PROYECTO DE PROSPECTO

Novartis

EXFORGE® D
AMLODIPINA / VALSARTAN / HIDROCLOROTIAZIDA
Comprimidos recubiertos
Venta bajo receta

FORMULA
Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg / 160 mg / 12,5 mg contiene:
Amlodipina (como besilato) …………………...................................………5 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida....................................................................................12,5 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 154,56 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; dióxido de titanio 2,00 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg / 160 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................………5 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida......................................................................................25 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 142,06 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; dióxido de titanio 1,56 mg; óxido de hierro amarillo 0,44 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) ……………….................................………10 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida....................................................................................12,5 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 147,63 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; dióxido de titanio 1,93 mg; óxido de hierro amarillo 0,06 mg; óxido de hierro
rojo 0,01 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg / 160 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................……10 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida.......................................................................................25 mg

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Excipientes: celulosa microcristalina 135,13 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; óxido de hierro amarillo 2,00 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg / 320 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................……10 mg
Valsartan.................................................................................................320 mg
Hidroclorotiazida.......................................................................................25 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 309,13 mg; crospovidona 108,00 mg; sílice
coloidal anhidra 6,00 mg; estearato de magnesio 18,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 15,72 mg; polietilenglicol 4000 1,57 mg; talco 1,57
mg; óxido de hierro amarillo 3,14 mg.

ACCION TERAPEUTICA
Antagonista de los receptores de la angiotensina II (Valsartan) en combinación
con un derivado dihidropiridínico (Amlodipina) y un Diurético tiazídico
(Hidroclorotiazida). Código ATC: C09DX01.

INDICACIONES
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.
Esta asociación en dosis fijas no está indicada para el tratamiento inicial de la
hipertensión (ver “POSOLOGÍA / DOSIFICACION – MODO DE ADMINISTRACION”).

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS/ PROPIEDADES

Farmacodinamia
Exforge® D es una asociación de tres antihipertensivos con modos de acción
complementarios concebida para regular la presión arterial de los pacientes con
hipertensión idiopática: amlodipina pertenece a la clase de los antagonistas del
calcio, valsartan a la de los antagonistas de la angiotensina II e hidroclorotiazida
a la de los diuréticos tiazídicos. La combinación de estas sustancias ejerce un
efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor medida que
cada uno de los componentes por separado.

Amlodipina
Amlodipina inhibe el ingreso transmembrana de iones de calcio al interior del
músculo liso vascular y cardíaco. La actividad antihipertensiva de amlodipina
estriba en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce
la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Los datos experimentales
revelan que amlodipina se fija en sitios de unión dihidropiridínicos y no
dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y cardíaco
dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las
células musculares a través de canales iónicos específicos.
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión,
amlodipina produce vasodilatación y ello a su vez una reducción de las tensiones

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arteriales en bipedestación y decúbito supino. Dichos descensos de la presión
arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardíaca,
ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración
crónica.
Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en los
pacientes jóvenes como en los ancianos.
En los hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipina
producen una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la
tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal eficiente, sin
modificación alguna de la fracción de filtración o la proteinuria.
Al igual de lo que sucede con otros antagonistas del calcio, las evaluaciones
hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o la
implantación de un marcapasos) en pacientes con función ventricular normal
tratados con amlodipina redundan generalmente en un pequeño aumento del
índice cardíaco, sin afectación significativa de la dP/dt ni de la presión
telediastólica ventricular izquierda o del volumen telediastólico. En los estudios
de hemodinamia, amlodipina no se asoció con un efecto inótropo negativo
cuando se administró en dosis terapéuticas a animales y seres humanos, ni con
betabloqueantes a seres humanos.
Amlodipina no perturba la función del nódulo sinoauricular, ni la conducción
auriculoventricular en los animales o los seres humanos. En los ensayos clínicos
de administración de amlodipina con betabloqueantes a pacientes que padecían
de hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en las
magnitudes electrocardiográficas.
Amlodipina ejerce efectos clínicos beneficiosos en los pacientes con angina de
pecho crónica estable, angina vasoespástica y cardiopatía isquémica
documentada angiográficamente.

Valsartan
Valsartan es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de
la angiotensina II. Actúa preferentemente sobre el subtipo de receptor AT1, que
es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones
plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con
valsartan puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente
contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartan no presenta ninguna actividad
agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el
receptor AT1 que por el AT2 (unas 20000 veces mayor).
Valsartan no inhibe la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), conocida
también como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y
degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de
potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los
antagonistas de la angiotensina II se asocien a tos. En los ensayos clínicos en los
que valsartan se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca
fue significativamente menor (p <0,05) en los pacientes tratados con valsartan
que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%,
respectivamente). En un ensayo clínico efectuado en pacientes que habían
experimentado previamente tos seca con inhibidores de la ECA, solo padecieron
tos el 19,5% de los individuos tratados con valsartan y el 19,0% de los que

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recibieron un diurético tiazídico, en comparación con el 68,5% de los tratados
con un inhibidor de la ECA (p < 0,05). Valsartan no se fija ni bloquea otros
receptores hormonales o canales iónicos de importancia conocida en la regulación
cardiovascular.
La administración de valsartan a pacientes con hipertensión reduce la presión
arterial sin modificar la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral
única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en un plazo de
2 horas y se logra una reducción de la presión arterial máxima en 4 a 6 horas. El
efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración. Con la
administración repetida, la máxima reducción de la presión arterial con
cualquiera de las dosis se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene
durante el tratamiento a largo plazo. La suspensión brusca de valsartan no se ha
asociado con hipertensión de rebote ni con otros acontecimientos clínicos
adversos.
Se ha visto que valsartan reduce significativamente las hospitalizaciones en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clases II a IV de la NYHA). Los
beneficios eran mayores en los pacientes que no recibían ni un inhibidor de la
ECA ni un betabloqueante. Se ha visto asimismo que valsartan reduce la
mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables aquejados de
insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo a raíz de un infarto de
miocardio.

Hidroclorotiazida (HCTZ)
El principal sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es el túbulo contorneado
distal de los riñones. Se ha comprobado que la corteza renal dispone de un
receptor de gran afinidad que es un sitio de fijación fundamental para la acción
diurética de las tiazidas y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo
contorneado distal. Las tiazidas inhiben el simportador de Na+Cl-, probablemente
al competir por el sitio del Cl-, con lo cual afectan los mecanismos de reabsorción
de electrolitos: de forma directa, al aumentar la excreción de sodio y cloro en
grado aproximadamente equivalente, y de forma indirecta, al disminuir, gracias
a la acción diurética, el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de
actividad de la renina plasmática, de la secreción de aldosterona y de la pérdida
urinaria de potasio y una disminución del potasio plasmático.

Cáncer de piel no-melanoma

En base a los datos disponibles obtenidos a partir de estudios epidemiológicos, se
ha observado una asociación dosis acumulada-dependiente entre la
hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma. Un estudio incluyó una
población compuesta por 71.533 casos de BCC y 8.629 casos de SCC
emparejados a 1.430.833 y 172.462 controles de población, respectivamente. El
uso elevado de hidroclorotiazida (> 50.000 mg acumulativo) se asoció con un OR
ajustado de 1,29 (IC 95%: 1,23 – 1,35) para BCC y 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31)
para SCC. Se observó una clara relación dosis acumulada/respuesta tanto para
BCC como para SCC. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer
de labio (SCC) y la exposición a Hidroclorotiazida: se combinaron 633 casos de
cáncer de labio con 63.067 controles de población, utilizando una estrategia de

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muestreo establecida por riesgo. Una clara relación dosis acumulada/respuesta
fue demostrada con un OR ajustado de 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) que se incrementó
a OR 3,9 (3,0-4,9) para el uso elevado y a OR 7,7 (5,7-10,5) para la dosis
acumulada más elevada (aprox. 100.000 mg). Por ejemplo: una dosis acumulada
de 100.000 mg se corresponde con más de 10 años de uso diario con una dosis
definida de 25 mg de hidroclorotiazida (Ver Advertencias y Precauciones y
Reacciones adversas).

Farmacocinética
Linealidad
La farmacocinética de amlodipina, valsartan e HCTZ es lineal.

Amlodipina
Absorción
Amlodipina alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12
horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta
varía entre el 64% y el 80%. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la
biodisponibilidad de amlodipina.

Distribución
Su volumen de distribución es de unos 21 L/Kg. Los estudios in vitro con
amlodipina indican que cerca del 97,5% del fármaco circulante se fija a proteínas
plasmáticas. Amlodipina atraviesa la placenta y se excreta a través de la leche materna.

Biotransformación/Metabolismo
Una gran proporción de amlodipina (cerca del 90%) se convierte en metabolitos
inactivos en el hígado.

Eliminación
Amlodipina se elimina del plasma de forma bifásica y tiene una vida media de
eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Alcanza una concentración
plasmática estacionaria al cabo de 7 u 8 días de administración continua. Un
10% de amlodipina inalterado se excreta en la orina con el 60% de los
metabolitos.

Valsartan
Absorción
Valsartan alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 a 4 horas
cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta media
es del 23%. Los alimentos reducen la exposición (Área Bajo la Curva - ABC) a
valsartan en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática
máxima (Cmáx) en cerca del 50%; no obstante, 8 horas después de la
administración, las concentraciones plasmáticas de valsartan son semejantes en
los grupos que reciben el fármaco con alimentos o en ayunas. Dicha reducción
del ABC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa

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del efecto terapéutico, de modo que valsartan puede administrarse con o sin
alimentos.

Distribución
El volumen de distribución de valsartan en el estado estacionario es de alrededor
de 17 litros tras la administración intravenosa, lo cual indica que el fármaco no
se distribuye ampliamente en los tejidos. Valsartan se halla extremadamente
unido a proteínas plasmáticas (del 94% al 97%), sobre todo a la albúmina.

Biotransformación/Metabolismo
Valsartan no se biotransforma en gran medida, pues apenas un 20% de la dosis
se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones
plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartan (inferiores al
10% del ABC de valsartan). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación
Valsartan presenta una cinética multiexponencial de eliminación (t½α <1h y t1/2ß
de 9 horas aproximadamente). Valsartan se elimina básicamente en las heces
(cerca del 83% de la dosis) y la orina (en torno del 13% de la dosis)
principalmente en forma de fármaco inalterado. La depuración plasmática de
valsartan es de unos 2 L/h y su depuración renal, de 0,62 L/h (alrededor del 30%
de la depuración total) después de la administración intravenosa. La vida media
de valsartan es de 6 horas.

Hidroclorotiazida
Absorción
La absorción de hidroclorotiazida es rápida (Tmáx de unas 2 h) tras la
administración oral. El aumento del ABC medio es lineal y proporcional a la dosis
en el intervalo terapéutico. La coadministración de alimentos aumenta o, por el
contrario, reduce la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en
comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es
pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de
hidroclorotiazida es del 70% tras la administración oral.

Distribución
Las cinéticas de distribución y de eliminación son biexponenciales. El volumen
aparente de distribución es de 4 a 8 L/Kg. Hidroclorotiazida circulante se fija a
proteínas séricas (entre el 40% y el 70%), especialmente a la albúmina.
Hidroclorotiazida se acumula asimismo en los eritrocitos alrededor de tres veces
más que en el plasma.

Biotransformación/Metabolismo
Hidroclorotiazida se elimina principalmente como fármaco inalterado.

