LIPOPROTEINAS 1

Hasta este punto sólo hemos hablado del metabolismo de glúcidos que incorporamos en la dieta (tema
visto en el seminario de nutrición) y fueron absorbidos, comienza el metabolismo→ la forma en que se
procesa la glucosa y sus destinos.
—Ahora haremos lo mismo pero con los lípidos.
Así como vimos que la glucosa se incorpora desde el exterior por la dieta o podríamos sintetizarla por
el hígado, la misma aplica para los lípidos.

—El problema con los lípidos es la falta de solubilidad con el agua y no es un problema menor porque
deben estar presentes en la sangre para ser usados como combustibles metabólicos, y el cuerpo al
tener contínuo movimiento de agua, los lípidos deben estar entonces solubilizadas de alguna manera
para poder transportarse en ese medio acuoso → veremos entonces una molécula que toma los
lípidos absorbidos de la dieta y lo transporta desde el intestino al resto de los tejidos
=> Es muy importante llevar los lípidos al resto de los tejidos porque son muy importantes porque son
un combustible metabólico q me generan mucho ATP mediante la oxidación de lípidos y eso es muy
importante para el organismo.
No todos los lípidos los convertimos en ATP, la mayor parte de lípidos q incorporamos en la dieta son
los TG

—Es importante conocer entonces la estructura de los lípidos q consumimos en la dieta=

consumimos= TAG, fosfolípidos. y colesterol esterificado

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TAG:
- Son la mayor parte de los lípidos consumidos en la dieta,
- Están formados por 3 AG Libres + 1 Glicerol
— Glicerol: Es un alcohol que tiene 3 carbonos en el cual cada uno de sus grupos hidroxilo se
puede combinar con el ácido que tiene el AG
=> El AG tiene una cabeza acida q se une al glicerol, y una cola formada por C de distinta longitud
=> AG que puede ser de cadena corta media o larga, la enorme mayoría de TAG digeridos son de
cadena larga.
El hidroxilo (alcohol del glicerol) y el ácido forman un enlace ester, pero cuando se menciona de AG
esterificados hace relación a un AG q hace parte de un triglicérido.
— AG Esterificados es la forma de almacenamiento.
La enzima lipasa que corta los TAG lo hace a través de la unión ester obteniendo un AG Libre y
Glicerol por el otro lado

Fosfolípidos:
- Posee una cabeza polar con 2 AG no polares.
- Esta estructura hace parte de las membranas celulares cuyas cabezas polares están en contacto
con el agua y las colas de ácido grasos son apolares e hidrófobas, mirando hacia adentro
- Hidrolizar un fosfolipido= La degradación del fosfolipido obtenemos el lisofosfolipido que es una
cabeza polar con un AG y por otro lado un AGL
=> El proceso digestivo de los lipidos es muy engorroso, primero tengo q solubilizarlos ósea
emulsiones los lípidos y recién ahí las enzimas pueden actuar

Colesterol esterificado: es colesterol al q se le unio un AG, a diferencia del libre q no tiene unido el AG
Estructura formada por varios anillos de carbono es totalmente insoluble en agua, pero en el carbono
3 tiene un grupo hidroxilo que se puede unir a varios tipos de moléculas
=> Un AG mediante una unión ester con el OH que tiene el colesterol, arman un colesterol
esterificado
Cuándo una enzima actúa sobre el colesterol esterificado lo que rompe es la unión ester obteniendo
colesterol libre y por otro lado AGL

Todas estas estructuras lipídicas son insolubles en agua, por eso el cuerpo debe ingeniárselas para
poder solubuilizarlas.
—Habíamos visto en el seminario de nutrición que es engorroso y de alto costo energético
metabolizar los lípidos porque primero deben solubilizarse mediante emulsión y recién ahí las enzimas
pueden actuar
Entonces me quedan después de la hidrolisis de los TAG, y fosfolipidos muchos AG libres

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 Analicemos ahora la digestión
en el duodeno para la
absorción de lípidos:
Luz del duodeno: Sucede el
proceso digestivo de los
lípidos de la dieta, cómo los
TAG, fosfolípidos y colesterol
esterificado obtenemos los
productos de digestión
[Link] Libres = de los TAG
[Link]
[Link] = de los
Fosfolipidos
[Link]éridos
5.C olesterol libre = del
colesterol esterificado
Todo esto así entero de la
dieta tanto TAG, FL, como
CE no se incorpora dentro
del enterocito porque no
pasan por la membranas,
tienen q ser degradados para incorporarlos por la membrana
Ya degradados a AG Libres, Glicerol, etc, que luego son incorporados al enterocito el cual usa estos
productos obtenidos de la digestión para resintetizar de nuevo lípidos pero ahora dentro del enterocito,
con todo eso q se absorbió formando:
TAG, fosfolípidos y colesterol esterificado,
Entonces esos lípidos son re—s’ en el intestino, no me pongo a hacer AG de nuevo desde 0, sino q
se aprovechan los q vienen de la dieta
Los cuales serán empaquetados en lipoproteínas (Qm) para ser enviada a la circulación linfática
primero!!! y luego termina en la sangre para ser llevados a los tejidos donde se necesita principalmente
de fuentes energéticas proveniente de los AG (fx como combustible metabólico) del triglicérido, y el
sobrante se va para el hígado.

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 TRANSPORTE DE LÍPIDOS EN SANGRE
Las lipoproteínas son partículas q me permiten el
transporte de lípidos en plasma, ya que los lípidos no son
solubles en agua
Están formadas por una parte lipídica y otra proteínica y
es la forma en que los lípidos se pueden transportar en la
sangre ya que las proteínas son las que permiten su
solubilidad en sangre
→ la totalidad de los lípidos del plasma se encuentran
asociados a complejos lipoproteicos
La lipoproteínas son estructuras circulares hay diferentes
tipos
—Varia mucho la conformación lipidica de cada
lipoproteina
La superficie externa está compuesta por fosfolípidos
cuya cabeza polar es externa q mira al agua y están perfectamente en contacto con el agua, se
diferencia de la membrana celular q tiene una bicapa, porque esta es monocapa lipídica
Externamente también está el colesterol lno esterificado (es lo mismo que decir colesterol libre,
acordarme q cuando esta esterificado es xq esta unido a un AG) cuya parte hidroxilo esta libre y está
mirando hacia el exterior por ser la única parte polar q tiene la molécula,
=> el colesterol libre al igual q los fosfolipidos son anfipaticos es decir que tiene una parte polar y otra
apolar y cuando se exponen al agua se acomodan de forma tal q la parte polar esta en contacto con
el agua y la no polar esta escondida

=> Esta conformación de esta monocapa es muy similar a las bicapas de las m.p por estar formada por
fosfolipidos y colesterol libre
Esta monocapa me permite formar una coraza soluble q puede estar en contacto con el agua, xq lo q
esta escondiendo en su interior son todos los lípidos que no son solubles como los TAG q no tienen
una parte polar, entonces se esconden adentro para no estar en contacto con el agua, seria como el
corazon hidrofobico de la partícula
= Entonces en el interior tengo los TAG q no son para nada polares, y el Colesterol esterificdo ya que
cuando tiene el AG unido es menos soluble en agua todavía, ese OH lo pierde porque ya forma parte
de la union ester y como se le agrega la cola hidrofobica del AG ahora es mas hidrofobico todavía

—Apo-proteínas: parte proteica de las lipoproteinas Apo

Para mejorar su solubilidad en los líquidos corporales el Qm cuenta con Apo-proteínas, de las cuales
Existen varios tipos de Apoproteinas en las distintas lipoproteinas en su superficie
Existen algunas Apo-proteínas que están apoyadas sobre la membrana y otras que se insertan aún
más profundamente en la monocapa por lo tanto algunas resultan fáciles de extraer y otras más
difíciles
En la parte interna se esconden todos los lípidos que no son solubles
• Colesterol esterificado y TAG

