Cancer

Control del ciclo celular

Las ciclinas son proteínas cuya concentración fluctúa a lo largo del ciclo celular debido a cambios en su transcripción y degradación. Estas proteínas
desempeñan un papel clave en la activación de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), que son esenciales para la progresión del ciclo celular.

Activación de las CDK:

Ocurre por dimerización con ciclinas.
Requiere fosforilación para su plena actividad.

Regulación de las CDK:

La actividad de las CDK está controlada por proteínas
inhibidoras conocidas como CKI (Inhibidores de CDK).

Control del ciclo celular:

La irreversibilidad del ciclo celular está mediada por complejos ubiquitin-ligasas, que marcan proteínas específicas para su degradación.

Puntos de control

El ciclo celular está regulado por señales externas hasta el punto de

restricción, o punto R, que determina si una célula puede entrar en
el ciclo celular. Hasta este punto, la célula depende de factores
externos, como mitógenos, para activar la proliferación. Una vez
superado el punto R, el ciclo celular se vuelve autónomo y continúa
sin necesidad de estímulos externos adicionales.

El punto R marca la transición de la fase G1 a S, donde la célula

verifica si el entorno es favorable y si no hay daños en el ADN. Un
factor clave en este proceso es la proteína Rb (retinoblastoma),
que regula el ciclo celular al unirse al factor de transcripción E2F.
Cuando Rb se fosforila, libera E2F, lo que permite la transcripción
de genes necesarios para que el ciclo continúe.

Existen puntos de control clave en diferentes fases:

En la fase S, la célula monitorea el ADN para detectar daños.
En la fase M, se asegura que todos los cromosomas estén
correctamente unidos al huso mitótico antes de la división.

En caso de daño en el ADN, varias quinasas se activan para detener

el ciclo y permitir la reparación. Una de las proteínas más
importantes en este proceso es p53, que responde al daño del ADN
y puede detener el ciclo o inducir la apoptosis si el daño es
irreparable.
Cancer: desregulación del control del ciclo celular
Se va a promover una proliferación descontrolada lo cual puede llegar a generar un proceso cancerígeno.

Células normales: su crecimiento dependen del anclaje y están inhibidas por contacto, se van a formar una monocapa, las células de al lado inhibe a que siga
creciendo la célula de al lado.

Células cancerosas: No depende del anclaje (anclado a una base), no se inhiben por contacto y forman cúmulos

Proteínas que participan en el control del crecimiento celular y proliferación

El ciclo celular está regulado por una variedad de proteínas que cumplen diferentes funciones, desde la señalización hasta la reparación del ADN y la
apoptosis. Estas incluyen:

Proteínas de señalización que envían mensajes dentro y fuera de las células.

Receptores de señales, que pueden ser celulares o activados por proteínas virales.
Transductores intracelulares, que transmiten la señal dentro de la célula.
Receptores intracelulares, que responden a señales internas y activan respuestas específicas.
Factores de transcripción, que regulan la expresión de genes.
Proteínas de reparación del ADN, que corrigen daños en el material genético.
Proteínas de control del ciclo celular, que aseguran la correcta progresión de las fases del ciclo.
Proteínas apoptóticas, que inducen la muerte celular programada en caso de daño irreparable.

Cuando alguna de estas proteínas funciona mal, puede llevar a una desregulación del ciclo celular, lo que puede causar la proliferación descontrolada de
células y, eventualmente, el desarrollo de cáncer. Normalmente, las células operan en un equilibrio homeostático, respondiendo a las necesidades de
supervivencia y desarrollo. Sin embargo, el cáncer aparece cuando se alteran los genes que controlan estos procesos, llevando a un crecimiento celular
fuera de control.

Proto-Oncogenes

Proto-Onocogenes (codifican para genes que promueven el ciclo celular) y genes supresores de tumores (genes que codifican para proteínas que inhiben el ciclo celular)

Cáncer como un proceso microevolutivo

Una mutación puede dar a una célula, una ventaja selectiva que le permite dividirse más frecuentemente, dando lugar a un clon mutante en crecimiento. O evitar la
apoptosis. Sucesivas rondas de mutación, competencia y selección natural.
Los oncogenes, proto-oncogenes y genes supresores de tumores pueden sufrir mutaciones o cambios epigenéticos.
Ej: Cáncer colorrectal
Primero tenemos los adenomas que tienen la proliferación activada, primero se le muta un gen de la reparación del ADN por lo que se le van generando mutaciones
progresivamente que no van a ser reparadas. La célula tiene una ventaja adaptativa para que mute hacia un cancer.
 Seis alteraciones básicas que cooperan en la carcinogénesis:

Se requiere al menos 6-7 mutaciones/alteraciones para que se desarrolle un cáncer.

Oncogenes:
Mutaciones de genes celulares llamados proto-oncogenes cuya función normal es promover la proliferación celular y/o el bloque de apoptosis
-Son mutaciones de ganancia de función ya que incrementan la proliferación
-Son dominantes (con que haya solo un alelo mutado, ya tenemos el producto en mayor cantidad o en mayor actividad lo que va a expresar la característica
mutada)
Funciones normales de proto-onocogenes: factores de crecimiento, receptores, trasductores, factores de transcripción, reguladores positivos del ciclo
cellular.