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Eliminación
Hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media promedio de 6 a 15
horas en la fase de eliminación terminal. La cinética de hidroclorotiazida no
cambia con la administración múltiple y la acumulación de fármaco es mínima si
se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se elimina como
fármaco inalterado en la orina.

Amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida

Amlodipina, valsartan e HCTZ alcanzan sus concentraciones plasmáticas
máximas 6 - 8 horas, 3 horas y 2 horas después de la administración oral de
Exforge® D a adultos sanos, respectivamente. La velocidad y el grado de
absorción de amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida con Exforge® D son
idénticos a los que se observan con las formulaciones individuales.

Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
El tiempo necesario para alcanzar el pico de concentración plasmática de
amlodipina es similar en pacientes de edad avanzada y en sujetos más jóvenes. La
depuración de amlodipina tiende a estar disminuido con incremento del ABC y
de la vida media en pacientes de edad avanzada.
La exposición sistémica a valsartan es algo más elevada en los pacientes de edad
avanzada que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista
importancia clínica.
Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de
hidroclorotiazida en los pacientes de edad avanzada (sanos o hipertensos) es
menor que en los voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no modifica significativamente la farmacocinética de
amlodipina. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal
(determinada por medio de la FG) y la exposición a valsartan (valorada a través
del ABC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. Así pues, los
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden recibir la dosis inicial
habitual (ver “ADVERTENCIAS”).
En presencia de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas y
los valores de ABC de hidroclorotiazida se incrementan, y la tasa de excreción
urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la vida
media de eliminación es casi el doble. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida
también se reduce en gran medida en comparación con el aclaramiento renal de
aproximadamente 300 mL/min que presentan los pacientes con función renal
conservada. Por eso, se recomienda administrar Exforge® D con precaución en
pacientes con insuficiencia renal severa (FG<30 mL/min) (ver
“POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN – MODO DE ADMINISTRACIÓN” y
“ADVERTENCIAS”).

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Insuficiencia hepática
La depuración de amlodipina disminuye en los pacientes con deterioro hepático
y ello redunda en un aumento del ABC de entre el 40% y el 60%. En los pacientes
con hepatopatía crónica leve o moderada, la exposición a valsartan (ABC) suele
ser dos veces superior (en promedio) a la de los voluntarios sanos (de igual edad,
sexo y peso). La hepatopatía no influye significativamente en la farmacocinética
de hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario reducir la dosis. Sin
embargo, Exforge D debería ser administrado con precaución en pacientes con
trastornos obstructivos biliares e insuficiencia hepática severa (ver
“ADVERTENCIAS”).

ESTUDIOS CLÍNICOS
Amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida
Exforge® D fue objeto de un estudio comparativo con tratamiento activo y diseño
de doble ciego en pacientes hipertensos. Unos 2271 pacientes en total que
padecían hipertensión moderada o grave (presión arterial sistólica/diastólica
media al inicio igual a 170/107 mmHg) recibieron los siguientes tratamientos:
amlodipina/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg,
amlodipina/valsartan 10/320 mg o HCTZ/amlodipina 25/10 mg. Al principio del
estudio se asignaron dosis menores de las asociaciones medicamentosas a los
pacientes y luego se aumentó la dosis de modo que al cabo de dos semanas cada
grupo pudiera recibir la dosis terapéutica completa. El 55% de los pacientes eran
varones, el 14% tenía por lo menos 65 años de edad, el 72% era de raza blanca
y el 17% de raza negra.
Al cabo de ocho semanas se apreciaron reducciones medias en la presión arterial
sistólica/diastólica de 39,7/24,7 mmHg con Exforge® D (n=571), 32,0/19,7
mmHg con valsartan/HCTZ (n=553), 33,5/21,5 mmHg con
amlodipina/valsartan (n=558) y 31,5/19,5 mmHg con amlodipina/HCTZ
(n=554). La triterapia logró reducir las tensiones arteriales diastólicas y sistólicas
de forma estadísticamente superior a cada una de las tres biterapias respectivas.
La reducción en la presión arterial sistólica/diastólica lograda con Exforge® D fue
7,6/5,0 mmHg mayor que la alcanzada con valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg
mayor que la obtenida con amlodipina/valsartan y 8,2/5,3 mmHg mayor que la
conseguida con amlodipina/HCTZ. La máxima reducción de la presión arterial
se alcanzó al cabo de dos semanas de tratamiento con la dosis máxima de
Exforge® D. En el grupo de Exforge® D (71%) se observó, de forma
estadísticamente significativa, una mayor proporción de pacientes con regulación
de la presión arterial (<140/90 mmHg) que en las tres biterapias respectivas (entre
un 45% y un 54%, respectivamente).
Un subgrupo de 268 pacientes fue objeto de monitorización ambulatoria de la
presión arterial. La triterapia produjo una reducción de la presión arterial
sistólica y diastólica de 24 horas clínica y estadísticamente superior a la de
valsartan/HCTZ, valsartan/amlodipina y HCTZ/amlodipina.
En estudios controlado doble ciego la edad, el sexo o la raza no ejercieron
ninguna influencia significativa sobre la respuesta a Exforge® D.

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Estudio EXCITE (Experiencia con amlodipina y valsartán en hipertensión,
EXperienCe of amlodIpine and valsarTan in hypErtension)
En un estudio abierto, no controlado, 9794 pacientes hipertensos en 13 países del
Medio Este y Asia fueron tratados acorde a la práctica clínica de rutina y
observados prospectivamente por 26 semanas. Un total de 8603 pacientes
recibieron amlodipina/valsartán y 1191 pacientes recibieron
amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida. De estos pacientes, el 15,5% fueron de
edad avanzada, el 32,5% fueron obesos, el 31,3% tenían diabetes y el 9,8% tenía
hipertensión sistólica aislada. Ambas combinaciones de un solo comprimido de
amlodipina/valsartán y amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida, respectivamente,
se asociaron con reducciones medias de presión sistólica/diastólica clínicamente
significativas en la población total (-31,0/-16,6 mmHg y -36,6/-17,8 mmHg,
respectivamente).
Estos resultados fueron consistentes a pesar de la edad, el índice de masa corporal
y el estado diabético. De manera similar, se observaron reducciones de la PA
sistólica clinicamente significativas en pacientes con hipertensión sistólica aislada
(−25.5 mmHg y −30.2 mmHg, respectivamente).

Datos sobre toxicidad preclínica

Amlodipina / Valsartan / Hidroclorotiazida
Los varios estudios preclínicos de toxicidad realizados en diferentes especies de
animales con amlodipina, valsartan, hidroclorotiazida (Exforge® D) no hubo
hallazgos para excluir el uso terapéutico de Exforge® D en humanos. En los
estudios preclínicos de seguridad en ratas a las que se administró
amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida por espacio de 13 semanas, la dosis
máxima sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,5/8/1,25 mg/Kg/día.
Dosis más altas de esta asociación (≥2/32/5 mg/Kg/día) provocaron una reducción
de la masa eritrocitaria (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito y reticulocitos),
un aumento de urea sérica, un aumento de creatinina sérica, un aumento de
potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el
estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios revirtieron tras un período
de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos extremos.
No se han realizado estudios de mutagenia, clastogenicidad, desempeño
reproductivo ni de carcinogenia con la asociación de amlodipina, valsartan e
hidroclorotiazida, pues no se tienen indicios de interacción alguna entre dichos
fármacos, que se vienen comercializando desde hace mucho tiempo.

Amlodipina
El perfil de seguridad de amlodipina ha sido bien establecido tanto clínicamente
como preclínicamente. No se observaron hallazgos relevantes en estudios de
carcinogenia ni mutagenia.
No hay efectos sobre la fertilidad en las ratas tratadas con amlodipina (ratas
machos de 64 días y ratas hembras de 14 días antes del apareamiento) a la dosis
de 10 mg/Kg/día (8 veces mayor a la máxima dosis recomendada en humanos de
10 mg sobre la base de un mg/m2, con un peso de 50 Kg).
Se han realizado estudios por separado con amlodipina de mutagenia,
clastogenia, función reproductora y carcinogenia, con resultados negativos.

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Valsartan
Datos preclínicos revelaron que no hay riesgo especial para los humanos basado
en estudios convencionales de seguridad farmacológica, genetoxicidad, potencial
carcinogénico y efectos en la fertilidad.

Seguridad farmacológica y toxicidad a largo plazo

En diversos estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies
animales, no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas de
valsartan en los seres humanos. En los estudios de seguridad preclínicos, las dosis
elevadas de valsartan (200 a 600 mg/Kg/día de peso corporal) en ratas causó una
reducción de los parámetros hematológicos (recuento de eritrocitos,
hemoglobina, hematocrito) y la evidencia de los cambios en la hemodinámica
renal (nitrógeno ureico en sangre ligeramente elevada, e hiperplasia tubular renal
y basofilia en machos). En las ratas, estas dosis (200 y 600 mg/Kg/día) son de
aproximadamente 6 y 18 veces mayores que las dosis máximas recomendada en
humanos sobre una base de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320
mg/día en un paciente de 60 Kg). En monos titíes, a dosis comparables, los
cambios fueron similares, aunque más graves, sobre todo en el riñón, donde los
cambios desarrollados a una nefropatía, con aumento del nitrógeno ureico en
sangre y de la creatinina. La hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares
también se observó en ambas especies. Todos los cambios se consideran causados
por el efecto farmacológico de valsartan que produce una hipotensión
prolongada, especialmente en monos titíes. A dosis terapéuticas de valsartan en
los seres humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no
parece tener ninguna relevancia.

Toxicidad reproductiva
En un estudio de fertilidad en ratas, Valsartán no produjo efectos adversos sobre
el rendimiento de la reproducción en ratas machos y hembras a dosis orales de
200 mg/Kg/día, aproximadamente 6 veces la dosis máxima recomendada en
humanos en base mg/m2 (asumiendo una dosis oral de 320 mg/día y un paciente
de 60 kg).

Mutagenicidad
Valsartan no tiene potencial mutagénico a nivel genético o cromosomal,
investigado en varios estudios de genotoxicidad estándares “In vitro” e “In vivo”.

Carcinogénesis
No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando valsartán fue administrado en la
dieta de ratones y ratas por 2 años a dosis de 160 y 200 mg/kg/día,
respectivamente.

Hidroclorotiazida
Se han realizado estudios por separado con hidroclorotiazida de mutagenia,
clastogenia, función reproductora y carcinogenia, con resultados negativos.

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De acuerdo a los datos experimentales disponibles, la hidroclorotiazida no
mostró evidencia de actividad carcinogénica en ratas y ratones (se observaron
tumores hepatocelulares sólo en ratones macho que recibieron dosis altas; la
incidencia no excedió los niveles históricamente encontrados en los controles)
[104].
El potencial mutagénico fue evaluado en una serie de sistemas de testeo in vitro e
in vivo. Mientras que algunos estudios in vitro arrojaron resultados positivos,
todos los estudios in vivo dieron resultados negativos.
La hidroclorotiazida potencia la formación de dímeros de pirimidina inducidos
por rayos UVA in vitro y en la piel de los ratones que recibieron tratamiento oral.
Por lo tanto, se puede concluir que la hidroclorotiazida no posee potencial
mutagénico relevante in vivo, aunque puede aumentar los efectos genotóxicos de
la luz UVA.