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TRANSPORTE DE LIPIDOS EN SANGRE
Son usados 5 tipos de lipoproteínas para transportar lípidos en la sangre:
- Qm: Son las que transportan los lípidos exógenos es decir los provenientes de la dieta
Es muy grande, gigante, q va por los capilares
=> Si bien se s’ en el intestino, se s’ con lípidos q vinieron de la dieta
- VLDL→Lipoproteínas de muy baja densidad:
Transporta lípidos pero de síntesis endógena, s’ adentro de nuestro cuerpo,
Derivado del hígado para exportar los TAG
- IDL→Lipoproteínas de densidad intermedia: provienen de las VLDL
Es una partícula intermedia entre VLDL y LDL
- LDL→Lipoproteínas de baja densidad: proviene de la IDL
Es una lipoproteina q transporta colesterol a los tejidos, deposita el colesterol en los tejidos xq el
colesterol es algo necesario para los tejidos
=> Pero ya cuando los tejidos tienen suficiente colesterol y aparte hay algunos q pueden s’, el
exceso de colesterol para q no se acumule lo retira la HDL
Es el famoso colesterol malo
LDL es conocida como el colesterol malo, sin embargo no es un colesterol sino una lipoproteína
El colesterol es muy necesario para varias funciones del cuerpo como la membrana plasmática
determinado su fluidez, síntesis de hormonas y de ácidos biliares = el problema es el exceso de
colesterol
- HDL→Lipoproteínas de alta densidad:
Es la lipoproteína que retira el exceso de colesterol de los tejidos, lo saca de los tejidos y se los lleva
al hígado
Es el famoso colesterol bueno= retira el exceso de colesterol q haya

Aparte del Qm existen lo que son

las lipoproteínas que se clasifican
según la densidad. la IDL proviene
de la VLDL, y a partir de la IDL
obtengo la LDL
Como se observa el Qm es una
partícula enorme el cual incorpora
muchos lípidos de la dieta.
Las lipoproteínas se clasifican
según su densidad ya que los
lípidos son muy livianos pero
ocupan mucho espacio,
principalmente los TAG, y al ser menos densos (pesan poco) que el agua entonces flotan entonces
estas densidades me habla del contenido de lípidos q tienen
Por lo anterior las lipoproteínas que tienen más lípidos son menos densas, entonces la HDL es muy
pequeña y casi no tiene lípidos, mas de la mitad de la partícula es proteínas, entonces su densidad es
más elevada porque tiene muy poco lipido pero mucha proteína, la parte proteica es lo q le da mas
densidad
=> Aparte me doy cuenta por el tamaño la VLDL tiene mucho mas lípidos q la HDL

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- QM y VLDL = predominan los TG
- LDL y HDL = predominan los fosfolipidos y el colesterol

No es importante conocer el valor numérico de la tabla pero si la cantidad y contenido de lípidos

• Qm=
Muy poco contenido de proteínas, tiene las necesarias como para poder solubilizar la partícula y
hasta ahí no mas
Muy poca cantidad de fosfolipidos y colesterol, menos del 10%
Lo q mas transporta, ósea el 90% de la partícula son TAG
=> Nos da referencia al tamaño gigante q tiene el Qm, los TAG son muy livianos y voluminosos
= Los lípidos q consumimos en la dieta la mayor parte son TAG
• VLDL: Tiene la misma fx q el Qm, solo q esta transportando lípidos endogenos, tienen un
metabolismo muy similar difieren en el origen de esos lípidos q transportan
—Tiene una distribución más pareja en su contenido de proteínas y lípidos
= Reduce un poco la % de TAG q lleva con respecto al Qm, pero así y todo la mitad de la partícula
sigue siendo TAG de s’ endogeno
• IDL =
Viene de la VLDL, cuando se empieza a degradar sus TG la VLDL se hace mas chica y forma la IDL
=> Como pierde TAG la proporción de los lípidos se va a ir acomodando de otra forma
Esta todo como mas parejo, incluso la proporción de proteínas
Es una situación intermedia entre la VLDL y LDL
• LDL:
1/4 de la partícula es proteínas, me dice q es una partícula mas chica y mas densa
Casi nada de TAG
Viene de la VLDL, q cuando se van degradando los TAG se van cambiando las proporciones
La mayor parte de su contenido es colesterol y es necesario para el transporte de este a las células
del cuerpo = La mitad de la partícula es colesterol
• HDL
Colesterol bueno
Tiene una gran cantidad de proteínas
Cuando nace la HDL viene sin colesterol y cuando empieza a levantar el colesterol de los tejidos va
cargándose de colesterol

Todos tienen la monocapa de fosfolípidos y su interior puede tener más o menos TAG dependiendo
del tipo

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Funcion de las APO,
Parte proteína donde algunas están apoyadas sobre la membrana y se pueden desprender y otras
están insertadas o agarradas a la membrana entonces no pueden sacarse
No todas las Apo tienen esas 4 características, .

Todas las Apo me sirven para :

1. Solubilidad
La proteína sirve para solubilizar la partícula, como estamos transportando lípidos que no pueden
estar en contacto con el agua
2. Ensamblado de la partícula:
Empaquetar, cada partícula tiene una cantidad de Apos determinada
Supongamos que tenemos una partícula que tiene 4 apos, estás le dan un tamaño específico a la
partícula, si yo le doy mas cantidad o menos de proteínas el tamaño de la partícula no es el q
corresponde
Entonces la parte proteica es muy importante para el ensamblado de la partícula, ante carencias
proteicas no se podrán empaquetar los lípidos y la partícula de manera correcta

Existen algunas Apos que tienen funciones accesorias

3. Cofactor Enzimatico=
Cuando la porción Apo muy específica se une a una enzima, la va a activar
4. Ligandos de receptores en tejidos => Me permite la entrada a los tejidos
En el caso de querer incorporarla LDL que tiene colesterol, entonces estoy queriendo incorporar
colesterol al tejido, lo q esta haciendo es endocitosis de la partícula por parte de la célula, ósea
meterla adentro de la c*
Y para que esto ocurra, en los tejidos existe un receptor para la Apo que está presente en la
LDL, ejemplo la Apo B100 que tiene un receptor específico en la célula
Entonces se tiene un ligando y su receptor, y cuando este receptor se une al ligando mete para
adentro toda la partícula

Hay diferentes tipo de Apos, alguna de ellas le dan la identidad a las Lipoproteina por tener
determinada Apo, las cual es importante para diferenciarlas
Algunas Apos se pueden intercambiar ya que hay algunas q son muy superficiales en la partícula de
monocapa lipídica y se pueden desprender, en cambio existen otras que están totalmente ancladas a la
lipoproteína y no se desplazan

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METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN = Qm
Primero hay q saber en q situación estamos si en ayuno o en post-ingesta
=> Con los Qm estamos hablando de los lípidos de la dieta= SITUACION DE POST-INGESTA
Se encarga del transporte de los lípidos de la dieta, entonces si o si después de comer
—Primero debemos conocer que
- Q porcentaje de lípidos contiene,
- Cuál es su función lo cual tiene relación con su densidad
→ Ej LDL tiene un alto porcentaje de colesterol y ya sé que su función es el transporte de
colesterol.,
- También saber donde nace
- Cuál es la Apo-proteína característica de esa lipoproteína
La formación del Qm sucede en el intestino, va a llevar los lípidos de la dieta
Adentro del enterocito se forman los Qm nacientes provenientes de los lípidos de la dieta (exógenos)
cuyo contenido es de
• ↑↑↑ TAG = el 90% de la partícula de qm es TAG
• Fosfolípidos que hacen parte de la membrana monolipídica (+colesterol libre)
• Colesterol esterificado
• Vitaminas liposolubles = una buena absorción de lípidos hace q yo tenga una buena absorción
de vitaminas liposolubles, q también se transportan en el Qm
= Recordar, las hidrosolubles se incorporan rápidamente porque son solubles en el plasma

