09.

COMPLEMENTO Y SUS ACCIONES Imprimir

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09. EL COMPLEMENTO Y SUS ACCIONES
Se conoce con el nombre de complemento al conjunto de proteínas que actúan, cuando se activan y que tienen
como fin último defender al organismo, esencialmente de microorganismos.
El complemento ejerce su acción protectora destruyendo
directamente a las bacterias y virus que habiendo
traspasado las barreras naturales de la piel y mucosas,
identifica como patógenos. Esto se hace en el contexto de
la respuesta inmune innata, pero además el complemento
actúa, como parte de la respuesta adaptativa,
destruyendo los microorganismos y células atípicas que los
anticuerpos identifican como blanco a eliminar.
Las diez proteínas que forman el complemento, están
codificadas por genes de los cromosomas seis y uno y
se nombran como C1, C2, C3, etc, aunque algunas, como
el factor B, properdina, poseen nombre propios.
El complemento es un sistema muy eficiente para luchar
contra las infecciones. Una vez iniciado se produce una
amplificación progresiva de las reacciones que lo convierte
en un fenómeno imparable hasta que consigue el objetivo
de aniquilar al microorganismo que lo puso en marcha.
¿Cómo se activa el complemento?
La activación del complemento implica cambios en ciertos componentes que dan lugar a reacciones en cadena, de
forma que se van generando productos activos que tienen acciones biológicas importantes en la defensa del
organismo. Todo ello debido a que muchos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico
(Figura 1).
La activación del complemento puede iniciarse de tres formas distintas dando lugar, a su vez, a tres
formas diferetnes de reacciones y que se conocen como vía clásica, vía alternativa y vía de las las
lectinas Todas estas formas confluyen en una única ruta final conocida como vía lítica (Figura 2).

Vía alternativa
Esta vía se inicia directamente por componentes de las membranas bacterianas y no necesita la presencia de
anticuerpos. Por ello, representa un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se ha hecho efectiva la respuesta inmune humoral.
El primer factor de esta vía, es el C3, que se está activado permanentemente pero a nivels muy moderados (fase de
reposo). La activación y amplificación ocurren solamente en presencia de ciertos agentes, principalmente
bacterias (fase de ampliación).
En la fase de reposo actúan una serie de enzimas naturales que escinden lentamente a C3 en un fragmento
pequeño C3a y otro mayor C3b inactivo (Figura 4).
Por el contrario en la vía de
amplificación, cambia el destino de
C3b, pues en vez de entrar en una vía
de catabolismo forma un enlace
covalente con la superficie del germen
que amplifica la vía alternativa (Figura
5). Este hecho y la intervención del
factor B, D y que ciertos complejos
actúan de convertasa del C3b hacen
que el germen termine siendo
opsonizado por moléculas de C3b, es
decir, "marcado" para ser reconocido y
fagocitado por células macrófago. En
paralelo a la liberación de C3b se
producen fragmentos de C3a de gran
importancia funcional como veremos
después.
Vía clásica
Esta vía se inicia en la superficie de células o bacterias cuando a ellas se unen anticuerpos formados frente a las
mismas. En este caso la fracción C1, se une a los anticuerpos cuando se encuentra unidos a Ags y son del
tipo IgM oIgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3.
Activación de C1
El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s con funciones diferenciadas (figura 6).
Lasubunidad C1q es la encargada de fijarse al extremo Fc del anticuerpo (Figura 7). C1q activa a la otra molécula
C1r. Dos moléculas de C1r aracan a dos moléculas de C1s, activándolas y convirtiéndolas en una enzima del tipo
serin-proteasa cuyo substrato son los factores C2 y C4.
Con respecto a la patología cabe
destacar que C1 solamente se activa
cuando las regiones constantes de las
inmunoglobulinas a las que ha de unir
se encuentran a una distancia
apropiada sobre una superficie estable.
Esto explica por que el complemento
no se active por complejos antígeno-
anticuerpo solubles en sangre. Por el
contrario, en algunas enfermedades
autoinmunes, los complejos antígeno-
anticuerpo van depositándose a lo
largo de los años en tejidos hasta que
el factor C1 acaba por encontrar las
condiciones idóneas para depositarse
sobre dichos complejos y activarse.
