosómicos en todo el genoma.

A. Hibridación Genómica Comparada basada en Arrays (aCGH)

 Principio: Se compara el ADN del paciente (test) con un ADN

control normal. Ambos se marcan con fluoróforos diferentes (ej:
rojo y verde) y se hibridan en un chip que contiene miles de
sondas que cubren todo el genoma.
 Análisis: Si la señal de ambas muestras es igual en una sonda,
indica copia normal (color amarillo por mezcla de rojo y verde).
Una gananciade copia en el paciente se ve como exceso de
señal "test" (ej, verde), y una pérdida (deleción) como exceso
de señal control (ej, rojo).
 Aplicación: Detecta Variaciones en el Número de Copias
(CNV) - deleciones y duplicaciones - con alta resolución, incluso
muy pequeñas.
B. Matrices de Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNP
arrays)

 Principio: Utiliza sondas diseñadas para cientos de miles o

millones de SNPs (variaciones de una sola base) distribuidos
por todo el genoma.
 Ventajas sobre aCGH:
1. Detecta CNVs: Al igual que la aCGH.
2. Proporciona información de Cigosidad: Permite
determinar si los dos alelos de un SNP son idénticos
(homocigotos) o diferentes (heterocigotos). Esto es crucial
para identificar:
 Pérdida de Heterocigosidad (LOH): Donde una
región se vuelve homocigota. Esto puede deberse a:
Disomía Uniparental (UPD): Herencia de

dos cromosomas de un solo progenitor (clave
para diagnosticar síndromes de impronta
como Prader-Willi y Angelman).
 Deleciones.
 Mosaicismo: Patrones complejos de cigosidad que
delatan la presencia de más de una línea celular.
 Aplicación clínica principal: Es la prueba de primera línea en
pediatría para evaluar:
o Malformaciones congénitas múltiples.
o Rasgos dismórficos.
o Retraso global del desarrollo.
o Discapacidad intelectual.
o Trastorno del espectro autista.
o Cuando el cariotipo convencional es normal pero la
sospecha clínica de anomalía genómica es alta.

Marcadores de polimorfismos y diagnóstico

molecular

Cuando la mutación causal exacta de una enfermedad es

desconocida o difícil de detectar directamente, se utiliza una
estrategia indirecta basada en el principio de ligamiento
genético.

Principio del Ligamiento Genético:

 Los genes o marcadores que están muy cerca en el mismo
cromosoma tienden a heredarse juntos (cosegregar) durante
la meiosis, ya que es menos probable que un evento
de crossing-over los separe.
 Por lo tanto, se puede rastrear la herencia de un marcador
polimórficoconocido que esté situado cerca del gen de la
 enfermedad para predecir qué individuos han heredado el alelo
defectuoso, incluso sin conocer la mutación exacta.

Tipos de Marcadores Polimórficos Utilizados:

1. Polimorfismos de un Solo Nucleótido (SNPs):
o Variaciones de una sola base en la secuencia de ADN. Son
muy abundantes en el genoma (≈1 cada 1000 pb).
2. Polimorfismos de Longitud de Repeticiones
(Microsatélites y Minisatélites):
o Microsatélites (STRs): Repeticiones cortas en tándem
(2-6 pares de bases) que se repiten numerosas veces.
Son altamente polimórficos(el número de repeticiones
varía mucho entre individuos) y se distribuyen por todo el
genoma.
o Minisatélites (VNTRs): Repeticiones más largas (15-70
pb) en tándem. También son polimórficos pero menos
utilizados que los microsatélites.
o Análisis: Se diseñan cebadores de PCR que flanquean la
región repetitiva. La longitud del producto de PCR
amplificado variará dependiendo del número de
repeticiones que tenga el individuo, permitiendo distinguir
alelos.

Aplicación en el Diagnóstico (Ejemplo):

 Enfermedad: Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
(causada por el gen PKD1, que era históricamente difícil de
secuenciar).
 Procedimiento:
1. Se identifica un marcador microsatélite cercano al
gen PKD1.
2. En una familia afectada, se determina qué alelo del
microsatélite cosegrega siempre con la enfermedad (es
decir, todos los afectados lo tienen y los no afectados no).
3. Se puede entonces realizar diagnóstico
presintomático en otros miembros de la familia: si un
individuo hereda el alelo "de riesgo" del microsatélite, se
predice que ha heredado el gen de la enfermedad.