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Qm n*= Qm naciente, acaba de ser empaquetado en el intestino con los lípidos de la dieta, exógenos
En la membrana del enterocito está la Apo-proteína B-48 que sirve para empaquetar el Qm naciente
y esa Apo-B48 le sirve a la partícula para ensamblarla y hacerla soluble
Como este Qm es muy grande no pasa a la sangre sino es volcado primero al torrente linfático el cual
posteriormente es volcado a la sangre en el conducto torácico, pasa por las arterias, venas y capilares
pero aún no entra a los tejidos

Entonces el Qm esta dando vueltas por la sangre, dentro de los capilares dentro del endotelio
circulando por el cuerpo y todavía no se toca su contenido lipidico,
Estos capilares rodean a los tejidos, y por ejemplo
Y poniendo de ejemplo al tejido adiposo, hay capilares q lo rodean donde esa circulando el Qm con su
Apo-B48, no la pierde nunca, siempre esta esa Apo-B48
=> Y para que se pueda aprovechar esos AG que contienen esos TAG, ya q del Qm los tejidos lo q
mas necesitan de esta lipoproteina es los AG q están dentro del TAG

Entonces por ejemplo el tejido adiposo para tomar e incorporar a esos TAG
=> Estos TAG no pueden pasar directamente al tejido adiposo por su enorme tamaño, recordar q en
el enterocito tampoco se pueden absorber directamente entonces en los adipocitos tampoco se
pueden incorporar, debe ser hidrolizados y degradados en AG (no se tocarán ni los fosfolípidos ni el
colesterol esterificado ni las vitaminas, lo único q se hidroliza son los TAG para aprovechar los AG)
—LPL 1 (lipoproteín lipasa): Para dicha hidrólisis se necesita una enzima lipasa previamente sintetizada
por el tejido adiposo, la cual es expuesta y se apoya después de su formación al endotelio capilar que
rodea al tejido adiposo, quedando en contacto con la sangre dentro del capilar, donde toma contacto
con el Qm
=> LPL= lipasa q hidroliza las lipoproteinas que se encuentran dentro del endotelio en contacto con la
sangre, por fuera del [Link] (se s’ dentro de el y sale)

• la LPL 1 sólo degrada TAG presentes en las lipoproteínas (no los TAG que se encuentran al interior
del tejido adiposo porque esos usan otra LPL distinta)
- La LPL que se encuentra rodeando el tejido adiposo es la una enzima LPL inducible por insulina,
eso quiere decir que en Pos-ingesta se sintetiza mucho más LPL
Tiene lógica porque en Pos-ingesta se están ingiriendo altas cantidades de TAG y luego son
transportadas por el Qm, q se encuentran en gran cantidad también q necesitan ser hidrolizados

En otros tejidos:
- Existen isoenzimas de la LPL puestas en el resto de los tejidos que también están expuestas en el
endotelio,
= Los distintos tejidos también rodeados por capilares, donde exponen isoenzimas de LPL q tienen
la regulación q le convenga a ese tejido
=> Recuerda que isoenzimas son enzimas que catalizan la misma reacción pero que están en
tejidos diferentes y tienen diferente regulación entre otras características
En el resto de los tejidos la cantidad de LPL se mantiene constante en ayuno y Pos- ingesta y se
regula de otra manera
→ Ej. Músculo esquelético y cardíaco la LPL se regula con calcio, cuando están en contracción sale
calcio al extracelular la cual estimula la LPL q hidroliza TAG de las lipoproteinas para así estos tejidos
incorporar AG para la obtención de energía

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 El objetivo del tejido adiposo es almacenar TAG, los cuales son
almacenadas en la Pos-ingesta que es el momento ideal para
almacenarlas porque es cuando tengo mucha cantidad de lípidos,
entonces necesito una gran cantidad de esta LPL que es la q me
permite incorporar esos AG de los TAG
= Recordar q el TAG entero no lo puedo ingresar por la membrana y
los tejidos no hacen endocitosis del Qm entonces para obtener acceso
de esos TAG primero hay q degradarlos

Entonces esa LPL es la encargada de hidrolizar sus TAG y sucede

cuando el Qm entra en contacto con la enzima LPL ya q como el Qm
esta en la sangre cuando se cruza con la LPL expuesta en el endotelio
del capilar que rodea al [Link]

Entonces la LPL este inducida por insulina pero eso no significa que
está activa, ósea aun no esta activa, solo que esta aumentando su
expresion/cantidad
Para activarla necesitamos una Apo C2 que tiene el Qm,
=> Está C2 es prestada por la HDL (q es el colesterol bueno, q retira
el colesterol en exceso de los tejidos ademas de otras fx como el préstamo de otras Apo),
Entonces la HDL además de otorgarle la Apo-C2 le dará la Apo E
—La HDL tiene diversas Apo como la C2, E y A1

Qm MADURO: es el Qm naciente cuando además de tener la Apo-proteína B48 tiene la C2 y la E, ya

no es mas naciente sino maduro
Entonces hay un préstamo desde la HDL de la Apo-C2 y Apo-E
=> Se la presta porque estas lipoproteinas tanto la HDL como los Qm también están ambos en la
sangre entonces se chocan y se intercambian esas Apo

La Apo C2 es un cofactor de la LPL activandola, las cuales al entrar en contacto la LPL con la Apo-C2
se unen de manera muy estrecha quedando adosada el Qm a la LPL y de esa forma la lipasa LPL
tiene acceso a los TAG del Qm hidrolizándolos en AGL y Glicerol
= No se torna los PL y el CE

Entonces en post-ingesta tengo

- El Qm naciente formado por todos los lípidos exógenos de la dieta
- Una gran cantidad de lípidos exógenos de la dieta ingresando formando el Qm
- Una gran cantidad de insulina q me esta aumentando la expresión de la LPL
- La LPL q me permite hidrolizar los TAG q se encuentran en gran cantidad post-ingesta
= Qm ya trae su cofactor permitiendo q este activa

Los AGL son enviados al tejido adiposo y el Glicerol es enviado al hígado ya que este es el único
órgano que puede metabolizarlos (porque sólo el hígado tiene la enzima Glicerol quinasa fosforilandola a
Glicerol 3-P ~obtenida de la glucosa~)
= [Link] con la glucosa: s’ TAG

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 Sin embargo el tejido adiposo necesita la Glicerol 3-P
para la síntesis de TAG pero NO la puede obtener del
Glicerol producto de la LPL porque el tejido adiposo no
tiene la enzima Glicerol quinasa (sólo la tiene el hígado
repito)

Entonces la glucosa me da el glicerol-3-P y los AG de la

dieta son los q me permiten la s’ de TAG, q se
almacenan en el [Link] (almacenando en post-
ingesta es una situación lógica, xq tengo mucho
sustrato, es el mejor momento para almacenar TAG)
=>Durante el ayuno se van a degradar esos TAG del
[Link] para s’ AG y mandarlos a los tejidos

En esta situación de post-ingesta este glicerol no puede

ser usado para la gluconeo
En post-ingesta ese glicerol se convierte en
→ dihidroxiacetona fosfato→ se mete en glucólisis activa en el hígado termina oxidando hasta formar
ATP

El Glicerol que queda libre q es el mismo q se forma en el [Link], en el ayuno, es tomado por
hígado en ayuno para formar glucosa mediante la vía de la gluconeogénesis