Valsartan / Hidroclorotiazida
En diversos estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies
animales, no hubo hallazgos que excluyen el uso de dosis terapéuticas de
valsartan / hidroclorotiazida en humanos. A dosis altas de valsartan /
hidroclorotiazida (100/31,25 a 600/187,5 mg/Kg de peso corporal) causaron, en
ratas, una disminución de los parámetros hematológicos (recuento de eritrocitos,
hemoglobina, hematocrito) y la evidencia de los cambios en la hemodinámica
renal (incremento de la urea plasmática de moderada a grave, el aumento de
potasio plasmático y el magnesio y un aumento ligero en el volumen urinario y
electrolitos, entre mínima y ligera basofilia tubular, y la hipertrofia de las
arteriolas aferentes en el nivel de dosis más alta). En monos titíes (30/9,375 de
400/125 mg/Kg), los cambios fueron bastante similares, aunque más graves, sobre
todo en los niveles de dosis más altas y en el riñón, donde evolucionaron a una
nefropatía, que incluyeron aumento de la urea y la creatinina. Los monos titíes
también tuvieron cambios en la mucosa gastrointestinal a dosis de 30/ 9,373 a
400/125 mg/Kg. La hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares se
observó también en ratas y monos titíes. Todos los cambios se consideraron a
causa del efecto farmacológico de valsartan / hidroclorotiazida, que es sinérgico
(aproximadamente diez veces en comparación con valsartan en monoterapia) en
lugar de aditivo, que produce hipotensión prolongada especialmente en monos
titíes. A dosis terapéuticas de valsartan / hidroclorotiazida en humanos, la
hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna
relevancia. Los principales resultados preclínicos de seguridad se atribuyen a la
acción farmacológica de los compuestos que parecen actuar sinérgicamente sin
evidencia de interacción entre los dos compuestos. Clínicamente, las acciones de
los dos compuestos son aditivos, y los resultados preclínicos no se han
demostrado para tener alguna importancia clínica. La combinación de valsartan
/ hidroclorotiazida no fue estudiada en cuanto a mutagenicidad, clastogenicidad
o carcinogenicidad ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los
dos compuestos.

Amlodipina / Valsartan
En distintos estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies
animales con amlodipina / valsartan, no hubo hallazgos que puedan excluir el uso

- 11 -
de dosis terapéuticas de amlodipina / valsartan en humanos. Los estudios en
animales duraron 13 semanas realizados con amlodipina / valsartan combinados
en ratas y monos titíes, así como los estudios en ratas, para investigar la toxicidad
de desarrollo embriofetal.
En un estudio de toxicidad oral de 13 semanas en ratas, se observó en los machos
con dosis ≥ 3/48 mg/Kg/día y en hembras con dosis ≥ 7,5/120 mg/Kg/día
inflamación del estómago glandular relacionada a amlodipina/valsartan. Estos
efectos no fueron observados en el estudio de monos titíes de 13 semanas en
cualquier dosis, aunque la inflamación del intestino grueso se observó en los
monos titíes de alta dosis (sólo sin efectos a dosis ≤ 5/80 mg/Kg/día). Los efectos
gastrointestinales adversos observados en los ensayos clínicos con Exforge® no
fueron más frecuentes con la combinación que con las respectivas monoterapias.
La combinación de amlodipina / valsartan no ha sido probada para
mutagenicidad, clastogenicidad, función reproductora o carcinogenicidad, ya que
no hubo evidencia alguna de interacción entre los dos compuestos.

POSOLOGIA/ DOSIFICACION – MODO DE ADMINISTRACION

La dosis recomendada es un comprimido diario (las cinco dosis farmacéuticas se
especifican en el apartado “FORMULA”).
El paciente cuya presión arterial no pueda regularse adecuadamente en biterapia
puede pasar a recibir directamente en su reemplazo la asociación triple de
Exforge® D.
Por comodidad, el paciente que recibe valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida
en comprimidos independientes puede pasar a recibir en cambio el comprimido
de Exforge® D que contenga la misma dosis de tales componentes. El paciente
que padezca reacciones adversas limitantes de la dosis estando en biterapia con
alguno de los componentes de Exforge® D puede pasar a recibir en cambio la
variante de Exforge® D que contenga una dosis menor del componente en
cuestión para lograr una disminución similar de la presión arterial.
Se puede aumentar la dosis al cabo de dos semanas. El efecto antihipertensivo
máximo de Exforge® D se alcanza en un plazo de dos semanas tras el cambio de
dosis. La máxima dosis recomendada de Exforge® D es 10/320/25 mg.

Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años o más)
No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con 65 años o más. Se debe
considerar empezar con la dosis más baja de amlodipina disponible. La
concentración más baja de Exforge® D contiene 5 mg de amlodipina (ver
“Farmacocinética”).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se recomienda el uso de Exforge® D en estos pacientes, pues no se dispone de
datos de seguridad y eficacia en esta población.

- 12 -
 Insuficiencia renal
Debido a hidroclorotiazida, Exforge® D está contraindicado en los pacientes con
anuria (ver “CONTRAINDICACIONES”) y debería administrarse con
precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (FG<30 mL/min, ver
“ADVERTENCIAS” y “Propiedades Farmacocinéticas”). Los diuréticos
tiazídicos como monoterapia son ineficaces en pacientes con insuficiencia renal
grave (FG<30 mL/min), pero pueden ser útiles en estos pacientes, cuando se
utilizan con precaución en combinación con un diurético de asa, aún en pacientes
con FG<30 mL/min. No es necesario ajustar la dosis de Exforge® D en pacientes
con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática
Debido a valsartan, hidroclorotiazida y amlodipina, se recomienda precaución
cuando se administre Exforge® D en pacientes con insuficiencia hepática grave o
trastornos obstructivos biliares. Se debe considerar empezar con la dosis más baja
de amlodipina disponible. La concentración más baja de Exforge® D contiene 5
mg de amlodipina (ver “ADVERTENCIAS” y “Propiedades farmacocineticas”).

Forma de administración
Exforge® D puede tomarse con o sin alimentos. Se recomienda ingerir los
comprimidos de Exforge® D con un poco de agua.

CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad conocida a amlodipina, valsartan, HCTZ, otros derivados de
sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.
• Embarazo (ver “Embarazo, lactancia, mujeres y hombres con potencial
reproductivo”).
• Debido a hidroclorotiazida, Exforge® D está contraindicado en pacientes con
anuria.
• Uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina (ARA II),
incluyendo valsartan, o de los inhibidores de la Enzima Convertidora de
Angiotensina (IECA) con aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2 (Ver
“Interacciones” - Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona).

ADVERTENCIAS
Pacientes con hiponatremia o hipovolemia
En un ensayo comparativo realizado en pacientes con hipertensión no complicada
moderada o grave se ha observado una hipotensión excesiva, incluso hipotensión
ortostática, en el 1,7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de Exforge®
D (10/320/25 mg), en el 1,8% de los que recibieron valsartan/HCTZ (320/25
mg), en el 0,4% de los tratados con amlodipina/valsartan (10/320 mg) y en el
0,2% de los que recibieron HCTZ/amlodipina (25/10 mg).
En pacientes con hiponatremia y/o hipovolemia graves, como los que reciben
altas dosis de diuréticos, puede aparecer hipotensión sintomática en raras
ocasiones después de iniciar el tratamiento con Exforge® D. Exforge® D debería
utilizarse sólo después de la corrección de cualquier depleción pre-existente de

- 13 -
sodio y/o volumen plasmático. De lo contrario, el tratamiento debe iniciarse bajo
estricta supervisión médica.
En caso de hipotensión excesiva con Exforge® D, se debe colocar al paciente en
decúbito supino y, si fuera necesario, se le administrará una infusión intravenosa
de solución fisiológica. Una vez estabilizada la presión arterial se puede reanudar
el tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal

Debido a hidroclorotiazida, se recomienda administrar Exforge® D con
precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (FG<30 mL/min.) Los
diuréticos tiazídicos pueden precipitar azoemia en pacientes con insuficiencia
renal crónica. Los diuréticos tiazídicos como monoterapia son ineficaces en
pacientes con insuficiencia renal grave (FG<30 mL/min), pero pueden ser útiles
en estos pacientes cuando se utilizan con precaución en combinación con un
diurético de asa, incluso en pacientes con FG<30 mL/min (ver “POSOLOGÍA/
DOSIFICACIÓN – MODO DE ADMINISTRACIÓN” y “Farmacocinética”).
No es necesario ajustar la dosis de Exforge® D en pacientes con insuficiencia renal
leve o moderada (FG≥30 mL/min).
El uso de los ARA, incluyendo valsartan, o de IECA con aliskiren debe evitarse
en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) (Ver “Interacciones”
- Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina).

Pacientes con estenosis de la arteria renal

Exforge® D debería ser utilizado con precaución para el tratamiento de la
hipertensión en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal o con
estenosis en un riñón solitario, ya que la urea y la creatinina sérica pueden
aumentar en estos pacientes.

Pacientes con trasplante de riñón

No se tienen antecedentes de uso de Exforge® D en pacientes con trasplante renal
reciente.

Pacientes con insuficiencia hepática

Valsartan se elimina principalmente inalterado por vía biliar, en cambio
amlodipina se metaboliza ampliamente en el hígado. Debido a valsartan,
hidroclorotiazida y amlodipina, se debe tener un especial cuidado a la hora de
administrar Exforge® D a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos
obstructivos biliares (ver “POSOLOGÍA/ DOSIFICACIÓN – MODO DE
ADMINISTRACIÓN” y “Farmacocinética”).

Angioedema
En algunos pacientes tratados con valsartan, han sido reportado angioedema,
como hinchazón de la laringe y glotis, que causa obstrucción de las vías
respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o de lengua. Algunos de
estos pacientes previamente experimentaron angioedema con otros
medicamentos incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de la

- 14 -
angiotensina (IECAs). Se debe interrumpir el tratamiento con Exforge® D
inmediatamente en pacientes que desarrollan angioedema, y Exforge® D no se
debe volver a administrar.

Pacientes con insuficiencia cardíaca / post-infarto de miocardio

En general, los bloqueadores de los canales de calcio incluyendo amlodipina se
deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
grave (New York Heart Association [NYHA] clase funcional III-IV).
En los pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona ([Link]. pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o los antagonistas de los receptores de angiotensina se ha asociado
con oliguria y/o azotemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal
aguda y/o la muerte. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca o
que han sufrido un infarto de miocardio debe incluir sistemáticamente la
valoración de la función renal.

Pacientes con infarto agudo de miocardio

Empeoramiento de la angina de pecho e infarto agudo de miocardio se pueden
desarrollar después de iniciar o aumentar la dosis de amlodipina, en particular
en pacientes con severa enfermedad coronaria obstructiva.

Pacientes con estenosis de las válvulas mitral y aórtica, miocardiopatía

hipertrófica obstructiva
Como sucede con otros vasodilatadores, es necesario ejercer suma precaución en
pacientes que sufren de miocardiopatía hipertrófica obstructiva o de estenosis de
la válvula aórtica o mitral.