Otras Aplicaciones Cruciales de los Marcadores Polimórficos:

 Pruebas de Paternidad e Identificación Forense: La alta
variabilidad de los microsatélites crea un "perfil de ADN"
único para cada individuo (huella genética). Comparando los
perfiles se puede determinar la filiación o identificar restos
biológicos en investigaciones criminales. La PCR permite
obtener un perfil incluso a partir de muestras muy degradadas.
 Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas: Se utiliza
para detectar quimerismo. Tras el trasplante, se analizan
 marcadores microsatélites en la sangre del receptor para
cuantificar el porcentaje de células donantes vs. propias que
hay en su médula, monitorizando así el éxito del injerto.
 Genética del Cáncer: Puede usarse para determinar el origen
clonal de un tumor o para estudir la pérdida de heterocigosidad
(LOH).

Alteraciones epigenéticas

La epigenética estudia modificaciones hereditarias en el ADN y las

histonas que alteran la expresión génica sin cambiar la
secuencia de ADN subyacente. Estas marcas regulan procesos
cruciales como el desarrollo, la inactivación del cromosoma X y la
impronta genómica, y su desregulación está implicada en
enfermedades como el cáncer y el envejecimiento.

Mecanismos Epigenéticos Clave:

1. Metilación del ADN:
Ocurre principalmente en residuos de citosina dentro
o
de islas CpG(regiones ricas en dinucleótidos Citosina-
Guanina) ubicadas en los promotores génicos.
o Generalmente, la hipermetilación de un promotor se
asocia con el silenciamiento de ese gen.
o La hipometilación global puede llevar a la inestabilidad
genómica y la activación de genes que no deberían
expresarse.
2. Modificaciones de Histonas:
o Incluyen metilación, acetilación, fosforilación y
ubiquitinación de las colas de las histonas.
o Estas modificaciones alteran la estructura de la cromatina
( haciéndola más abierta o más cerrada) y thus controlan
el acceso de la maquinaria de transcripción al ADN.
o Por ejemplo, la acetilación de histonas generalmente
relaja la cromatina y promueve la expresión génica.

Importancia en el Diagnóstico:

El análisis del estado de metilación es esencial para el diagnóstico de

varios síndromes:

 Síndrome del X Frágil (SXF): La expansión masiva de

repeticiones CGG causa hipermetilación del promotor del
gen FMR1, leading to its silencing. Detectar esta metilación es
clave para el diagnóstico.
 Síndromes de Prader-Willi y Angelman: El diagnóstico se
basa en analizar el patrón de metilación en la región crítica
15q11-q13 para determinar si la copia activa (materna o
paterna) está presente o silenciada.
Técnica para Analizar la Metilación: Tratamiento con Bisulfito
 Principio: El bisulfito de sodio convierte las citosinas no
metiladas en uracilo (que se lee como timina en la
secuenciación), mientras que las citosinas
metiladas permanecen inalteradas.
 Proceso:
1. Se trata el ADN genómico con bisulfito.
2. La región de interés se amplifica por PCR. Los productos
de PCR contendrán timina (T) en las posiciones donde
había citosina no metilada, y citosina (C) donde había
citosina metilada.
3. La secuenciación posterior (por Sanger o NGS) revelará el
patrón de metilación: las C en la secuencia indican
sitios metilados, mientras que las T indican sitios no
metilados.

Análisis del ARN

Aunque el ADN es la molécula más estable y preferida para el

diagnóstico, el análisis del ARN (específicamente el ARN mensajero,
ARNm) es esencial en aplicaciones específicas donde la información
del ADN no es suficiente o práctica.

Ventajas y Aplicaciones Claves del Análisis de ARN:

1. Detección y Cuantificación de Virus de ARN:
Ejemplos: VIH y Virus de la Hepatitis C (VHC).
o
Importancia: La carga viral (cantidad de ARN viral en
o
sangre) es un marcador crucial para monitorizar la
progresión de la infección y la respuesta al tratamiento
antiviral.
2. Perfiles de Expresión Génica en Cáncer:
Principio: Medir los niveles de expresión (ARNm) de un
o
panel de genes puede clasificar los tumores de manera
más precisa que la histología alone.
o Ejemplo: Tests como Oncotype
DX y MammaPrint analizan la expresión de múltiples
genes en cáncer de mama para predecir el riesgo de
recurrencia y guiar las decisiones sobre quimioterapia.
3. Detección de Translocaciones Cromosómicas con Alta
Sensibilidad:
o Ventaja sobre el ADN: Las translocaciones often
ocurren dentro de intrones grandes. El análisis
del ARNm es más simple porque los intrones han sido
removidos durante el splicing, fusionando los exones de
los genes involucrados en un único transcrito quimérico.
o Procedimiento: Se utiliza RT-PCR (Reverse
Transcription-PCR):
 1. El ARN se extrae de las células.
2. La transcriptasa inversa convierte el ARNm
en ADN complementario (ADNc).
3. El ADNc se amplifica por PCR usando cebadores
específicos que flanquean la unión de fusión.
o Ejemplo clave: Detección del transcrito de fusión BCR-
ABL1 en la Leucemia Mieloide Crónica (LMC). Este
método es más sensible y robusto que intentar amplificar
la ruptura genómica en el ADN.
4. Monitorización de la Enfermedad Residual Mínima (ERM):
o Aplicación: La qRT-PCR (PCR cuantitativa en tiempo real
tras transcripción inversa) es el método de
elección para monitorizar la respuesta al tratamiento en
neoplasias hematológicas.
o Ejemplo: En la LMC, se cuantifica el nivel del
transcrito *BCR-ABL1*en la sangre periférica del paciente
a lo largo del tiempo. Una reducción en la carga del
transcrito indica respuesta al tratamiento, mientras que
un aumento puede señalar una recaída o resistencia.
Secuenciación de próxima generación (NGS)

La NGS (o secuenciación masiva en paralelo) es una tecnología

revolucionaria que permite secuenciar millones de fragmentos de
ADN de forma simultánea, generando una cantidad masiva de datos a
un coste relativamente bajo.

Principios Técnicos Clave de la NGS:

1. Separación Espacial: Las moléculas de ADN individuales se
separan físicamente unas de otras en la plataforma de
secuenciación.
2. Amplificación Local: Cada molécula de ADN se amplifica in
situmediante PCR para crear un "clúster" de copias idénticas,
generando una señal detectable.
3. Secuenciación en Paralelo: Todos los clústeres se
secuencian simultáneamente mediante la adición de
nucleótidos marcados con fluorescencia. Las lecturas de
secuencia son cortas (<500 pb).

Ventaja Fundamental sobre Sanger:

La NGS puede analizar muestras heterogéneas (como una mezcla

de ADN normal y tumoral), ya que cada molécula se secuencia de
forma independiente. La secuenciación de Sanger, en cambio,
produce un "promedio" que enmascara las minorías.

Bioinformática: El Reto de los Datos Masivos

El análisis de los terabytes de datos generados por la NGS es

complejo y requiere bioinformáticos especializados. El proceso básico
incluye:
 1. Alineación (Mapping): Cada lectura corta de secuencia se
"mapea" o alinea contra un genoma de referencia humano para
determinar su posición exacta.
2. Detección de Variantes: Se compara sistemáticamente la
secuencia del paciente con la de referencia en cada posición.
La profundidad de secuenciación (número de lecturas que
cubren una posición) determina la sensibilidad para detectar
variantes minoritarias.
3. Anotación e Interpretación: Las variantes detectadas se
anotan con información biológica y clínica (gen afectado,
cambio de aminoácido, si es patógena o benigna según bases
de datos). Este es el paso más crítico y requiere expertise
clínico.
4. Detección de Firmas Mutacionales: Algoritmos
identifican patrones de mutaciones que revelan la causa
subyacente (ej: exposición a UV, defectos en reparación del
ADN). Esto tiene relevancia clínica directa; por ejemplo, los
tumores con inestabilidad de microsatélites (IMS) –
detectada por NGS– responden excelentemente a la
inmunoterapia.