Entonces glicerol es mandado al hígado, porque el [Link] no tiene la enzima

El tejido adiposo usa los AGL obtenidos de la dieta para la síntesis de TAG en su interior, son
almacenados como reserva para que en ayuno sean degradados a
AGL y luego mandarlos a los tejidos
La B-Oxidacion
En ME se hace tanto en ayuna como
Cómo mencionamos anteriormente los AGL se van al resto de los
en post-ingesta y si están en
tejidos, q requieren de ATP, y en el músculo esquelético
contracción aeróbica mas todavía
(catalizados por isoenzimas de la LPL) y cardíaco son usados para
En hígado se hace solo en ayuno
la obtención de ATP por β- oxidación.
—Recordar que el músculo esquelético independiente de la
situación de actividad, siempre necesita una cantidad mínima de ATP para la tonicidad muscular
=> El ME en reposo con Pos-ingesta la glucosa que entra no sufre Glucólisis sino que se va a la
síntesis de glucógeno y esto porque en reposo el músculo está incorporando AG y obtiene ATP por
este medio y no va a estar gastando la glucosa sino que se destina para formar glucógeno, el músculo
usa estos AG provenientes de la dieta
—Páncreas y riñón: También realizan β oxidación de los AG para la obtención de ATP
—Glándula mamaria en lactancia: Sintetiza TAG para la formación de leche
Todos los tejidos pueden obtener ATP mediante la β oxidación de los AG
=> Excepto el sistema nervioso central y los GR q no les interesa esta situación de post-ingesta con los
lípidos

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Las LPL q se encuentran en los distintos tejidos son isoformas distintas con distintas regulaciones
LPL-1 del [Link] tiene un Km muy alto y por lo tanto tiene Baja afinidad por su sustrato,
=> Por lo tanto sólo hidroliza mucho TAG cuando hay mucho disponible (al igual que él GLUT 2 y
glucoquinasa, q fx mucho cuando tienen mucho sustrato disponible), acá pasa lo mismo esta LPL va a
hidrolizar muchos TAG cuando los Qm vienen recargados de TAG q es en Pos-ingesta
Esta LPL hidroliza los TAG y los convierte en AG
= Me genera una partícula con menor cantidad de TAG pero nunca en cantidad de 0

Que pasa cuando la cantidad de TAG empieza a disminuir? Tengo el Qm mucho mas pequeño con
menor cantidad de TAG q fueron hidrolizados a AG y glicerol q se fueron a los tejidos
correspondientes
Esta LPL como baja la cantidad de TAG empieza a bajar su actividad y empieza a dejar de hidrolizar
—Porque así funcionan las cosas que tienen Km alto

En el ayuno la LPL del tejido adiposo está en menor cantidad porque es inducible por insulina y las
pocas presentes no van a estar degradando TAG q este dando vueltas en las lipoproteinas
= (el Qm desaparece 2 horas después de la ingesta, ósea q no esta el Qm en ayuno pero hay otras
lipoproteínas como la VLDL que están en circulación y no son objeto de hidrólisis por la LPL)
En el resto de los tejidos como el músculo y el tejido cardíaco la LPL tiene muy alta afinidad por los
TAG (↓Km), es decir que sin importar la alta o baja concentración de TAG siempre la estará
hidrolizando de manera constante, de esa manera aún en ayuno el músculo esquelético y cardíaco
obtienen ATP a partir de los AG provenientes de las lipoproteínas (sin importar la situación de ayuno o
Pos-ingesta)
=Estos 2 tejidos son muy dependientes de los combustibles metabólicos, el tejido cardiaco utiliza y
prefiere usar en esto a los AG, la LPL q esta en estos tejidos es menos dependiente de la situación de
ayuno o post-ingesta y provee siempre a estos tejidos de AG
=> Entonces en ayuno la LPL no va a hacer anda en [Link]

Qm REMANENTE:
Cuando la cantidad de TAG comienza a disminuir por la degradación consecuencia de la actividad de la
LPL q hidroliza todos los TAG q necesita, pasa a tener una lipoproteína más pequeña y paralelamente
la LPL disminuye su actividad por tener menos TAG como sustrato,
El Qm remanente contiene mucho menos
TAG que el Qm maduro, pero nunca pasa
a tener cantidad 0 de TAG,
El resto de su contenido se mantiene igual
(fosfolípidos colesterol esterificado y
vitaminas liposolubles),
—Se queda con la Apo-proteína B-48 q
no la devuelve mas y la Apo E (ligando de
Receptores en hígado)
—La Apo C2 es devuelta a la HDL, ya q
esta Apo es la activadora de la LPL, y
cuando los TAG empiezan a bajar, la LPL
no quiere hidrolizar mas, esta Apo-C2 ya
no sirve para nada = es devuelta a la HDL

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 Destino del Qm Remanente= Hígado
En el Hepatocito
La Apo E sirve como ligando de un
receptor en el higado, otorgándole al Qm
remanente el destino del hígado

El hígado permite la recirculación de los

lípidos , todo esto q va sobrando q fueron
utilizando los tejidos, lo q sobra lo toma el
higado, para empaquetarlos y volverlos a
liberar
(como vemos además de los glúcidos se
encarga también de los lípidos)

En la membrana del hepatocito tiene un

receptor para el ligando Apo E q viene
pegada al Qm remanente realizando "endocitosis mediada por receptor" ósea q agarra toda la particula
y la va a incorporar adentro, la endocita a toda la particula
Ya para cuando el Qm remanente llega el higado ya la mayor parte de sus TAG fueron hidrolizados
porque ya paso por los tejidos
En el higado aparece la:
—LPL 2 → lipoproteinlipasa 2:
También conocida como lipasa hepática la cual está presente en el endotelio de los capilares hepáticos
y cuya función es seguir degradando la cantidad de TAG que quedó en el Qm remanente

Finalmente todo el contenido del Qm remanente (con sus TAG fosfolípidos colesterol esterificado y
vitaminas liposolubles) pasan al interior del hígado gracias a la Apo-E realizando una endocitosis mediada
por Receptor, e hidrolizar un poquito mas sus TAG
= Los AG meterlos al Higado igual y meter también a la Lipoproteina todo adentro del higado
Parte de esos lípidos q están ya en el higado son destinados para la formación de VLDL

Entonces origen del Qm en el intestino, el destino de los lípidos de TAG los AG irán a todos los tejidos
y el remanente del Qm va a parar al higado y en el higado todo estos sobrantes de lípidos q vienen de
la dieta, los va a incorporar, el higado va a s’ nuevos lípidos y los mezcla
=> Las Apo-B48 del Qm remanente cuando es endocitado las proteínas se degradan y se aprovechan
los aminoácidos

El hígado mezcla con los lípidos endógenos que está formando con los lípidos sobrantes provenientes
de la dieta empaquetandolos en la VLDL,
=> La VLDL es una mezcla entre los lípidos sobrantes de la dieta exógenos y los endogenos s’ por el
higado
Que luego sale a la circulación

En la clase siguiente veremos cómo la VLDL tiene un metabolismo similar a los lípidos de via exógena,
veremos que la HDL también le presta sus Apo- proteínas E y C2, y ésta C2 permite que la LPL-1
hidrólise parte de la VLDL, lo que difiere de la vía exógena es el remanente

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METABOLISMO DE VLDL
—Importante estudiar los esquemas del capítulo 23 efectos metabólicos de la insulina y el glucagón
del libro ferrier, muy útil en el seminario de diabetes, obesidad.
—Capítulo 24 el ciclo de alimentación ayuno. Principalmente estudiar del Harper pero a la hora de
integrar el conocimiento analizar los esquemas expuestos en el ferrier.
—Para el tema que nos compite hoy analizar el capítulo 25 transporte y almacenamiento de lípidos del
Harper cuyos gráficos son muy útiles

El metabolismo del VLDL es muy parecido al del Qm,

=> Qm
- Estan en post-ingesta
- Transporta los lípidos ingeridos en la dieta
- Su duración es extremadamente corta en sangre es cerca de 2 horas porque se degradan
rápidamente,
- La VLDL dura un poco más cercano a las 5 horas y ahora veremos a partir del VLDL que
lipoproteínas vamos obteniendo.
=> tener en cuenta la duración de las lipoproteinas en sangre, en dislipemias ósea enfermedades
que tiene q ver con la desregulación de lípidos, puede haber en tiempos largos de ayuno que