Alteraciones de electrólitos séricos

El uso conjunto de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio,
sustitutos salinos que contienen potasio o de otros fármacos que pueden
acrecentar la concentración de potasio (por ejemplo, la heparina) puede provocar
hiperpotasemia y, por consiguiente, exige prudencia.
Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar la aparición de hipopotasemia o
exacerbar la hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deberían
administrarse con precaución en pacientes con condiciones que impliquen una
mayor pérdida de potasio, como nefropatías perdedoras de sal e insuficiencia
renal de origen pre-renal (cardiogénico). Si la hipopotasemia se acompaña de
signos clínicos (por ejemplo, debilidad muscular, paresias, o alteraciones del
ECG), debe discontinuarse el tratamiento con Exforge® D. Se recomienda la
corrección de la hipopotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente antes del
inicio del tratamiento con las tiazidas. Las concentraciones séricas de potasio y
magnesio deberían revisarse periódicamente. Todos los pacientes tratados con
diuréticos tiazídicos deben ser controlados debido a los posibles desequilibrios de
los electrolitos, especialmente del potasio.
Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar la aparición de hiponatremia y
alcalosis hipoclorémica o agravar la hiponatremia preexistente. Se ha observado

- 15 -
hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación
progresiva, apatía) en algunos casos aislados. Se recomienda monitorear
regularmente las concentraciones de sodio sérico.

Amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida

En el ensayo comparativo de Exforge® D realizado en pacientes con hipertensión
moderada o grave, la frecuencia de hipopotasemia (potasio sérico inferior a 3,5
mEq/L) en cualquier momento después del inicio con la máxima dosis de
Exforge® D (10/320/25 mg) fue de 9,9%, frente al 24,5% con HCTZ/amlodipina
(25/10 mg), 6,6% con valsartan/HCTZ (320/25 mg) y 2,7% con
amlodipina/valsartan (10/320 mg). Un paciente (0,2%) en cada grupo de
Exforge® D y HCTZ/amlodipina interrumpió el tratamiento a causa de
hipopotasemia. La frecuencia de hiperpotasemia (potasio sérico superior a 5,7
mEq/L) fue del 0,4% con Exforge® D, frente a entre el 0,2% y el 0,7% con las
biterapias.
En el ensayo comparativo de Exforge® D, los efectos contrarios que valsartan
(320 mg) y hidroclorotiazida (25 mg) ejercen sobre el potasio sérico
prácticamente se contrarrestaron mutuamente en muchos pacientes, pero en otros
puede que predomine uno u otro efecto. Se deben efectuar determinaciones
periódicas de los electrolitos séricos a intervalos apropiados para detectar
posibles desequilibrios.

Lupus eritematoso sistémico

Los diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, agudizan o activan el lupus
eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a
la glucosa y acrecentar las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos.
Al igual que otros diuréticos, hidroclorotiazida puede elevar los niveles de ácido
úrico debido a una reducción del aclaramiento del mismo, y puede provocar o
exacerbar la hiperuricemia y precipitar la gota en pacientes susceptibles.
Las tiazidas disminuyen la excreción urinaria de calcio y pueden causar un
aumento leve del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del
metabolismo del calcio. Dado que hidroclorotiazida puede aumentar las
concentraciones de calcio sérico, debe usarse con precaución en pacientes con
hipercalcemia. Una marcada hipercalcemia que no responde a la retirada de la
tiazida o una calcemia ≥12 mg/dL pueden ser evidencia de un proceso
hipercalcémico subyacente independiente de las tiazidas.
Se han observado cambios patológicos en la glándula paratiroidea de los
pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia en tratamiento prolongado con
tiazidas. Si el paciente presenta hipercalcemia, es necesaria una clarificación del
diagnóstico.

- 16 -
General
Es más probable que las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida se
produzcan en los pacientes alérgicos y asmáticos.

Glaucoma agudo de ángulo estrecho

Hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción
idiosincrática que da como resultado miopía transitoria aguda y glaucoma agudo
de ángulo estrecho. Los síntomas incluyen disminución brusca de la agudeza
visual o dolor ocular, y por lo general se producen en cuestión de horas a
semanas desde el inicio del tratamiento con la droga. El glaucoma agudo de
ángulo estrecho no tratado puede conducir a la pérdida permanente de la visión.
El tratamiento primario es discontinuar hidroclorotiazida lo más rápidamente
posible. Puede ser necesario tratamiento médico o quirúrgico si no se logra
controlar la presión intraocular. Los factores de riesgo de desarrollar glaucoma
agudo de ángulo estrecho incluyen una historia de alergia a sulfamidas o a
penicilina.

Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA)

Se debe tener precaución mientras se co-administren los ARA, como valsartan,
con otros agentes bloqueantes del SRAA, como los IECA o aliskiren (Ver
“Interacciones”- Bloqueo dual del SRAA).

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos, se ha observado un aumento en el riesgo de
padecer cáncer de piel no melanoma (nmsc) [carcinoma de celulas basales (bcc) y
carcinoma de celulas escamosas (scc) con el incremento de la exposicion a dosis
acumulativa de hidroclorotiazida, basado en el registro nacional del cancer danes.
El riesgo de NMSC parece verse incrementado con el uso a largo plazo (ver
sección ¨farmacología clínica¨). El efecto fotosensibilizador de la
hidroclorotiazida podría actuar como posible mecanismo para NMSC.
Los pacientes que toman hidroclorotiazida deberán ser advertidos sobre el riesgo
de NMSC y aconsejados de chequearse regularmente la piel por cualquier nueva
lesión y reportar inmediatamente ante la aparición de una lesión cutánea
sospechosa.
Deben recomendarse a los pacientes las posibles medidas preventivas, como la
exposición limitada a la luz solar y una protección adecuada cuando se exponen
a la luz solar, a fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel.
Las lesiones cutáneas sospechosas deben examinarse con prontitud, lo que podría
incluir el examen histológico de las biopsias. El uso de hidroclorotiazida también
puede necesitar ser reconsiderado en pacientes que han experimentado
previamente NMSC (ver sección “Reacciones adversas”)

PRECAUCIONES
Interacciones
Valsartan-Hidroclorotiazida

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Las siguientes interacciones medicamentosas pueden ocurrir debido a los
componentes valsartan y/o hidroclorotiazida de Exforge® D:
Litio: durante el uso concomitante de litio con inhibidores de la ECA,
Antagonistas del receptor de Angiotensina II o tiazidas se han reportado
aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. Dado que
el clearance del litio se ve reducido por las tiazidas, el riesgo de toxicidad por litio
presumiblemente puede aumentar aún más con Exforge® D. En consecuencia, se
recomienda un monitoreo cuidadoso de las concentraciones séricas de litio
durante el uso concomitante.

Amlodipina
Las siguientes interacciones medicamentosas pueden ocurrir debido al
componente amlodipina de Exforge® D:

Simvastatina: la administracion concomitante de multiples dosis de 10 mg de

amlodipina con 80 mg simvastatina produjo un incremento del 77% de la
exposición de simvastatina comparada con simvastatina sola. Se recomendo
limitar la dosis de simvastatina a 20 mg día en pacientes tratados con amlodipina.

Inhibidores CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem 180 mg

diarios con 5 mg de amlodipina en pacientes hipertensos de edad avanzada
produjo un incremento de 1,6 veces la exposición de amlodipina. Los inhibidores
potentes de CYP3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden
incrementar la concentración plasmática de amlodipina mayor que diltiazem. Por
lo tanto se debe tener precaución cuando se administra amlodipina con
inhibidores de la CYP3A4.

Jugo de pomelo: La exposición de amlodipina puede verse incrementada cuando

se administra conjuntamente con jugo de pomelo debido a la inhibición de
CYP3A4. Sin embargo, la administración concomitante de 240 ml de jugo de
pomelo con una única dosis oral de 10 mg de amlodipina en 20 voluntarios sanos
no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de la amlodipina.

Inductores CYP3A4: No hay información disponible sobre el efecto cuantitativo

de los inductores de la CYP3A4 sobre amlodipina. Los pacientes deberían ser
monitoreados para un efecto clínico adecuado cuando la amlodipina es co-
administrada con inductores de la CYP3A4. (ejemplo rifampicina, hypericum
perforatum)
En monoterapia, amlodipina se ha administrado sin problemas de toxicidad con
diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, nitratos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina,
warfarina, atorvastatina, sildenafil, gel de hidróxido de aluminio/ hidróxido de
magnesio/simeticona, cimetidina, antinflamatorios no esteroides, antibióticos e
hipoglucemiantes orales.

- 18 -
Valsartan
Las siguientes interacciones medicamentosas pueden ocurrir debido al
componente valsartan de Exforge® D:

Bloqueo dual del Sistema Renina-Angiotensina aldosterona (SRAA) con ARA,

IECA o aliskiren: El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan, con
otros agentes que actúan sobre el SRAA se asocia con una mayor incidencia de
hipotensión, hiperpotasemia, y cambios en la función renal en comparación con
la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal y los
electrolitos en los pacientes tratados con valsartan y otros agentes que afectan al
SRAA (Ver “PRECAUCIONES”).
El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan o de IECA con aliskiren,
debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) (Ver
“PRECAUCIONES”).
El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan, o IECA con aliskiren está
contraindicado en pacientes con diabetes tipo 2 (Ver
“CONTRAINDICACIONES”).

Potasio: el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores

de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de
aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) exige cautela y la vigilancia asidua
de la concentración de potasio.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los Inhibidores Selectivos de

la Ciclooxigenasa-2 (Inhibidores de la COX-2): cuando los antagonistas de la
angiotensina II se administran simultáneamente con AINEs, puede producirse
una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, en pacientes de edad
avanzada, pacientes con depleción de volumen (incluidos aquellos en terapia con
diuréticos), o con función renal comprometida, el uso concomitante de
antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede incrementar el riesgo de
empeoramiento de la función renal. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de
la función renal al iniciar o modificar el tratamiento con valsartán en pacientes
tratados concomitantemente con AINEs.

Transportadores: Los resultados de un estudio in vitro con tejidos hepáticos

humanos indican que valsartan es un sustrato del transportador hepático de la
absorción de OATP1B1 y del transportador de flujo de salida hepático MRP2.
La administración conjunta de inhibidores del transportador de la absorción (p.
ej.: rifampicina, ciclosporina) o transportador de salida (p. ej.: ritonavir) puede
aumentar la exposición sistémica a valsartan.
Valsartan en monoterapia no presenta interacciones farmacológicas clínicamente
significativas con ninguno de los fármacos siguientes: cimetidina, warfarina,
furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina,
glibenclamida.

- 19 -
Hidroclorotiazida
Las siguientes interacciones medicamentosas pueden ocurrir debido al
componente hidroclorotiazida de Exforge® D:

Otras drogas antihipertensivas: las tiazidas potencian el efecto antihipertensivo

de otras drogas antihipertensivas (ej. guanetidina, metildopa, betabloqueantes,
vasodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina e
inhibidores directos de la renina).

Relajantes del músculo esquelético: las tiazidas, como hidroclorotiazida,

potencian la acción de los relajantes del músculo esquelético, como los derivados
del curare.

Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio: el efecto

hipopotasémico de los diuréticos puede acentuarse con la administración
concomitante de diuréticos caliuréticos, corticoides, ACTH, anfotericina,
carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos (ver
“ADVERTENCIAS”).

Medicamentos que afectan la concentración sérica de sodio: el efecto

hiponatrémico de los diuréticos se acentúa con la administración concomitante
de drogas antidepresivas, antipsicóticas, antiepilépticas, etc. Se recomienda
precaución en caso de administración prolongada de estas drogas. (ver
“ADVERTENCIAS”).