Genes supresores de tumores:

Genes cuya activación favorece la carcinogénes —> oncogénes
-Codifican proteínas que de una u otra forma inhiben la proliferación celular -Promueven la división celular
-Mutaciones con pérdida de función en estos genes promueven la división celular -Inhiben la apoptósis
descontrolada -Promueven la inmortalidad
-Son recesivos (con un solo alelo mutado, voy a tener el ciclo celular controlado, -Promueven la angiogenesis
tienen que estar los dos alterados). -Promueven la metastasis
En general promueven el crecimiento y la malignidad de los tumores
-Por ejemplo codifican para proteínas de la reparación del ADN

Ambos tipos de genes no son más propensos que el resto de los genes a sufrir mutaciones.

Mecanismos de activación de proto-oncogenes

-Sufren una mutación activadora, y tienen un producto funcional diferente al del proto-oncogen
-Puede ser que haya una mutación puntual en un codón y que una proteína normal, este permanentemente fosforliada. (Cambio de aminoácido positivo por negativo).
-Puede ser que la mutación no esté en el gen perse, si no que esté en el promotor, en la parte reguladora. Entonces hay una proteína normal pero en exceso por lo que
va a tener mayor actividad.
-Traslocación entre cromosomas o distintas secciones del mismo cromosoma y haya una proteína nueva que sea hiperactiva
-Que se produzca amplificación génica y hay una cantidad excesiva de una proteína normal
Lo que se activa basicamente son las proteínas hiperactivas o proteínas normales en exceso

En un montón de cancer las proteínas RAS y MYC están sobreexpresadas (en cantidad o hiperactivas)
 Genes supresores de tumor

-Inhiben la división célular Mecanismos de inactivación de genes supresores de tumores

-Promueven la apoptosis En un proceso carcinogénico estos factores de regulación se inactivan:
-Inhiben la inmortalidad -Con cambios epigenéticos (por ejemplo metilando el promotor)
-Inhiben la angiogenesis -Mutación con perdida de la función
-inhiben la metastasis -Deleción

En general inhiben la proliferación de tumores malignos

Proteínas codificadas por genes supresores de tumores:

-Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de un estadio específico del ciclo celular (Ej: p16 y Rb)
-Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (EJ: TGF-β)
-Proteínas de control de puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN está dañado o los cromosomas son anómalos (Ej: p53)
-Proteínas que estimulan la apoptosis
-Enzimas que participan en la reparación del ADN

Seis sellos del cancer

Autosuficiencia de señales de crecimeinto

Se une el factor de crecimiento al receptor, se desencadena la cascada vía PKB y se favorece el

crecimiento de supervivencia celular.
Por otro lado vía una cascada Ras/MAPKs se activa el factor de transcripción Myc el cual va a
transcribir distintos genes, entre ellos las ciclinasD que desencadenan el ciclo celular, pasando
el punto R, se fosforila la Rb, libera al factor de transcripción E2F y este va a activar la
transcripción de genes en fase S como la ciclina E, A y las enzimas necesarias para la síntesis de
ADN.

Proceso cancerígeno: Sin tener el ligando se desencadena la síntesis regulada por E2F. En
ausencia de factores de crecimiento se desencadena la respuesta celular a la división.

Por qué ocurre?: Los receptores están actuando como co-proteínas. En el caso del receptor de GF, hay una deleción del gen que codifica para el dominio
extracelular (el que reconoce el ligando), y en ausencia del factor de crecimiento igualmente tiene actividad quinasa.
En el caso del receptor Her2, hay una mutación puntal que cambia una valina por una glutamina y en ausencia de ligando se produce la dimerización y la
activación de su actividad quinasa.

Evasión de la apoptosis

En ausencia de un factor trófico, la célula cumple su ciclo de vida y después muere por
activación de las caspasas.
Cuando hay un factor trófico que les da la señal de supervivencia a las células, la
entrada de iones vía BAX (señalización apoptótica) se inhibe y la célula sigue viviendo.
Una posibilidad es que la proteína BAX no sea funcional, impida la entrada de iones a
la mitocondria, para dessencadenar la cadena de caspasas y esta célula aún en
ausencia de factores tróficos va a sobrevivir.
Potencial replicativo limitado

Los cromosomas en cada ciclo de división celular se pierde un pedazo del extremo 3´ (El
cebador).
En una célula germinal que tiene la telomerasa activa, el largo del telómero va a ser
constante durante todas las divisiones celulares.
Una célula somática que no expresa telomerasa, en las divisiones celulares los telómeros
se van acortando. Llega un momento en la que hay una longitud de telómero que se llama
umbral de sentencia que es cuando las células dejan de dividirse. Si se siguen dividiendo
va a llegar a una crísis en donde la mayoría de las células mueren.
Hay algunas células que se inmortalizan (tumorales) que empiezan a expresar telomerasa
y se mantienen los telómeros.
Telomerasa producto de oncogen

Angiogénesis

Los tumores en un principio son masas celulares y van a vivir en condiciones de hipoxia. Esa misa
hipoxia y otros oncogenes favorecen la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) y/o el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). Los cuales van a favorecer la formación de
nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para que el tumor sea vascularizado y le llegan los nutrientes.