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 todavía hay Qm o la VLDL aumentada = conocer los tiempos normales del catabolismo de estas
moléculas me permite entender después la patología
La VLDL
- Se sintetiza predominantemente en Pos-ingesta,
- También tenemos algo de síntesis durante el ayuno (es poco pero tampoco es nulo, porque tengo
mini sustratos para hacer una mini síntesis de VLDL),
- A diferencia del Qm que se s’ en el intestino la VLDL se s’ en el Higado
=> Ya que hay que pensar que esta lipoproteina transporta lípidos endógenos (no de la dieta),
- Proporcion de lípidos que lleva la VLDL
=> La mitad de la molécula de VLDL naciente (recién sintetizada en el hígado) son lípidos,
En este caso de la VLDL la distribución de lípidos es más homogénea,
Cuya proporción es
* ↑↑TAG, no tiene el 90% de los TAG como el Qm pero si la mayor parte de la partícula son lípidos
* ↑↑CE, aca la cantidad de colesterol es mas importante
* ↑PL, tiene mas PL que el Qm
=> Todo esto es de la VLDL naciente, recién s’ en el higado
Entonces cuando sale del Higado lleva una buena proporción de TAG, CE, y PL
- Su Apo característica es la Apo-B100
Según el Harper a partir del Higado la VLDL sale con otras Apo-proteínas E y C2-3, pero las
cantidades son muy pequeñas
=> Y, al igual que el Qm, necesitan si o si que la HDL le otorgue la Apo C2 (y C3) y E para su
maduración porque cuando sale del Higado la cantidad es muy poquita
- Apo C2: Es activador de la lipoprotein lipasa LPL
- Apo C3: Es inhibidor de la lipoproteín lipasa LPL,
=> No actúa en si inhibiendo y que todas las LPL estén inhibidas,
=> Su objetivo es la regulación de la actividad de esta enzima,
Recordemos que la LPL del tejido adiposo es inducido por insulina y en post-ingesta la mayoría
estarán activas, y alguna de ellas estáran inhibidas por la Apo C3, pero en si su objetivo no es
inhibirla porque es como poner en la misma partícula el inhibidor y el activador, no se activa o se
inhibe sino mas bien que en el medio hay una regulación de la actividad de la enzima

La VLDL naciente sale del higado, y para la maduración si o si necesita q la HDL le preste Apo-E, Apo-
C2- C3 (también en Qm) contiene además de la Apo B 100, y sigue teniendo su mismo contenido
lipídico, este no cambia aún
Al igual que sucede con el Qm, la LPL (inducida por insulina en Pos-ingesta) se adosa con la VLDL
tomando como cofactor C2, de esa forma entra en contacto con el interior de la lipoproteína
hidrolizando los TAG obteniendo AGL que van al tejido adiposo, y también se obtiene Glicerol el cual
es únicamente metabolizados por el hígado.
• Los AGL = en el tejido adiposo son metabolizados a TAG para almacenamiento

—Resto de los tejidos: La LPL no es inducida por insulina y tienen otro Km, un bajo km
La LPL en el resto de los tejidos también va a hidrolizar los TAG de la VLDL; no es exclusivo del
[Link]
Por lo cual son altamente afines con el sustrato, también para degradar los TAG de VLDL obteniendo
AGL y Glicerol, su metabolismo VLDL es igual que el Qm → en músculo esquelético y cardíaco
aprovechan los AGL y obtienen ATP mediante β oxidación, glándula mamaria en lactancia los
15 de 72
aprovecha para la formación de leche, y al resto los tejidos como riñón y páncreas q consuman AGL
los usa para la obtención de ATP
—Pensar que los AGL que vienen tanto de la VLDL como del Qm hacen lo mismo en el resto de los
tejidos

Cuando empezamos a degradar los TAG de la VLDL madura, la partícula va disminuyendo el tamaño,
se va haciendo cada vez mas pequeña
=> Los TAG tienen mucho volumen, cuando se empiezan a hidrolizar el volumen va disminuyendo, la
particula se hace cada vez mas chiquita

VLDL remanente = Lo mismo que decir IDL

Es mas pequeña, es cuando se empieza a degradar su contenido de TAG
Pero sigue teniendo TAG, porej la madura tenia un 50% de su composición en TAG y ahora queda
con el 20% por lo menos con la mitad
La cantidad de CE y PL no se toco, sigue teniendo la misma cantidad
——Su diferencia de contenido con IDL es muy mínima por eso no tiene relevancia para el estudio
diferenciarlas

IDL: Lipoproteína de densidad intermedia, esta en el medio entre la VLDL y el final del catabolismo que
es la LDL
La VLDL a medida que sufrie hidrólisis va ↓ su tamaño y ↑ su densidad formando IDL, tiene cerca de
la mitad de contenido de TAG de VLDL.
Se va a quedar con
- El resto de sus lipoproteínas (colesterol esterificado y fosfolípidos) no sufren cambios además con:
- Apo B100 se mantiene unida
- Apo E se mantiene unida = Era la que me permite dirigir esa partícula al Higado, lo mismo que con
el Qm
- !!! Apo C1-2 son devueltas al HDL, porque ya no son utilizadas mas

—Receptor en el higado para la Apo E/B100: También conocido como receptor de LDL. (La LDL se
queda con la Apo-B100, la Apo-E es posible que la pierda entonces se va a incorporar con este mismo
receptor)
La IDL tiene tanto Apo-E como Apo-B100 entonces con cualquiera de los 2 amo, yo puedo incorporar
a la partícula al higado
—Entonces q hacemos con la IDL? por ejemplo, se liberan un millón de VLDL, se procesaron todas y
me produjeron un millón de IDL y hay una proporción de esas IDL que va hacia el higado
- Entonces un alto porcentaje de IDL es endocitado (Endocitosis mediada por receptor) por el hígado
mediante la Apo E que sirve como ligando para el receptor presente en el hígado y así volcar el
contenido de TAG de la IDL.
Esta receptor hepático también liga con B100.
!! Es decir que el hígado sintetiza VLDL y lo pone en circulación, el remanente que queda a través
de IDL vuelve a ingresar al hígado y de esa manera pone en circulación continuamente los TAG
= Hace recircular permanentemente
- Lipasa hepática (LPL 2), lipasa endotelial: El restante de IDL, un pool de estas particulas, entra en
contacto con la lipasa hepática, la misma que se menciona para el Qm, que al igual que LPL-1, se
encuentra en el endotelio capilar de los sinusoides hepáticos, y al igual que la LPL 1 que actúa
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 enzimáticamente sobre el Qm remanente, también tiene la capacidad de hidrolizar los TAG
restantes de IDL.
La lipasa hepática (km↓) continúa hidrolizando los TAG de las lipoproteínas aún a cantidades bajas ,
entonces cuando se encuentra con las cantidades bajas de TAG de la IDL los sigue hidrolizándolos
=> no hidroliza los de la VLDL madura o Qm maduro porque para que lleguen estos al higado
tuvieron que primero pasar por todo el organismo, por tanto no van a llevar nunca maduros al
hígado
(a diferencia de LPL-1 q tiene un km↑ con muy baja afinidad que actúa en altas cantidades de
VLDL y Qm hidrolizándolos pero cuando va bajando la proporción de TAG deja de hidrolizar),
Lo importante es que esta LPL-2 tiene la capacidad de seguir hidrolizando los TAG del IDL en bajas
cantidades cosa que la LPL-1 no lo hace
Entonces los IDL que son hidrolizados por la LPL-2 sus TAG
=> Después de esta hidrólisis queda una partícula remanente sin TAG → LDL, de densidad baja

VLDL → IDL → LDL

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LDL:

Contiene las Lipoproteínas que tiene el colesterol esterificado principalmente y los fosfolípidos que
hacen parte de la estructura externa de la molécula.
Función: LDL transporta colesterol esterificado proveniente del hígado (de Síntesis endógena)
Entonces la LDL, ya no tiene mas TAG porque ya son todos hidrolizados por la LPL-2, pero se queda
con todo ese contenido de CE y PL
=> Lo importante es el contenido de CE, ya que la LDL es la q esta transportando ese colesterol, q
sale desde el higado
Entonces el hígado esta mandando ese CE a travez de la VLDL y de su metabolismo finalmente
obtengo la LDL, q es la q termina transportando el CE realmente
Entonces ese colesterol hacia donde va? Una parte importante de la LDL vuelve para el hígado, ósea
que el higado se esta asegurando de que todo recircule y vuelva para el y otra proporción de la LDL
para el resto de los tejidos.
La incorporación de esta LDL se realiza en
el hígado por el mismo receptor de
IDL→Apo E y B100
Ya que la LDL se queda con la Apo-B100
Entonces va a estar ingresando colesterol
esterificado y fosfolípidos
—Entonces las lipoproteínas obtenidas por
endocitosis (triacilgliceridos, colesterol
esterificado y fosfolípidos) mediada por
receptor (R LDL de Apo E/B100) ingresan al
hígado (tanto de la IDL remanente como la
LDL) y estas TAG, CE y PL me vuelven a
producir VLDL haciéndola reciclar

Para que me sirve recircular la LDL en el higado? Todos los lípidos q están en circulación los termina
absorbiendo el higado y el va viendo que cantidad se absorbieron, q cantidad se usaron en el resto de
los tejidos, q cantidad volvieron y vuelve a s’ lípidos y los vuelve a mandar
=> El higado entrega lípidos a los tejidos, va viendo cuanto es lo q absorben todo eso viendo cuanto
consumieron y esta viendo cuanto es lo q tienen q sintetizar para volver a mandar
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La LDL a este nivel tiene muy poca Apo E por eso en algunas bibliografías directamente no se grafica,
sin embargo la B100 si es marcadora de la LDL
=> acordarme de la Apo-B100 porque son los receptores que están en el resto de los tejidos que la
van a incorporar porque tienen como ligando la Apo-B100
= La Apo-B100 es la responsable de la entrada

Entonces lo diferente con el Qm, es q queda el remanente y termina en el higado

Aca se tiene con la IDL como un paso mas para la producción de la LDL

Entonces la LDL como destinos tiene el resto de los tejidos y el higado (en el higado cuando ingresa
por el Receptor de LDL (E/B100) se metabolizan sus lipidos que son CE y PL para volver a formar
VLDL)

En el resto de los tejidos, la LDL

Todas las células del organismo realizan endocitosis mediada por receptor, que es lo q me permite
incorporar algo grande, ese receptor me sirve de enganche, la c* tira para adentro con la membrana y
se come lo que acaba de “pescar”, para que la c* pueda tirar para adentro, estan unas proteínas
llamadas Clatrinas
En las membranas celulares tienen receptores denominados clatrinas para el ligando B100 de la LDL, la
clatrina modifica el citoesqueleto de la célula para poder realizar la endocitosis, como q hace q tire para
adentro, y termina formando una vesícula.
= TODOS los tejidos necesitan de colesterol, entonces todos los tejidos tienen Receptores para la
Apo-B100 (R de LDL), y realizan este tipo de endocitosis
=> Se quiere colesterol porque es muy necesario!!!!

—Todos los tejidos en requieren colesterol y algunos más que otros.

Los Tejidos Esteroidogénicos necesitan colesterol todo el tiempo porque sus hormonas se sintetizan a
partir del colesterol, esos tejidos consumen mas colesterol q el resto
En otros tejidos también es usado para la síntesis de membranas plasmáticas, formación de moléculas
celulares.
La Fluidez de la membrana plasmática tiene el modelo del mosaico fluido, el cual es una especies de
globo lleno de agua sumergido en un balde, les algo lipidico q se mantiene unido y esta separando un
medio intrac* de uno extrac*, sirviendo de aislamiento de un medio del otro,
La parte externa del globo sería la membrana plasmática y el interior del citoplasma, la membrana
separa el medio extra del intracelular, la fluidez de la membrana es otorgado por el colesterol

Todas las células también tienen la capacidad de sintetizar colesterol de forma endogena además del
que le es provisto de forma externa a través de la LDL,
=> Por eso cuando recibe mucho colesterol desde afuera ósea exógeno, deja de producir
endógenamente, para no seguir produciendo en exceso
=> Y en caso contrario, si se incorpora poco desde afuera, o que la LDL le esta trayendo muy poco
colesterol, la célula empieza a sintetiza endogenamente más colesterol, para poder mantener las
cantidades de colesterol
El exceso o disminución del colesterol provoca q la m.p c* se rigidice, pierde su fluidez, y se altera todo
lo q tiene q ver con la actividad de la membrana xej el transporte de moléculas, iones

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Por eso todas las c* van a querer el colesterol q les brinda la LDL
Ahora veremos cómo hace una célula para evitar el exceso de colesterol a través de mecanismos
muy bien regulados

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METABOLISMO DE LDL EN LOS TEJIDOS

Como hace una c* para no tener un exceso de colesterol? Que le pasa al colesterol cuando ingresa
en la C*?
= El higado es EL órgano productor de colesterol

Entonces se va a incorporar la LDL a través del R de LDL (Apo E/B100) con la Clatrina q modifica el
citoesqueleto y permite la incirporacion de esa LDL que viene trayendo el CE y PL
La vesícula contiene la lipoproteína LDL en su interior y su Apo B100, con CE y PL
= A esta vesícula le van pasando cosas, se van a ir fusionando los lisosomas, esta vesícula se va a ir
degradando la vesícula:
La Apo-B100 es degradada como cualquier proteína que va a degradación y luego sus aminoácidos
seran usados para s’ de otras cosas, al igual que los fosfolípidos
El receptor de LDL (clatrina) es reciclado (no es degradado) y llevado de vuelta a la membrana celular.

Estos receptores de la LDL q quedaron anclados a la vesícula, se vuelven a reutilizar, no es degradado

de una, se lo va a mandar a la membrana
=> No son reciclados Eternamente ya que como toda proteína se va degradando y cuando esto pasa
se tiene q volver a s’ mas receptor, q como toda proteína q esta codificada genéticamente se tiene q
formar más receptores por inducción génica
= Entonces reciclo mas receptor y lo mando a la membrana, lo reciclo por un tiempo luego va a
degradación y después lo vuelvo a reponer por inducción genica

El colesterol esterificado q traje desde la LDL, que se encuentra en la vesícula es volcado al citoplasma
y para ser usado se debe desesterificar → enzima colesterol ester hidrolasa (corta con agua)
Colesterol ester hidrolasa: Recordar que el colesterol esterificado está unido a un AG mediante una
unión ester, por ello se debe liberar mediante hidrólisis el AG para formar colesterol libre
(el AGL es destinado para otros usos)
Colesterol libre: La cantidad de este colesterol libre, todo ese pool que me quedo, NO proviene
solamente de la LDL sino que además también es de síntesis endógena celular, esa cantidad no puede
superarse, yo no puedo s’ CL a lo loco y traer desde afuera a lo loco,