Antidiabéticos: las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser

necesario reajustar la dosis de insulina y de antidiabéticos orales.

Glucósidos digitálicos: puede sobrevenir hipopotasemia o hipomagnesemia como

efecto indeseado de una tiazida, lo cual propicia el inicio de arritmias de origen
digitálico (ver “ADVERTENCIAS”).

AINEs e Inhibidores selectivos de la Cox-2: la coadministración de AINEs (p. ej.:

derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética
y antihipertensiva del componente tiazídico de Exforge® D. La hipovolemia
asociada puede inducir una insuficiencia renal aguda.

Allopurinol: la administración con diuréticos tiazídicos (como hidroclorotiazida)

puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Amantadina: la administración con diuréticos tiazídicos (como hidroclorotiazida)

puede aumentar la incidencia de los efectos adversos causados por la amantadina.

- 20 -
Agentes antineoplásicos (ej. ciclofosfamida, metrotexato): la administración con
diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y
aumentar sus efectos mielosupresores.

Anticolinérgicos: los anticolinérgicos (p. ej.: atropina, biperideno) pueden

aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido aparentemente
a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado
gástrico. Por el contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden
reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Resinas de intercambio iónico: la absorción de diuréticos tiazídicos, como

hidroclorotiazida, se ve disminuida por colestiramina o colestipol. Sin embargo,
el escalonamiento de las dosis de hidroclorotiazida y la resina tales que
hidroclorotiazida se administre por lo menos 4 horas antes o 4-6 horas después
de la administración de las resinas, reduciría al mínimo la interacción.

Vitamina D: la administración de diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida,

con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de potasio sérico.

Ciclosporina: el tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el

riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas.

Sales de calcio: su administración con diuréticos tiazídicos puede aumentar la

reabsorción tubular de calcio, produciendo hipercalcemia.

Diazóxido: los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el efecto hiperglucémico del

diazóxido.

Metildopa: en la literatura médica se ha notificado anemia hemolítica con el uso

concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: la coadministración de diuréticos tiazídicos

con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión ortostática.

Aminas presoras: la hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas

presoras como la noradrenalina, pero la significancia clínica de este efecto no es
suficiente para impedir su uso.

Embarazo, lactancia, mujeres y hombres con potencial reproductivo

Embarazo
Resumen de riesgo
Como todos los medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA, Exforge®
D no debe utilizarse durante el embarazo (ver “CONTRAINDICACIONES”).
Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no
se puede descartar que existan riesgos para el feto. La administración de IECAs

- 21 -
–una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renino-
angiotensino-aldosterónico (SRAA) – en los dos últimos trimestres del embarazo
puede lesionar al feto en desarrollo y producir su muerte. Además, en los datos
retrospectivos, el uso de IECAs durante el primer trimestre del embarazo se ha
asociado a un riesgo de anomalías congénitas. Hidroclorotiazida atraviesa la
barrera placentaria. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y
disfunción renal en el recién nacido cuando las gestantes ingirieron valsartan por
accidente.
No hay adecuada información clínica del uso de amlodipina en mujeres
embarazas. Estudios en animales con amlodipina han mostrado toxicidad
reproductiva a una dosis 8 veces mayor a la dosis máxima recomendada en
humanos de 10 mg (ver “Datos en animales”). No se conoce el posible riesgo
para el ser humano.
La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, se
asocia con ictericia o trombocitopenia fetal o neonatal y puede asociarse con
otras reacciones adversas registradas en los adultos.
En caso de embarazo durante la terapia, se debe suspender cuanto antes la
administración de Exforge® D (ver “Datos en animales”).

Consideraciones clínica
Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad
La hipertensión en el embarazo incrementa el riesgo materno de pre-eclampsia,
diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones durante el mismo (por
ejemplo, necesidad de realizar una cesárea, y hemorragia postparto). La
hipertensión incrementa el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino
y muerte intrauterina.

Riesgo fetal/neonatal
El oligohidramnios en mujeres embarazadas que usan drogas que actuán en el
sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo
puede resultar en lo siguiente: disminución de la función renal fetal dando lugar
a anuria y falla renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformaciones esqueléticas
incluyendo hipoplasia craneal, hipotensión y muerte.
En caso de exposición accidental a una terapia con antagonistas del receptor
angiotensina II (ARA II), debe considerarse un monitoreo fetal apropiado.
Los infantes cuyas madres hayan sido tratadas ARA II, deben ser observados de
cerca por hipotensión.

Datos en animales
Valsartan: En los estudios de desarrollo embriofetal realizado en ratones, ratas y
conejos, se observó fetotoxicidad en asociación con toxicidad materna en ratas a
dosis de valsartán de 600 mg/kg/día, aproximadamente 18 veces la dosis máxima
recomendada en humanos en base mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de
320 mg/kg y un paciente de 60 kg) y en conejos a dosis de 10 mg/kg/día,
aproximadamente 0,6 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base
mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente en 60 kg).

- 22 -
No hubo evidencia de toxicidad materna o fetotoxicidad en ratones con dosis de
hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 9 veces la dosis máxima recomendada en
humanos en base mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un
paciente de 60 k).

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no fue teratogénica y no presentó efectos

en la fertilidad y concepción. No se evidenció potencial teratogénico en las tres
especies animales testeadas. No se observó fetotoxicidad relacionada a la dosis
con dosis orales de 0, 100, 300 y 1000 mg/kg en ratas.
Se reportó una disminución en la ganancia de peso de crías de ratas lactantes que
se atribuyó a las elevadas dosis y efectos diuréticos de la hidroclorotiazida, con
los subsecuentes efectos en la producción de leche.

Amlodipina: No se observó evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrio/fetal

cuando ratas y conejas preñadas fueron tratadas oralmente con maleato de
amlodipina a dosis de hasta 10 mg de amlodipina/kg/día durante sus respectivos
períodos principales de organogénesis.
Sin embargo, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en
aproximadamente 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó
significativamente (aproximadamente 5 veces).
A esta dosis, amlodipina mostró una prolongación tanto del período de gestación
como la duración del trabajo de parto en ratas.

Valsartan y amlodipina:
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas que recibieron dosis orales de de
amlodipina/ valsartán de 5:80 mg/kg/día, 10:160 mg/kg/día y 20:320 mg/kg/día,
se reportaron efectos maternos y fetales relacionados con el tratamiento (retrasos
y alteraciones en el desarrollo observados en presencia de toxicidad materna
significativa) con la combinación de dosis alta.
El nivel de dosis donde no se observan efectos adversos (NOAEL) para los efectos
embriofetales fue 10:160 mg/kg/día de amlodipina/valsartán. Estas dosis son,
respectivamente, 4,3 y 2,7 veces la exposición sistémica en humanos que reciben
la MRHD (10/320 mg / 60 kg).

Lactancia
No se sabe si valsartan es transferido en la leche materna. Se reportó que la
amlodipina es transferido en la leche materna humana. La proporción de dosis
materna recibida por el lactante ha sido estimada con un rango intercuartílico de
3-7 %, con un máximo de 15%. El efecto de la amlodipina en los infantes no se
conoce. Valsartán fue transferido en la leche de ratas lactantes. Hidroclorotiazida
es transferido a la leche materna. Así pues, no se aconseja el uso de Exforge® D
durante la lactancia.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

- 23 -
Como cualquier otro fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-
aldosterona, Exforge D no debe ser utilizado en mujeres que planean quedar
embarazadas. El médico prescriptor debe advertir a las mujeres con posibilidad
de quedar embarazadas sobre el potencial riesgo de estos agentes durante el
embarazo.

Infertilidad
No hay información disponible de los efectos de amlodipina, valsartan o
hidroclorotiazida sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en ratas no han
mostrado efectos de amlodipina, valsartan o hidroclorotiazida en la fertilidad (ver
“Datos de toxicidad preclínica”).

REACCIONES ADVERSAS
El perfil de seguridad de Exforge® D se basa en los efectos observados con
Exforge® D y sus componentes individuales.

Información sobre Exforge® D

Se evaluó la seguridad de Exforge® D en su dosis máxima de 10/320/25 mg en un
estudio clínico comparativo en el que participaron 2271 pacientes, de los cuales
582 recibieron valsartan en asociación con amlodipina y HCTZ. No hubo nuevas
reacciones adversas que hayan ocurrido específicamente con Exforge® D
adicionalmente de aquellas conocidas asociadas con las monoterapias. No se
observaron a largo plazo riesgos diferentes de los identificados con anterioridad.
Por lo general, Exforge® D fue bien tolerado, con independencia del sexo, la edad
o la raza. Las anomalías de laboratorio observadas con la asociación de Exforge®
D fueron de escasa importancia y consecuentes con el modo de acción
farmacológica de los monofármacos. La presencia de valsartan en la asociación
triple o doble con HCTZ atenuó el efecto hipopotasémico de la HCTZ.

Información adicional sobre los componentes individuales

Exforge® D puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes
individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en el ensayo clínico
fundamental.

Amlodipina
Dado que los ensayos clínicos con amlodipina se llevaron a cabo en condiciones
muy diversas, las tasas obtenidas de las experiencias observadas en los ensayos
clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en
los ensayos clínicos de otro y, además, no pueden reflejar las tasas observadas en
la práctica.
Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los
ensayos clínicos de monoterapia con amlodipina, con independencia de su
relación causal con el medicamento de estudio:

Tabla - Reacciones adversas con amlodipina

Trastornos oculares

- 24 -
Poco frecuentes: Deterioro visual, diplopía.
Trastornos del oído y laberinto
Poco frecuentes Tinnitus
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Muy raras: Trombocitopenia, leucocitopenia.
Trastornos del sistema inmune
Muy raras: Reacciones alérgicas.
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy raras: Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos
Insomnio, cambios de humor incluyendo
Poco frecuentes:
ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Dolor de cabeza, somnolencia, mareo.
Temblor, hipoestesia, disgeusia, parestesia,
Poco frecuentes: síncope.
Muy raras: Neuropatía periférica, hipertonía.
Trastornos cardiacos
Frecuentes: Palpitaciones.
Muy raras: Arritmia, bradicardia, fibrilación auricular,
taquicardia ventricular, infarto de
miocardio.
Trastornos vasculares
Frecuentes: Rubor.
Poco frecuentes: Hipotensión.
Muy raras: Vasculitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea, rinitis.
Muy raras: Tos.
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal, náuseas.
Frecuentes:
Vómitos, dispepsia, sequedad bucal,
Poco frecuentes:
constipación, diarrea,
Muy raras: Pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival.
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: Hepatitis, ictericia.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Alopecia, hiperhidrosis, prurito, erupción,
purpura, decoloración de la piel,
fotosensibilidad.

- 25 -
 Muy raras: Angioedema, urticaria, eritema
multiforme, síndrome de Steven Johnson.
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo
Poco frecuentes: Dolor de espalda, espasmos musculares,
mialgia, artralgia.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Trastorno de la micción, nicturia, poliuria.
Trastornos del aparato reproductor y mamarios
Poco frecuentes: Ginecomastia, disfunción eréctil.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración
Frecuentes: Edema, fatiga.
Poco frecuentes: Astenia, Dolor, malestar general, dolor en
el pecho.
Investigaciones
Poco frecuentes: Disminución de peso, aumento de peso.
Muy raras: Aumento enzimas hepáticas (casi siempre
indicativa de colestasis).