Aplicaciones Clínicas de la NGS:

El ADN debe prepararse primero en una "biblioteca genómica". Las

principales estrategias son:

1. Secuenciación Dirigida (Paneles de Genes):

o Enfoque: Secuenciar un panel selecto de genes
relevantes para una enfermedad.
o Ventajas: Alta profundidad de cobertura, menor coste y
más fácil interpretación.
o Aplicaciones:
Enfermedades hereditarias: Paneles para
cardiomiopatías, sordera, cáncer hereditario
(ej: *BRCA1/2*).
 Oncología: Paneles tumorales que buscan
mutaciones "accionables" (tratables) y pronósticas
en cientos de genes. Crucial para guiar terapias
dirigidas y entender resistencias.
2. Secuenciación de Exoma Completo (WES):
oEnfoque: Secuenciar todos los exones codificantes de
proteínas (~1.5% del genoma, pero contiene ~85% de las
mutaciones causantes de enfermedades mendelianas).
o Aplicación: Diagnóstico de enfermedades raras de
base genética en pacientes con odiseas diagnósticas.
También usado en investigación oncológica.
3. Secuenciación de Genoma Completo (WGS):
 o Enfoque: Secuenciar el 100% del genoma de un
individuo.
o Ventaja: Detecta todo tipo de variantes, incluidas las en
regiones no codificantes y reordenamientos
estructurales complejos.
o Limitaciones actuales: Coste más alto, desafíos
bioinformáticos mayores y tiempo de procesamiento más
largo. Se reserva para casos complejos no resueltos por
WES.

Futuro de la NGS:

La NGS está destinada a reemplazar la mayoría de las pruebas

genéticas actuales. Sus futuras aplicaciones son enormes:

 Secuenciación de ARN (Transcriptómica): Para clasificar

tumores y estudiar expresión génica.
 Biopsia Líquida: Detección de ADN libre de células
(ctDNA) en sangre para diagnóstico precoz de cáncer,
monitorización de la respuesta al tratamiento y detección de
resistencias.
 Microbiómica: Estudio de comunidades microbianas.
 Tecnologías de Tercera Generación: Secuenciación de
"molécula única" y en tiempo real, sin necesidad de PCR, lo que
simplificará aún más el proceso.

Examen corregido

1-En el síndrome de Marfan se ve alterada la función de uno de los siguientes factores

de crecimiento indique la correcta

D-Factor de crecimiento transformador Beta

2-Una de las siguientes alteraciones es muy rara verla en los pacientes con síndrome de
Marfan pero el hecho de estar presente, prácticamente indica que el paciente tiende el
síndrome indique la correcta

B-Ectopia lentis

3-Relacionada con el síndrome de Ehlers Danlos una de las siguientes es correcta

C-La hernia diafragmática se observa en el síndrome Ehlers Danlos clásico

4-El gen COL 3A 1 codifica el colágeno tipo 111 como responsable de una de las
siguientes variantes del síndrome de Ehlers Danlos, indique la correcta

A-Variante Vascular
5-Relacionado con hipercolesterolemia familiar una de las siguientes es verdadera

A-Los heterocigotos solo tienen un 50% del número normal de receptores de LDL

6-En las enfermedades por deposito lisosómico el aumento del tamaño de los
lisosomas es ocasionado por uno de los siguientes . Indique la correcta

B-Macromoléculas no complemente digeridas

7-La mancha color rojo cereza que se observa en la retina se puede observar en una de
las siguientes respuestas. Indique la correcta

C-Enfermedad de Tay-Sachs y Enfermedad de Niemann Pick

8-Identifique la siguiente enfermedad por deposito lisosómico: Masculino 40 años , con

una fractura de fémur patológica, erosión ósea, esplenomegalia, trombocitopenia y
pancitopenia

D-Enfermedad de Gaucher

9-Identifique la siguiente entidad caracterizada por presentar rasgos faciales toscos ,

retraso del crecimiento y hepatoesplenomegalia y al microscopio cuerpos laminados en
cebra en las neuronas

B-Síndrome de Hurler

10-Los pacientes con síndrome de Down pueden presentar una de las siguientes
alteraciones del tubo esofágico frecuentemente

D-Artesia esofágica

11-El síndrome de Down predispone a una de las siguientes, indique la correcta

C-Leucemia linfoblástica

12-Los pacientes con síndrome de Kleinefelter presentan una de las siguientes

alteraciones hormonales

C-Estimulante de loos folículos elevada

13-En los pacientes con síndrome de Kleinefelter se ha observado que presentan un

riesgo aumentado de una de las siguientes, indique su respuesta

A-Cáncer de mama y lupus eritematoso

14-El cuello alado de los pacientes con sindorme de Turner se debe a la secuela de uno
de los siguientes, que al desaparecer deja ese signo. Indique la correcta

B-La presencia de un Higromam linfatico

15-En el síndrome de diGeorge se presenta una de las siguientes inmunodeficiencias

B-Inmunodeficiencia de linfocitos T