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Entonces cuando es mucha la cantidad de Colesterol que ingreso por la LDL voy a tener el CL dentro
de la c* alto, ese aumento del CL dentro de la c* me va a producir que se inhiba la s’ endogena
= Autorregulacion
- Inhibición por síntesis endógena de colesterol:
La enzima encargada de la síntesis endógena celular es HMG-CoA reductasa
(HMG-CoA reductasa es especifica para la via del colesterol porque la HMG-Sintetasa es de cuerpos
cetonicos)
=> Esta es la enzima que es inhibida por las estatinas y de esa manera se reduce la síntesis
endógena de colesterol → caso clínico de infarto y dislipemias
- Inhibición de la síntesis (endogena) del receptor de LDL:
Esto es lógico ya que cuando ↑↑ las cantidad de colesterol libre intracelular indica que se está
usando poco y se quiere evitar el ingreso de más colesterol,
=> por lo tanto además de inhibir la síntesis endógena, se inhibirá la síntesis del receptor de LDL
Por lo tanto los receptores que están en la membrana van a estar dando vueltas un tiempo, tienen
una vida media, pero cuando tienen que ir a degradación si yo no los repongo mas, no pueden
seguir ingresando mas LDL

- Si me sigue sobrando colesterol libre aunque ya lo use para todo y ya inhibi todo= Lo almaceno
Y para almacenarlo, no puede estar Libre, sino que lo tengo q volver a esterificar
Recordar: antes lo desestirifique porque lo necesitaba libre porque se va viendo para que le sirve a
la c*
Y si me sigue sobrando pero no lo estoy usando, ahí lo empiezo a almacenar
- ACAT: Acil-CoA colesterol Acil Transferasa
→ Si después de usar el colesterol para la síntesis de hormonas y la estructura de la membrana
plasmática, el exceso se almacena en forma de colesterol esterificado,
Tiene por lo tanto ACAT la función opuesta a la enzima colesterol ester hidrolasa.
Me transforma ese colesterol libre en colesterol esterificado
—ACAT es una enzima intracelular que transfiere al colesterol un Acil-CoA (es un AG), por lo tanto
usa como sustrato un AG de varias fuentes
=> Para el HDL existe una enzima que esterifica el colesterol libre, pero la enzima se llama L-CAT,
la cual sólo puede usar como sustrato los AGL provenientes de un fosfolípido en particular

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METABOLISMO DE LA HDL

Analizaremos el metabolismo del HDL en relación al hígado y tejidos esteroidogenicos (órganos que
necesitan más colesterol para la síntesis de hormonas esteroideas, como glándulas suprarrenales q
generan cortisol, glándulas sexuales xej), intestino y demás tejidos.
—La HDL se encarga de sacar el exceso de colesterol de la c*
——La síntesis de HDL no tiene preferencia del estado de ayuno o Pos-ingesta porque debe estar en
circulación todo el tiempo, se va s’ en todo momento
Hasta ahora hemos visto lipoproteínas como el Qm y VLDL que transportan lípidos desde el intestino
hacia el resto de los tejidos y el sobrante es tomado por el hígado el cual libera la VLDL otorgando
lípidos al resto de los tejidos generando LDL, el cual vuelve a ser tomado por el hígado
• Es decir que desde el intestino y el Higado se liberan lípidos al resto del cuerpo y vuelven a ser
reabsorbidos por el hígado
La HDL va a hacer todo lo contrario, hace un transporte inverso, va desde los tejidos hacia el higado
=> Transporte inverso de colesterol: El HDL realiza todo lo contrario es decir que va desde los tejidos,
donde va a retirar el colesterol y lo lleva hacia el hígado o a los órganos esteroidogénicos
No se da en una situación en particular, estamos hablando de que la HDL esta sacando es el exceso de
ese colesterol desde los tejidos
No se recomienda el uso de término colesterol malo y bueno ya que el LDL ni siquiera es un
colesterol sino una lipoproteína que transporta el exceso de colesterol y otros lípidos, el asunto es que
la LDL en exceso, o que posee alguna modificación negativa (veremos en el seminario de diabetes), se
comienza a depositar formando la placa de ateroma, se le llama ahí el colesterol malo xq es el q se va
a ir depositando, pero la realidad es q es una lipoproteina q transporta colesterol
El HDL no se debe definir como colesterol Bueno ya que en realidad es una lipoproteína que extrae el
colesterol libre de los tejidos y luego los esterifica. = estaría favoreciendo ese efecto de barrido del
colesterol
=> El problema es las cantidades

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LDL dura más tiempo en el organismo cerca de 2 días, por eso está más expuesta a ser modificada,
y esa modificada es la que se deposita (veremos detalladamente en seminario de dislipidemias)
Pero el colesterol es el mismo el q es transportado
La HDL transporta un montón de colesterol, lo saca de los tejidos, no favorece la placa de ateroma, xq
retira el colesterol en exceso por eso se le llama colesterol bueno

!!! La HDL se origina en la sangre pero provenientes de 2 tejidos: Hígado e intestino→ por lo tanto se
puede definir que la síntesis del HDL es la sangre, pero porque estas 2 partículas pequeñas de HDL se
juntan ahí en la sangre q es la q nos sirve realmente

La HDL Cuando recién sale tiene pocos lípidos, principalmente tiene fosfolípidos que conforma su
membrana, muy poco colesterol esterificado y NO tiene TAG, casi nada

- Intestino: Se sintetiza una HDL chiquita desde el intestino

=> Con Apo A-1, es la marcadora de la HDL, es el cofactor de la LCAT osea q se encuentra
activando a la LCAT
=> Y lleva una enzima LCAT (posee la misma función enzimática que ACAT de la LDL, q se
encarga de estirificar al colesterol, pero difiere en su ubicación respecto a la lipoproteína) que se
ubica sobre la partícula de HDL
=> Osea que la HDL del intestino lleva la enzima con su cofactor ya juntos, ósea q no necesita de
nadie para activar a su enzima
- Hepática: La HDL hepatica viene con otras Apo,
=> Apo C2-3
=> Apo E.
- Sangre: Se juntan las 2 moléculas "mini" de HDL hepática e intestinal para formar HDL naciente, q
es la q realmente nos importa, entonces realmente se genera en la sangre porque es la junta de
ambas
=> El HDL naciente tiene forma de disco cilíndrico, en la superficie está la membrana de
fosfolípidos, además tiene las Apo-proteínas:
→ A1
→ LCAT
→ C2-3, del higado, me interesa mas la C2 porque es la activadora de la LPL
→E

Funciones HDL=
- Retira colesterol libre en exceso de los tejidos, y luego lo esterifica
- HDL es una lipoproteina que trae mucha cantidad de Apo-C y apo-E, entonces me sirve como
=> Reservorio de Apo C2 y E que deben ser entregados a los Qm y VLDL para su correcto
metabolismo

La HDL cede sus Apo C2 y E a los Qm y VLDL que se encuentran en circulación sanguínea.
=> Sigue teniendo la Apo-A1 y la LCAT
Entonces en Pos-ingesta hay grandes cantidades de VLDL y Qm se terminan encontrando con la HDL
=> Este intercambio sucede en la sangre

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HLD 3:

Es el HDL naciente que ya perdió sus Apo C2 y E (las cedió) se convierte en la HDL3
Pero sigue teniendo la A1 y LCAT,
Ahora adquiere la capacidad de tomar colesterol libre
En la superficie de membrana de las células, la HDL es tan pequeña que atraviesa el endotelio llegando
a los tejidos donde contacta con las membranas plasmáticas de las células para succionar el colesterol,
para eso sirve q sea muy pequeña porque puede atravesar el endotelio de los tejidos
En las membranas de todos los tejidos tienen 2 tipos de transportadores:
(1) SR-B1: Receptor Scavenger "basurero depurador"
Están presentes en todas las células, sobretodo en los macrófagos permiten "comérse" la LDL.
En definitiva este receptor SR-B1 permite entregar/sacar el colesterol libre desde la celula al HDL, y
lo q va a haber es un flujo de colesterol libre desde la c* a la HDL
=> Lo va a sacar a favor del gradiente ya que hay más colesterol libre intracelular en comparación
al HDL, generando un gradiente donde permite el paso del colesterol
—SR-B1 no requiere ATP para
transportar el colesterol libre, sólo
necesita del gradiente de concentración
de colesterol para funcionar
(a diferencia de ABC)
—Apo A1: Además de ser un un
activador de la enzima LCAT que esta
en el mismo HDL.
=> Va a permite engancharse con el
receptor SR-B1 permitiendo un "puente"
para que la HDL se quede muy cerca a
la membrana y permitir así el pasaje a
favor de gradiente del colesterol libre
desde la membrana de la célula
LCAT→ Lecitina(es un PL) Colesterol
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 Acil Transferasa:
El colesterol libre es incorporado al HDL, donde su Apo LCAT tiene su actividad enzimática →
utiliza fosfolípidos de la lecitina de la membrana del HDL extrayéndole uno de sus AG (dejando un
lisofosfolipido) para así esterificar al colesterol libre → colesterol esterificado va al interior del HDL,
ya que el CE es extremadamente insoluble
=> El Colesterol Libre puede quedar en la membrana de la HDL hasta q es procesado y luego
esterificado tiene q ir al interior de la partícula porque esta repeliendo cualquier cosa acuosa que
este dando vueltas
El HDL a medida que va incorporando colesterol y sacándolo de los tejidos (y esterificándolo) va a
ir acumulando ese colesterol adentro de la partícula
=> aumentando de tamaño tomando una forma esferoidea desde un estado discoideal