Valsartan
Las reacciones adversas de los estudios clínicos, experiencia post-
comercialización y los hallazgos de laboratorio en la indicación de la hipertensión
se presentan en la siguiente tabla de acuerdo a la clasificación de órganos.
Para todas las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-
comercialización y los resultados de laboratorio, no es posible aplicar ninguna
frecuencia, y por lo tanto, se mencionan con una "frecuencia desconocida".

Tabla – Reacciones adversas con valsartán

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Frecuencia desconocida Disminución de la hemoglobina y/o
hematocrito, neutropenia, trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmune
Frecuencia desconocida Hipersensibilidad incluyendo la enfermedad
del suero.
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Frecuencia desconocida Aumento del potasio en sangre.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuencia desconocida Vértigo.
Trastornos vasculares
Frecuencia desconocida Vasculitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

- 26 -
 Frecuencia desconocida Tos.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Dolor abdominal.

Trastornos hepatobiliares
Frecuencia desconocida Valores de la función hepática anormales,
incluyendo aumento de la bilirrubina en
sangre.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Frecuencia desconocida Angioedema, Dermatitis bullosa, erupción,
pruritus.
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo
Frecuencia desconocida Mialgia.
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia desconocida Insuficiencia y deterioro renal, la elevación de
la creatinina en sangre.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración
Poco frecuentes: Fatiga.

Los siguientes eventos también se han observado durante los ensayos clínicos en
pacientes hipertensos con independencia de su asociación causal con el
medicamento del estudio: Insomnio, disminución de la libido, faringitis, rinitis,
sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infecciones virales.

Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se ha prescripto durante muchos años, frecuentemente en dosis
superiores a las que contiene Exforge® D. Los siguientes efectos adversos
adicionales han sido identificados en pacientes tratados únicamente con
diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida:

Tabla – Reacciones adversas con hidroclorotiazida

Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuencia desconocida: Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma de
células basales y carcinoma de células
escamosas) (ver secciones Advertencias y
Precauciones y Farmacología clínica)
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Raras: Trombocitopenia, a veces con purpura.
Muy raras: Leucopenia, agranulocitosis, insuficiencia
medular y anemia hemolítica.
Frecuencia desconocida: Anemia aplástica.
Trastornos del sistema inmunitario

- 27 -
 Muy raras: Vasculitis necrotizante, reacciones de
hipersensibilidad, compromiso respiratorio
incluyendo neumonitis y edema pulmonar.
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy frecuentes: (Principalmente a dosis elevadas)
hipokalemia, aumento de lípidos en la sangre.

Frecuentes: Hiponatremia, hipomagnesemia,

hiperuricemia y disminución del apetito.

Raras: Hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria y

empeoramiento del estado metabólico
diabético.

Muy raras:
Alcalosis hipoclorémica.
Trastornos Psiquiátricos
Raras: Trastornos del sueño
Trastornos del sistema nervioso
Raras: Cefalea, mareos, depresión y parestesias.
Trastornos oculares
Raras: Alteraciones visuales, sobre todo durante las
primeras semanas de tratamiento.
Frecuencia desconocida: Glaucoma de ángulo cerrado.
Trastornos cardíacos
Raras: Arritmias.
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipotensión ortostática, que puede agravarse
por las bebidas alcohólicas, los anestésicos o
los sedantes.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Náuseas y vómitos leves
Raras: Malestar abdominal, constipación y diarrea.
Muy raras: Pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Raras: Colestasis o ictericia.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Frecuentes: Urticaria y otras formas de erupción.
Raras: Fotosensibilidad.
Muy raras: Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones
similares al lupus eritematoso cutáneo,
reactivación del lupus eritematoso cutáneo.
Frecuencia desconocida: Eritema multiforme.

- 28 -
 Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo
Frecuencia desconocida: Espasmos musculares.
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia desconocida: Insuficiencia renal aguda, trastorno renal.
Trastornos del aparato reproductor y mamarios
Frecuentes: Disfunción eréctil.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración
Frecuencia desconocida: Pirexia, astenia.

SOBREDOSIFICACION
No se conocen casos de sobredosis con Exforge® D. El principal síntoma de la
sobredosis de valsartan será probablemente la hipotensión pronunciada
acompañada de mareo. La sobredosis de amlodipina puede provocar
vasodilatación periférica excesiva y probablemente también taquicardia refleja.
Se han registrado casos de hipotensión sistémica acentuada y potencialmente
duradera, incluso de choque (shock) con desenlace mortal.
La hipotensión clínicamente significativa debido a una sobredosis de amlodipina
requiere de un soporte cardiovascular activo incluyendo el frecuente monitoreo
de la función respiratoria y cardiaca, elevación de las extremidades,
requerimiento de volumen circulante y control del ritmo diurético.
La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono
vascular y la presión arterial, si no está contraindicado su empleo. Si la ingestión
es reciente, debe ser considerada la inducción al vómito o proceder al lavado
gástrico. Se ha comprobado que la administración de carbón activado a
voluntarios sanos inmediatamente después de la ingestión de amlodipina o en las
dos horas siguientes reduce significativamente la absorción del fármaco.
El gluconato de calcio intravenosa puede resultar beneficioso para revertir los
efectos del bloqueo de los canales de calcio.
No es probable que valsartan y amlodipina se eliminen por hemodiálisis; en
cambio, hidroclorotiazida puede eliminarse por esa vía.

Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más

cercano o comunicarse a los Centros de toxicología:
Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247;
Hospital A. Posadas (011) 4658-7777/4654-6648.

PRESENTACIONES
Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO

Conservar a menos de 30°C y proteger de la humedad.

Mantener fuera del alcance y la vista de los niños

- 29 -
Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud - Certificado N°
55.293
®Marca Registrada

Elaborado en: Novartis Pharma Stein AG - Schaffhauserstrasse, CH 4332, Stein,

Suiza. Industria Suiza

Elaborado alternativamente en: Siegfried Barbera S.L. - Barbera del Valles,

Barcelona, España. Industria Española

Novartis Argentina S.A.

Ramallo 1851 - C1429DUC - Buenos Aires, Argentina.
Director Técnico: Dr. Lucio Jeroncic – Químico, Farmacéutico.

Distribuido por Siegfried S.A.

Centro de Atención de Consultas Individuales (CACI): 0800-777-1111

[Link]

Este medicamento es Libre de Gluten

CDS: 01/Feb/2021+Acuerdo Siegfried

Tracking number: N/A

- 30 -
PROYECTO DE INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Novartis

EXFORGE® D
AMLODIPINA / VALSARTAN / HIDROCLOROTIAZIDA
Comprimidos recubiertos
Venta bajo receta

Lea este prospecto con atención antes de comenzar a tomar este medicamento.
Conserve este prospecto. Podría necesitar leerlo nuevamente.
Consulte con su médico o farmacéutico para información adicional.
Este medicamento ha sido prescripto solamente para usted. No lo entregue a
nadie más. No lo utilice para alguna otra enfermedad.
Si alguno de los efectos colaterales se vuelve serio, o si observa algún efecto
colateral no incluido en este prospecto, infórmelo a su médico o farmacéutico.

Fórmula
Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg / 160 mg / 12,5 mg contiene:
Amlodipina (como besilato) …………………...................................………5 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida....................................................................................12,5 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 154,56 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; dióxido de titanio 2,00 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg / 160 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................………5 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida......................................................................................25 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 142,06 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; dióxido de titanio 1,56 mg; óxido de hierro amarillo 0,44 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) ……………….................................………10 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida....................................................................................12,5 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 147,63 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00

-1-
mg; dióxido de titanio 1,93 mg; óxido de hierro amarillo 0,06 mg; óxido de hierro
rojo 0,01 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg / 160 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................……10 mg
Valsartan.................................................................................................160 mg
Hidroclorotiazida.......................................................................................25 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 135,13 mg; crospovidona 54,00 mg; sílice
coloidal anhidra 3,00 mg; estearato de magnesio 9,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 mg; polietilenglicol 4000 1,00 mg; talco 1,00
mg; óxido de hierro amarillo 2,00 mg.

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg / 320 mg / 25 mg contiene:

Amlodipina (como besilato) …………………...................................…10 mg
Valsartan.................................................................................................320 mg
Hidroclorotiazida.......................................................................................25 mg
Excipientes: celulosa microcristalina 309,13 mg; crospovidona 108,00 mg; sílice
coloidal anhidra 6,00 mg; estearato de magnesio 18,00 mg;
hidroxipropilmetilcelulosa 15,72 mg; polietilenglicol 4000 1,57 mg; talco 1,57
mg; óxido de hierro amarillo 3,14 mg.

En este prospecto
¿Qué es Exforge® D y para qué se utiliza?
¿Qué necesito saber antes y mientras esté tomando Exforge® D?
¿Cómo tomar Exforge® D?
Posibles efectos adversos
¿Cómo conservar Exforge® D?
Presentaciones

¿Qué es Exforge® D y para qué se utiliza?

Su medicamento se denomina Exforge® D y está disponible en comprimidos
recubiertos.
Exforge® D contiene 3 medicamentos: amlodipina, medicamento que pertenece a
la familia de los antagonistas del calcio; valsartan, que pertenece a la familia de
los llamados antagonistas del receptor de angiotensina II e hidroclorotiazida,
diurético perteneciente a las sulfonamidas. Los 3 medicamentos contribuyen en
distintas formas a controlar la hipertensión arterial.
Exforge® D se utiliza para tratar la hipertensión arterial en pacientes cuya presión
arterial no es controlada en forma adecuada con una combinación de 2 fármacos
reductores de presión arterial, o en pacientes con fármacos antihipertensivos
separados que desean tomar 1 solo comprimido con los 3 componentes.
Si la hipertensión arterial continúa durante un tiempo prolongado, puede dañar
los vasos sanguíneos del cerebro, corazón y riñones, lo que puede causar un
accidente vascular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal o daño a la retina.

-2-
La hipertensión arterial aumenta el riesgo de ataques cardíacos. La reducción de
la presión arterial hasta un nivel normal disminuye el riesgo de desarrollar estos
trastornos.

¿Cómo actúa Exforge® D?

Exforge® D contiene 3 medicamentos: amlodipina, bloquea los canales de calcio
a nivel de vasos sanguíneos. Esto tiene un efecto relajante sobre los vasos
sanguíneos. Valsartan actúa bloqueando el efecto de la angiotensina II. La
angiotensina II es una sustancia producida por el organismo que causa el
estrechamiento de los vasos sanguíneos, lo que incrementa la presión arterial.
Hidroclorotiazida reduce la cantidad de sal y agua en el organismo al aumentar
el flujo de orina. Como resultado de estos 3 mecanismos, los vasos sanguíneos se
relajan y la presión arterial disminuye.
Si Ud. tiene alguna pregunta acerca de cómo actúa Exforge® D o por qué este
medicamento le fue prescripto, por favor consulte a su médico.

¿Qué necesito saber antes de tomar Exforge® D?

Siga atentamente todas las indicaciones de su médico. Pueden diferir de la
información general contenida en este prospecto.
Es posible que su médico quiera evaluar su sangre antes y a intervalos regulares
durante su tratamiento para determinar los valores de potasio, magnesio, calcio,
sodio, azúcar, colesterol, ácido úrico y la cantidad de glóbulos rojos, glóbulos
blancos y plaquetas. Es posible que su médico también revise su función renal.