Invasión y metástasis

La expresión y secreción de proteinasas que degradan la matriz extracelular

y la alteración en los receptores de adhesión favorecen la invasión y
metástasis. Se necesita que la matriz extracelular sea permisiva para que
estas células puedan extravasarse al torrente sanguíneo e ir a colonizar otros
sitios dentro del órgano. Del tumor primario, algunas células se pueden
extravasar al torrente sanguíneo y de ahí colonizar a otros lugares.

2011 se agregan los sellos emergentes y características permisivas

Emergentes:
-Evasión al sistema inmune
-Desregulación del metabolismo energético

Permisivas:
-Inestabilidad y mutación del genoma
-Inflamación promovida por el tumor
Inestabilidad genómica y alta tasa de mutación:

Genes cuidadores: Codifican para proteínas que reparan o previenen el daño al ADN.
Ej: Enzimas de reparación del ADN

Las mutaciones son mutaciones con pérdida de función las cuales permiten una mayor
acumulación de otras mutaciones en otros genes. Son geneticamente recesivas, surgen
por deleción, mutación puntual y metilación. Entonces, la probabilidad de que ocurran
muchas mutaciones claves en una única célula es muy baja, sin embargo, algunas
mutaciones específicas conllevan a un aumento en la tasa de mutación en células
precancerosas, aumenta la probabilidad de más mutaciones y progresión a cáncer.

Ejemplo: p53 (el guardian del genoma)

El p53 se activa por ADN dañado y activa la transcripción de genes que promueven
apoptosis (como el BAX), la detención sostenida en G1 y G2 (p21, inhibidor de
ciclinas), enzimas de reparación de ADN (BRCA1) y promueven a la regulación del
metabolismo.

Desregulación del metabolismo energético

Las células cancerosas se adaptan para tener una provisión ilimitada de lo que necesiten y
desregulan todo el metabolismo del resto del organismo para que los oncogenes activados o genes
supresores de tumores desactivados le favorezcan que tengan un suministro ilimitado de
nutrientes.

Características de célula tumoral:

-Glucólisis aeróbica
-Glutaminólisis
El aporte extra de carbonos proviene de dos genes sobreexpresados;
-Lipogénesis
-GLUT1
-ASCT2 (transportador de la glutamina)

Tanto el presencia como en ausencia de oxígeno, la glucosa pasa a piruvato, este a lactato y muy poco piruvato entra a la mitocondria. Tenemos rendimiento
de ATP muy bajo pero hay formación de intermediarios que me van a servir como bloque para la construcción de otras moléculas. En la célula cancerosa no
hay limitación de la toma de glucosa, toma toda la que necesita, saca un montón de ATP de la glucólisis pero por la cantidad de glucosa que entra no por la
oxida. Voy a tener como producto moléculas que se van a utilizar para sintetizar otras cosas como nucleótidos, lípidos desde el citosol de la célula cancerosa.

En la glucólisis de la célula cancerosa, tanto genes que codifican para

proteínas que activan todo el metabolismo (como RAS), Myc activa la
glucólisis como HIF1. Hay una isoforma de la piruvato quinasa (PKM2) que
hace que el piruvato esté canalizado hacia la lactato deshidrogenasa y no
hacia el transportador de lactato de la mitocondria.

El HIF1, mediante una quinasa inhibe la PDH con lo cual el piruvato no es

catabolizado en la mitocondria y queda en el citosol.

Las isoformas PKM1 y PKM2 son variantes de splicing alternativo y el

factor de transcripción asociado a la transcripción de PKM2 va a ser
MYK.
Lactato

Sale o se utiliza. Si sale hay una disminución del Ph local. En el

microambiente, actúa generando un ambiente inmunopermisivo
(baja la actividad de las células inmune), activa la inmunosupresión,
activa la angiogenesis y activa la invasividad (metástasis).

Glutaminólisis

Le entra en mucha cantidad la glutamina. La glutamina se Diagnóstico

transforma en glutamato por la glutaminasa. El glutamato por
glutamato deshidrogenasa en α-ceto-glutarato y este puede entrar Tomografía de emisión de positrones: Le damos a la persona una glucosa
a krebs. modificada (no metabolizable) a la cual le ponen un fluo que emite
positrones lo que va a dar una imagen. Ingresa al tumor por GLUT1.
En las células cancerosas, se expresan dos tipos de Luego con coloreado se ve la superposición.
isocitratodeshidrogenasa: la que transforma el isocitrato en α-
ceto-glutarato (reacción irreversible). Hay otra forma citosólica (1),
que el α-ceto-glutarato lo carboxila a citrato.

IDH1 se expresa solo en células cancerosas y transforma el α-

cetoglutarato en citrato citosólico. Sustrato de la citrato liasa que
va a dar Acetil-CoA, el cual por medio de la ácido graso sintasa va a
dar ácidos grasos. En este caso la glutamina va a ser sustrato de
ácidos grasos.