Estos órganos terminan siendo
dañados por el complemento, sin tener
nada que ver con la reacción inmune que ha dado lugar a los complejos.
Activación de C4 y C2
Después tanto el C4 como el C2 se fraccionan y sus fragmentos terminan formando el C4b2b. Este complejo actúa
sobre el factor C3 que se transforma por proteólisis en un fragmento C3a y otro C3b el cual se une a la membrana
celular. El germen se ve progresivamente rodeando por miles de fragmentos C3b para el cual tienen receptores los
macrófagos. Estos erminan fagocitando y destruyendo en lo que constituye el mecanismo de muerte más
importante del complemento (Figura 8).
Convertasa de la C5
Posteriormente en un ambiente en el que se generan grandes cantidades de C3b, estos fragmentos se acoplan con
el ya existente en la membrana, C4b2a, para dar el complejo C4b2a3b o convertasa de C5 de la vía clásica.
Vía de las lectinas
Esta vía se inicia cuando la proteína fijadora de manosa (MBP, mannose-binding protein) reconoce restos de
manosa en los polisacáridos de membrana de una gran variedad de gérmenes (bacterias, hongos, protozoos y
virus). Por tanto esta vía puede activarse en ausencia de anticuerpos y por tanto se puede poner en marcha incluso
en individuos que no han sido previamente inmunizados.
La MBP se encuentra en suero y adquiere actividad enzimática cuando uno de sus extremos reconoce a la manosa
sobre la superficie de gérmenes activando y escindiendo al factor C2 y al factor C4 de forma similar a como lo hace
C1. Además la MBP, se puede comportar como un factor opsonizante para los gérmenes, facilitando así su
fagocitosis y destrucción por parte de células del sistema fagocítico mononuclear (Figura 3).
Vía lítica del complemento
En esta vía confluyen las rutas clásicas, de la lectina y alternativa. Se caracteriza por formar el complejo final con
capacidad citolítica propia de la cascada del complemento (Figura 9).
Se inicia con la escisión de C5 en dos componentes, C5b y C5a por acción de los productos finales de la vía clásica
y de la lectina. Como consecuencia, miles de fragmentos de C5b se unen a la membrana, y cada uno de ellos capta
desde la fase fluida circundante los fragmentos C6 y C7, que ya adquieren actividad quimiotáxica y de fijación a
membranas.
Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, el complejoC5b678 adquiere capacidad citolítica gracias a que C8
modifica su configuración espacial para ofrecer zonas hidrofóbicas que facilitan su inserción en la membrana. Este
complejo adquiere capacidad para interactuar con el factor C9 formando el complejo C5b6789. Este complejo
recibe el nombre de complejo de ataque a la membrana (MAC) (Figura 10).
La polimerización de C9 crea múltiples poros que ponen en contacto directo el medio intra y extracelular. Estos
poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua provocando que las bombas biológicas sean
incapaces de mantener los gradientes de concentración transmembrana y, por tanto, también las diferencias de
potencial. Esto significa el derrumbe osmótico y la lisis de la célula (Figura 11).
Receptores para factores del complemento
Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos de algunos factores del
complemento a receptores presentes en la superficie de algunas células (Tabla 1).
Funciones del complemento
El complemento posee la función esencial de reconocer y eliminar microorganismos, para lo cual actúan como parte
de la respuesta inmune innata o potenciando la acción de los anticuerpos en la respuesta adaptativa humoral.
Destacan las funciones de:
1. Acción citolítica del complemento . La lisis directa de un gran número de bacterias, conocida
como citotoxicidad dependiente del complemento , se desarrolla por los cambios electrolíticos y osmóticos que
producen los miles de poros formados por el complejo de ataque a la membrana (MAC).
2. Acción facilitadora de la [Link] factores tras su activación, se asientan de forma estable sobre la
superficie de gérmenes y células quedando así opsonizado un té rmino que etimológicamente significa “marcado
para ser comido”.