No tome Exforge® D:
• Si es alérgico (hipersensible) a amlodipina, valsartan, hidroclorotiazida o
sulfonamidas o alguno de los otros ingredientes de Exforge® D incluidos en
este prospecto.
• Si está embarazada o piensa quedar embarazada.
• Si no puede producir orina (anuria).
• Si tiene alto nivel de azúcar en sangre y padece de diabetes tipo 2 (también
llamada diabetes mellitus no insulino dependiente), mientras que usted está
tomando un medicamento para bajar la presión arterial llamado aliskiren.

Si se encuentra en alguno de estos casos, avise a su médico sin tomar Exforge® D.

Si piensa que puede ser alérgico, consulte con su médico.

Tenga especial cuidado con Exforge® D: Advertencias y precauciones

• Si padece problemas renales o hepáticos,
• Si ya está tomando algún diurético (medicamento que aumenta la cantidad
de orina producida),
• Si tiene fiebre, sarpullido facial y dolor articular, que pueden ser signos de
lupus eritematoso (o historia de esta enfermedad),
• Si tiene diabetes (nivel elevado de azúcar en la sangre),

-3-
• Si le han informado que tiene un nivel elevado de colesterol o de triglicéridos
en la sangre,
• Si le han informado que tiene bajos niveles de potasio o magnesio en la
sangre (con o sin síntomas como debilidad muscular, espasmos musculares,
ritmo cardíaco anormal),
• Si su médico le ha dicho que tiene niveles bajos de sodio en la sangre (con o
sin síntomas como cansancio, confusión, espasmos musculares, convulsiones),
• Si le han informado que tiene un nivel elevado de calcio en la sangre (con o
sin síntomas como náuseas, vómitos, constipación, dolor estomacal, micción
frecuente, sed, debilidad y espasmos musculares),
• Si el médico le ha dicho que tiene niveles elevados de ácido úrico en la sangre,
• Si padece alergia o asma,
• Si tiene un daño en la función renal o estrechamiento o bloqueo de las arterias
que suministran sangre a los riñones,
• Si sufre de episodios severos de vómito o diarrea,
• Si está tomando otros medicamentos o sustancias que incrementan los niveles
de potasio en la sangre (como ciertos tipos de diuréticos, suplementos de
potasio, etc.),
• Si se encuentra en período de lactancia,
• Si su médico ha diagnosticado que sufre de un estrechamiento de las válvulas
cardíacas (denominada estenosis aórtica o mitral) o bien un incremento
anormal del espesor del músculo cardíaco con estrechamiento (denominada
cardiomiopatía hipertrófica obstructiva),
• Si alguna vez ha tenido una hinchazón, principalmente de la cara y la garganta
mientras estuvo tomando otros medicamentos (incluyendo un inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina IECA). Si tiene estos síntomas, deje
de tomar Exforge® D y póngase en contacto con su médico inmediatamente.
Usted nunca más debe volver a tomar Exforge® D,
• Si usted padece insuficiencia cardíaca o ha sufrido un ataque al corazón. Siga
con cuidado las instrucciones de su médico para la dosis inicial. Su médico
también puede evaluar la función renal.
• Si usted está siendo tratado con un IECA o aliskiren.
• Si usted padece de cáncer de piel o si desarrolla una lesión en la piel inesperada
durante el tratamiento. El tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida
puede incrementar el riesgo de cáncer de piel no melanoma, probablemente
aumentando la sensibilidad de la piel a la radiación UV. Proteja su piel de la
exposición solar excesiva mientras está tomando Exforge® D. Controle su piel
regularmente por cualquier nueva lesión y llame a su médico a la brevedad
ante cualquier lesión cutánea sospechosa.

Si se encuentra en alguno de estos casos, avise a su médico antes de tomar

Exforge® D.
• Si experimenta mareo y/o desmayo durante el tratamiento con Exforge® D.
• Si experimenta disminución de la visión o dolor ocular. Podrían ser síntomas
de un aumento de la presión en los ojos y pueden ocurrir después de horas o

-4-
 semanas tomando Exforge® D. Si no es tratado, puede derivar en un daño
permanente a la visión.
Si tiene alguno de estos síntomas, avise a su médico a la brevedad.

Uso de otros medicamentos

Dígale a su médico o farmacéutico si toma o ha tomado recientemente algún otro
medicamento, incluyendo los que ha comprado sin receta. Esto incluye en
particular:
• Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de
la sal que contienen potasio u otras drogas que puedan aumentar los niveles
de potasio. Su médico debe chequear su nivel de potasio en sangre
periódicamente;
• Anfotericina, penicilina G (medicamentos usados para tratar infecciones);
• Carbenoxolona (un medicamento usado para tratar la inflamación y
ulceración esofágica);
• Otros medicamentos usados para bajar la presión arterial; especialmente
IECA o aliskiren;
• Litio, antidepresivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados para tratar
algunas afecciones psicológicas;
• Antiepilépticos, como la carbamazepina (medicamentos utilizados para tratar
las convulsiones);
• Medicamentos usados para aliviar el dolor o la inflamación, especialmente
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los Inhibidores Selectivos
de la Ciclooxigenasa-2 (Inhibidores de la COX-2); es posible que su médico
también revise su función renal;
• Medicamentos similares a la cortisona, esteroides;
• Antiarrítmicos (medicamentos usados para tratar problemas cardíacos);
• Digoxina u otros glucósidos de la digital (medicamentos usados para tratar
problemas cardíacos);
• Relajantes musculares (medicamentos usados durante operaciones);
• Allopurinol (medicamento usado para el tratamiento de la gota);
• Amantadina (medicamento utilizado para el tratamiento del Parkinson,
utilizado además para prevenir ciertas enfermedades virales);
• Ciertos medicamentos contra el cáncer;
• Agentes anticolinérgicos (medicamentos usados para tratar diversos
trastornos, como contracciones gastrointestinales, espasmos de la vejiga
urinaria, asma, mareo por movimiento, espasmos musculares, enfermedad de
Parkinson y como auxiliar en la anestesia);
• Ciclosporina (medicamento utilizado en trasplante para prevenir el rechazo
del órgano o para otras afecciones, por ejemplo: Artritis reumatoide o
dermatitis atópica);
• Insulina o antidiabéticos orales (medicamentos usados para tratar los niveles
elevados de azúcar en sangre);

-5-
• Colestiramina, colestipol u otras resinas (medicamentos utilizados
principalmente para tratar niveles elevados de lípidos en la sangre);
• Vitamina D y sales de calcio;
• Aminas presoras como la noradrenalina (medicamentos que elevan la presión
arterial);
• Barbitúricos, narcóticos (medicamentos con propiedades inductoras de sueño)
y alcohol.
Informe a su médico o farmacéutico si Ud. está tomando o ha tomado
recientemente algún otro medicamento que puede alterar la cantidad de
amlodipina en su cuerpo, en particular:
• Medicamentos utilizados para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas en la
piel (tales como ketoconazol, itraconazol).
• Medicamentos utilizados para el tratamiento del SIDA o infecciones con HIV
(tales como ritonavir, indinavir).
• Medicamentos empleados para el tratamiento de infecciones por bacterias
(tales como claritromicina, telitromicina, rifampicina).
• Simvastatina (medicamento indicado para controlar los niveles elevados de
colesterol).
• Medicamentos utilizados para tratar la depresión (como la hierba de San
Juan, hypericum perforatum)

Informe a su médico o farmacéutico si Ud. está tomando o ha tomado

recientemente algún otro medicamento que puede cambiar la cantidad de
valsartan en su cuerpo, especialmente:
• Algunos antibióticos (familia de la rifampicina), medicamentos utilizados
para evitar el rechazo del órgano trasplantado (ciclosporina) o medicamentos
antirretrovirales utilizados para el tratamiento de la infección con HIV/SIDA
(ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar el efecto de valsartan.

Uso de Exforge® D con alimentos y bebidas

Puede tomar Exforge® D con o sin alimentos.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes mayores de
65 años. Su médico decidirá si Exforge® D es correcto para usted.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El uso de Exforge® D en niños y adolescentes no está recomendado.

Embarazo y lactancia
No tome Exforge® D si está embarazada o planea quedar embarazada. El uso
durante el embarazo puede causar un daño severo al niño en gestación. Es
importante ver al médico de inmediato si piensa que puede haber quedado
embarazada o planifica quedar embarazada.

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Su médico comentará con usted los posibles riesgos de tomar Exforge® D durante
el embarazo.
Avise a su médico si se encuentra en período de lactancia. No se recomienda el
tratamiento con Exforge® D durante la lactancia.

¿Cómo tomar Exforge® D?

Siga atentamente las instrucciones de su médico. No exceda la dosis
recomendada.
Exforge® D sólo es para uso oral.

¿Cuánto Exforge® D tomar?

Su médico le dirá exactamente la cantidad de comprimidos de Exforge® D que
debe tomar.
Dependiendo de su respuesta al tratamiento, su médico podría sugerir una dosis
mayor o menor.
La dosis recomendada de Exforge® D es 1 comprimido recubierto al día.

¿Cuándo tomar Exforge® D?

Tome Exforge® D a la misma hora todos los días, lo que ayudará a que recuerde
cuándo tomar su medicamento.

¿Cómo tomar Exforge® D?

Exforge® D se puede tomar con o sin alimentos. Trague los comprimidos con un
vaso de agua.

¿Cuánto tiempo tomar Exforge® D?

Continúe tomando Exforge® D mientras su médico se lo indique.
Si tiene consultas respecto a cuánto tiempo tomar Exforge® D, consulte con su
médico o farmacéutico.

Si toma más Exforge® D del indicado

Si toma accidentalmente demasiados comprimidos de Exforge® D, avise a su
médico de inmediato.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más

cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:
Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666 / 2247
Hospital A. Posadas: (011) 4654 6648, (011) 4658 7777

Si olvida tomar Exforge® D

Es recomendable tomar el medicamento a la misma hora cada día, de preferencia
en la mañana. Si olvida tomar Exforge® D, hágalo apenas lo recuerde y luego
tome la dosis siguiente a la hora habitual. Sin embargo, si está muy próxima la

-7-
hora de la dosis siguiente, saltee la dosis que olvidó. No tome una dosis doble
para compensar el comprimido olvidado.

Si suspende el uso de Exforge® D

La suspensión de su tratamiento con Exforge® D podría causar el agravamiento
de la enfermedad. No suspenda la toma de su medicamento, a menos que se lo
indique su médico.

Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, los pacientes tratados con Exforge® D pueden
experimentar efectos secundarios, aunque no afecten a todas las personas.

Amlodipina
Algunos efectos adversos pueden ser serios
Si Ud. experimenta:
• Erupción cutánea con o sin dificultades en la respiración (posibles signos de
reacciones alérgica),
• Sangrado espontáneo o hematomas (posible síntomas de trombocitopenia);
• Fiebre, dolor de garganta o úlceras en la boca debido a infecciones (posible
síntoma de leucocitopenia);
• Sensación de entumecimiento u hormigueo en los dedos de manos y pies
(posible síntoma de neuropatía periférica);
• Latidos irregulares del corazón (posible síntoma de fibrilación auricular);
• Latido lento del corazón (posible síntoma de bradicardia);
• Dolor en el pecho repentino y opresivo (posible síntoma de infarto de
miocardio);
• Erupción, manchas rojo-púrpura, fiebre, picazón (posible síntoma de
vasculitis);
• Dolor agudo a la altura de la boca del estómago (posible síntoma de
pancreatitis);
• Piel y ojos amarillentos, náuseas, pérdida del apetito, orina de color oscuro
(posible síntoma de hepatitis);
• Hinchazón principalmente de la cara y la garganta (posible síntoma de
angioedema);
• Erupción, enrojecimiento de la piel, ampollas en los labios, ojos o boca,
descamación de la piel (posible síntoma de eritema multiforme);
• Erupción, enrojecimiento de la piel, formación de ampollas en los labios, ojos
o boca, descamación de la piel, fiebre (posibles síntomas de Síndrome de
Steven-Johnson).
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico de inmediato.

-8-
Algunos efectos adversos son frecuentes (afectan como mucho a 1 de cada 10 en
100 pacientes):
• Palpitaciones.
• Sofocación (rubor).
• Dolor abdominal.
• Náuseas.
• Hinchazón (edema).
• Cansancio (fatiga).

Algunos efectos adversos son poco frecuentes (afectan como mucho a 1 de cada
10 en 1000 pacientes):
• Insomnio.
• Cambios de humor incluyendo ansiedad.
• Temblores (tremor),
• Disminución de la sensibilidad en la piel (hipoestesia),
• Alteraciones en el sentido del gusto (disgeusia),
• Hormigueo o entumecimiento (parestesia),
• Pérdida súbita de la conciencia (síncope)
• Trastornos visuales (deterioro visual)
• Visión doble (diplopía)
• Ruidos en los oídos, zumbidos (tinitus)
• Mareos, desvanecimiento (hipotensión)
• Dificultad para respirar, disnea.
• Flujo o congestión nasal, estornudos (rinitis).
• Vómitos.
• Molestias en el estómago después de las comidas (dispepsia).
• Sequedad bucal.
• Constipación.
• Diarrea.
• Caída del cabello (alopecia).
• Sudor excesivo (hiperhidrosis).
• Picazón (prurito).
• Erupción.
• Manchas en la piel de color púrpura (púrpura).
• Decoloración de la piel.
• Aumento de la sensibilidad de la piel al sol (fotosensibilidad).
• Dolor de espalda.
• Espasmos musculares.
• Dolor muscular (mialgia).
• Dolor en las articulaciones (artralgia).

-9-
• Trastornos en la micción.
• Necesidad de levantarse a la noche para orinar (nicturia).
• Necesidad frecuente de orinar (poliuria)
• Aumento de las mamas en los hombres (ginecomastia).
• Incapacidad de lograr o mantener una erección (disfunción eréctil).
• Debilidad (astenia).
• Dolor.
• Sensación de malestar general (malestar general).
• Dolor de pecho.
• Aumento de peso.
• Pérdida de peso.

Algunos efectos adversos son muy raros (afectan como mucho a 1 de cada 10000
pacientes):
• Altos niveles de azúcar en sangre (hiperglucemia).
• Pobre control de los movimientos (hipertonía).
• Latidos irregulares del corazón (arritmia).
• Pulso cardíaco rápido (taquicardia ventricular).
• Tos.
• Dolor de estómago, náuseas (gastritis).
• Sangrado, agrandamiento o sensibilidad de las encías (hiperplasia gingival).
• Ojos y piel amarillentos (ictericia).
• Aumento de las enzimas hepáticas (mayormente consistente con colestasis).
Si alguno de éstos afecta a Ud. severamente, dígaselo a su médico.

Valsartan
Algunos efectos adversos pueden ser serios (frecuencia desconocida: frecuencia
que no puede ser estimada desde la información disponible)
Ud. puede experimentar síntomas de angioedema (una reacción alérgica), tales
como:
• Hinchazón de la cara, lengua o garganta,
• Dificultad para tragar,
• Urticaria y dificultad para respirar.

Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico de inmediato.

Algunos efectos adversos son poco frecuentes (afectan como mucho a 1 de cada
10 en 1000 pacientes):
• Sensación de giros (vértigo),
• Tos,
• Dolor abdominal,
• Cansancio.

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También se reportó (frecuencia desconocida: frecuencia que no puede ser
estimada desde la información disponible)
• Reacción alérgica con síntomas como erupción cutánea, picazón, mareos,
inflamación de la cara o los labios o la lengua o garganta, dificultad para
respirar o tragar (los posibles síntomas de angioedema) - (ver también
"Algunos efectos secundarios pueden ser graves" en la lista anterior).
• Disminución de la función renal (posibles síntomas de la insuficiencia renal)
y disminución severa del ritmo diurético (posibles síntomas de la insuficiencia
renal aguda).
• Ampollas en la piel (signo de dermatitis bullosa).
• Erupción cutánea, picazón, junto con algunos de los siguientes signos o
síntomas: fiebre, dolor en las articulaciones, dolor muscular, inflamación de
los ganglios linfáticos y/o similares a la gripe (posibles síntomas de la
enfermedad del suero).
• Manchas rojo-púrpura, fiebre, picazón (posibles síntomas de inflamación de
los vasos sanguíneos, también llamada vasculitis).
• Sangrado o hematomas inusuales (posibles síntomas de la trombocitopenia).
• Dolor muscular (mialgia).
• Fiebre, dolor de garganta o úlceras en la boca debido a infecciones (posibles
síntomas de bajo nivel de glóbulos blancos también llamado neutropenia).
• Disminución del nivel de hemoglobina y del porcentaje de glóbulos rojos en
la sangre (que puede, en casos severos, llevar a la anemia).
• Aumento de los valores de la función hepática (que puede indicar daño
hepático), incluyendo un aumento de la bilirrubina en la sangre (que puede,
en casos graves, ocasionar piel y ojos amarillos).
• Aumento del nivel de creatinina sérica (que puede indicar la función renal
anormal).
• Aumento del nivel de potasio en la sangre (que, en casos severos, puede
provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal).
Los siguientes efectos también se han observado durante los ensayos clínicos con
valsartan, sin posibilidad de determinar si son causados por la droga u otras
causas: dolor de espalda, cambios en la libido, inflamación de los senos,
insomnio, dolor en las articulaciones, faringitis, secreción o congestión nasal,
hinchazón de las manos, tobillos o pies, infecciones en las vías respiratorias
superiores, infecciones virales.
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico.

Hidroclorotiazida
Algunos efectos adversos pueden ser serios
Si Ud. experimenta:
• Erupción cutánea con o sin dificultades en la respiración (posibles signos de
reacciones de hipersensibilidad),
• Erupción facial, dolor articular, trastorno muscular, fiebre (posibles signos de
lupus eritematoso sistémico),

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• Erupción cutánea, rojo, ampollas en los labios, ojos o boca, descamación de
la piel, fiebre (posibles signos de necrólisis epidérmica tóxica, eritema
multiforme),
• Erupción cutánea, manchas rojo púrpura, fiebre, picazón (posibles signos de
vasculitis necrotizante),
• Cansancio o debilidad inusual, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal
(posibles signos de hipopotasemia),
• Cansancio inusual, confusión, contracciones musculares o convulsiones
(posibles signos de hiponatremia),
• Confusión, cansancio, calambres musculares y espasmos, respiración rápida
(posibles signos de la alcalosis hipoclorémica),
• Trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor de
estómago, orina frecuente, sed, debilidad muscular y espasmos (posibles
signos de hipercalcemia),
• Dolor intenso parte superior del estómago (posibles signos de pancreatitis),
• Vómitos severos o persistentes o diarrea,
• Latidos cardíacos irregulares (posibles signos de arritmia),
• Manchas de la piel de color púrpura (posibles signos de trombocitopenia,
púrpura),
• Fiebre, dolor de garganta, infecciones más frecuentes (posibles signos de
agranulocitosis),
• Fiebre, dolor de garganta o úlceras en la boca debido a infecciones (posibles
signos de leucopenia),
• Debilidad, infecciones frecuentes y hematomas (posibles signos de
pancitopenia, depresión de la médula ósea),
• Palidez, cansancio, dificultad para respirar, orina oscura (posibles signos de
anemia hemolítica),
• Disminución grave de la producción de orina (posibles signos de trastorno
renal o insuficiencia renal),
• Disminución de la visión o dolor en los ojos debido a alta presión (posibles
signos de glaucoma agudo de ángulo cerrado).
• cáncer de piel no melanoma (aparición de un bulto o parche descolorido en
la piel que persiste después de algunas semanas, y progresa lentamente
durante meses o a veces años o de bultos cancerosos que son rojos / rosados
y firmes y algunas veces se convierten en úlceras; mientras que los parches
cancerosos generalmente son planos y escamosos; a menudo se desarrollan en
áreas de la piel regularmente expuestas al sol, como la cara, las orejas, las
manos, los hombros, la parte superior del pecho y la espalda).
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico de inmediato.

Algunos efectos adversos son muy frecuentes (afectan como mucho a 1 de cada
10 pacientes):
• Altos niveles de lípidos en la sangre (hiperlipidemia)
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico.

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Algunos efectos adversos son frecuentes (afectan como mucho 1 a 10 de cada 100
pacientes):
• Niveles bajos de magnesio en su sangre (hipomagnesemia).
• Altos niveles de ácido úrico en la sangre (hiperuricemia).
• Erupción cutánea con picazón u otras formas de erupción cutánea (urticaria).
• Disminución del apetito, náuseas y vómitos leves.
• Mareos, desmayos al ponerse de pie (hipotensión ortostática).
• Incapacidad de lograr o mantener una erección (impotencia).
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico.

Algunos efectos adversos son raros (afectan como mucho a 1 de 10 de cada 10000
pacientes):
• Niveles elevados de azúcar en la sangre o en la orina (hiperglucemia,
glucosuria).
• Aumento de la sensibilidad de la piel al sol (fotosensibilidad).
• Malestar abdominal, estreñimiento o diarrea.
• Ojos y piel amarillentos (colestasis o ictericia).
• Dolor de cabeza.
• Mareos.
• Trastornos del sueño.
• Depresión.
• Sensación de hormigueo o entumecimiento (parestesia).
• Trastorno de la vista (discapacidad visual).
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico.

Otros efectos adversos de reporte espontáneo:

• Espasmos musculares,
• Fiebre (pirexia),
• Debilidad (astenia).
Si Ud. padece alguno de estos efectos, comuníquelo a su médico de inmediato.

Si observa algún otro efecto no mencionado en este folleto, por favor infórmelo
a su médico o farmacéutico.

¿Cómo conservar Exforge® D?

Conservar a menos de 30°C y proteger de la humedad.

Mantener fuera del alcance y la vista de los niños

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Presentación
Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Ante cualquier inconveniente con el producto

el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT:
[Link]
o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud - Certificado N°

55.293
®Marca Registrada

Elaborado en: Novartis Farmacéutica S.A. – Barberà del Vallès, Barcelona,

España. Industria Española
Novartis Pharma Stein AG, Stein - Suiza. Industria Suiza.

Novartis Argentina S.A.

Ramallo 1851 - C1429DUC - Buenos Aires, Argentina.
Director Técnico: Dr. Lucio Jeroncic – Químico, Farmacéutico.

Distribuido por Siegfried S.A

Centro de Atención de Consultas Individuales (CACI): 0800-777-1111

[Link]

Este medicamento es Libre de Gluten

BPL: 01/Feb/2021 + Acuerdo Siegfried

Tracking number: N/A

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