Los factores del complemento que llevan a cabo este
marcaje se llaman opsoninas y entre ellas se encuentran
C1q, C3b, C5b67, C5b6789, o productos de degradación del
complemento que quedan igualmente unidos a la superficie
celular como iC3b, C3d y C3dg. El reconocimiento,
fagocitosis y destrucción intracelular de los gérmenes
portadores de opsoninas en su superficie, lo llevan a cabo
distintos tipos de células que poseen receptores para dichas
opsoninas (Figura 13.12). Entre los recepto res de
complemento (CR) involucrados en el reconocimiento de
opsoninas destacan CR1, CR3, CR4 y C1qR.
3. Acción anafilotóxica del complemento. En algunos de los pasos de las vías del complemento se liberan
pequeños fragmentos, como C3a, C4a y C5a, que poseen funciones inductoras de inflamación por su acción
estimulante de células cebadas. De esta manera, cuando se liberan provoca una vasodilatación y por consiguiente
un aumento de la permeabilidad del vaso, lo que facilita la llegada de más fagocitos y factores del complemento
desde la sangre (Tabla 13.2).
4. Acción quimiotáctica del [Link] factores, como el C5a, liberados en las reacciones del
complemento, poseen la capacidad de atraer células al foco inflamatorio (quimiotaxis).
5. Aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos, mediante su receptor CR1 y a través del factor C3b unido
a inmunocomplejos circulantes, hacen que éstos sean eliminados desapareciendo su peligrosidad para el
organismo. Este proceso ocurre en el hígado o bazo. Así, a su paso por el hígado o el bazo, los macrófagos de estos
órganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b (o mediante
receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan quedando libres los eritrocitos para captar nuevos
inmunocomplejos. Como el hematíe es la partícula celular más abundante de la sangre es fácil entender la eficiencia
de este mecanismo. (Figura 13.13)
6. Estimulación de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios
subproductos del complemento, entre ellos el C3d. Cuando una bacteria opsonizada con C3d es reconocida por los
anticuerpos de superficie de un linfocito B, esta célula recibe las dos señales que necesita para activarse: una señal
por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3d.
¿Cómo se regula el complemento? Dado el gran potencial destructivo del sistema del complemento, éste debe de
estar estrechamente regulado. De lo contrario podría dañar las células del individuo donde asienta. El mecanismo
más simple de regulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus factores, pero también existen
elementos que actúan regulando la cascada del complemento en distintos puntos estratégicos. Los principales
puntos de acción de estos factores actúan inhibiendo el C1, el C4, el C3 o el MAC (Tabla 13.2),
En la inhibición del C1 interviene el inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) que bloquea la formación de C3b
convertasa de la vía clásica. En los casos de deficiencia en C1inh se forma C2-Kinina que es un potente
vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Esto produce la extravasación de líquidos causante del edema
angioneurótico hereditario.
La inhibición de C4 y de C3 se produce por varios elementos,
entre los que destacan el DAF (factor acelerador de la
degradación) y la MPC (cofactor proteínico de membrana).
Estos se encuentran ampliamente distribuidos en células
inmunes y no inmunes. Entre los inhibidores del MAC se
encuentran el CD59 y el HRF (factor de restricción homóloga)
que se caracterizan junto con DAF de inhibir la lisis de las
células del propio organismo donde asientan. En
la enfermedad hemoglobinuria paroxística nocturna hay un
defecto congénito de estos factores, produciéndose una
anemia debido a la lisis de los hematíes, frecuentemente
durante la noche. Esto determina, por tanto, un mecanismo
rudimentario de discriminación entre lo propio y lo extraño.
Lógicamente, los gérmenes no presentan en sus membranas
moléculas reguladoras de la autolisis por lo que son
susceptibles de ser destruidos cuando se activa el
complemento. Sólo en
algunos gérmenes la simple
presencia de una cápsula
puede ser un mecanismo de
resistencia al complemento y
en otros se han visto proteínas
de membrana que impiden el
desarrollo del MAC. Un caso
especial es lo que ocurre con
algunos animales de presa
que causan la muerte de sus
víctimas inyectándoles productos que activan el
sistema del complemento. Por ejemplo, el factor
de veneno de cobra que es un análogo del factor del
complemento C3b provoca una activación masiva del
complemento causando la muerte en pocos minutos.

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