(2) ABC:
Son transportadores que gastan ATP para movilizar el colesterol libre
No es especifico de colesterol, lo q va a hacer es sacar varias cosas de las c*
=> Permite sacar colesterol libre además de otras moléculas,
Existen 2 tipos → ABC-G1 y A1.
En el interior del HDL-3 este colesterol libre sufre igualmente esterificación por LCAT

El colesterol libre sale a favor del gradiente sin gasto de energía a través de estos transportadores
SRB1 o a travez de estos transportadores con gasto de ATP
En definitiva el colesterol libre que llega a la HDL es esterificado por la LCAT y va para el centro de la
partícula

Ahora la HDL tiene muchísimo colesterol que saco libre desde los tejidos, se puso muy redonda/
esferica y forma la…

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HDL-2
Esta molécula de HDL tiene altas concentraciones de colesterol esterificado en su interior proveniente
del colesterol libre de los tejidos (y de allí su papel beneficioso) además de los fosfolípidos externos (q
siguen estando, obviamente se fue degradando para esterificar al CL)
El HDL-2 puede realizar intercambio de lípidos con Qm y VLDL de cada una de las cosas q tengan
=> La HDL-2 va a entregar CE a la VLDL y al Qm
=> El Qm y la VLDL le van a dar TAG
En cantidades moderadas
Este intercambio de lipoproteínas es gracias a la enzima CETP → proteína de transporte de ésteres
de colesterol = Colesterol esterificado
Entonces esta proteína me permite el intercambio del CE q se les da a la VLDL y al Qm y ellos le dan
TAG
HDL-2 → CE → Qm y VLDL
Qm y VLDL → TAG → HDL-2
Con este intercambio en HDL-2 pierde un poco de colesterol esterificado y obtiene TAG.
El destino de esta HDL q perdió CE. Y gano cierta cantidad de TAG es para el hígado y para los tejidos
esteroidogenicos
SR-B1 es la proteína que permite el paso del colesterol esterificado del HDL-2 al hígado y a los tejidos
esteroidogenicos, q son los q consumen mucho colesterol xq s’ derivados en mucha cantidad
=> (función opuesta al resto de los tejidos, en donde el SRBI saca colesterol de los tejidos)

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Entonces gracias al SRBI me permite el ingreso de colesterol desde la partícula hacia los tejidos
Entonces esta partícula cuando se acerca a las superficies de las c* me permite ceder su colesterol y
se vacía de ese CE la HDL2

- Tejidos esteroidogénicos e hígado:

on tejidos muy activos que sintetizan continuamente hormonas a partir del colesterol y por ende el
colesterol es muy bajo en su celulas,
Entonces hay una mayor concentración de colesterol esterificado en HDL-2 lo que permite el
pasaje por gradiente de concentración al tejido esteroidogenico a través de la proteína SR-B1

De esta manera el HDL-2 vacía totalmente su contenido de colesterol esterificado, quedando solo con
TAG..

Tengo también la LPL 2 o lipasa hepática: Aquí entra en juego esta enzima que hidroliza los TAG en
poca proporción (formando AGL y Glicerol q son absorbidos directamente por el higado), de esta
forma HDL-2 que tiene bajo contenido de TAG, la LPL2 le hidroliza sus TAG + el colesterol q ya
entrego y vuelve a su estado HDL 3. ←. Esto es conocido como el ciclo del HDL
= Se forma un ciclo, la HDL3 q esta medio vacía toma colesterol y se vuelve mas grande, el CE lo
intercambio lo llevo a los tejidos y se convierte en HDL2 y así sucesivamente

Entonces la HDL2 tiene 2 cosas

- Le entrega su CE a los tejidos por medio del SRB1
- La LPL2 le hidroliza los pocos TAG que tiene
—Transporte inverso de colesterol: desde los tejidos hacia el higado

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 Recordar que el colesterol…
=> En el tejido esteroidogenico es usado
para la síntesis de hormonas,
=> Y en el hígado para la formación de
sales biliares la cual es una forma de
excretar el exceso colesterol del organismo
(tema en parte visto en seminario de
digestión) formando parte de la bilis y así
también poder emulsionar los lípidos
provenientes de la dieta.
La bilis además de estar formada por sales
biliares provenientes del colesterol, además
tiene colesterol !!!
Las sales biliales son mandadas al duodeno,
=> En el duodeno reabsorvemos cerca del
95% de las sales biliares, no es q se esten
excretando las sales biliares
La bilis ademas de tener sales biliares
hechas por colesterol, tiene colesterol
• El 5% de sales biliares que se pierde en el proceso digestivo mediante las heces, son una forma de
excretar el colesterol
=> Es una forma q tiene el higado de sacarse el exceso de colesterol

Diferencia entre
- HDL3
No tiene CE, lo esta empezando a tomar al CL
- HDL2
Tiene CE en gran cantidad
=> Si se la hace perder el CE se vuelve a tener HDL3
En el medio recibe TAG
=> Pero luego la LPL2 los hidroliza ósea que vuelve al mismo punto de estar en HDL3
No esta bien decir que la LPL2 transforma la HDL2 en HDL3, sino mas bien q ella solo le degrada
los TAG, y ya como el CE se entrego vuelve a ser HDL3

No lo vemos:
En el Harper veremos que además de la lipasa hepática (LPL 2) existe una lipasa endotelial que tiene
un km distinto y también hidrolizar TAG, pero hace más larga el ciclo del HDL ya que desprende la
Apo A1 generando una partícula muy pequeña → preBeta HDL la cual también tiene la propiedad de
extraer el colesterol libre de los tejidos.

29 de 72
30 de 72
LIPOGÉNESIS
En la clase anterior vimos cómo se transportaban los lípidos, ahora veremos cómo se sintetiza
endógenamente y los órganos que lo sintetizan,
Es importante aclarar que las lipoproteínas transportan en la sangre TAG las cuales son moléculas
grandes muy poco solubles en agua, por lo cual debe ser transportadas por una partícula lipoproteica
como ya vimos
=> Y esos TAG o vienen de la dieta o vienen del higado en todo caso
(TAG nunca están sueltos en la sangre, solo transportados por una lipoproteina)
Para la cátedra la síntesis de lípidos es la síntesis de TAG (la de AG -paso previo- es llamada síntesis
de AG)
Estos TAG provienen de la dieta o del hígado en todo caso.

Los Qm se s’ en la Pos-ingesta, la VLDL se s' mucho en Pos-ingesta y una cantidad pequeña en ayuno,
tema que será discutido más adelante,
=> Pero en ayuno no se transportarán tantos TAG, en sangre no tengo tantos TAG dando vueltas en
ayuno, pero sí tengo AG provenientes del tejido adiposo el cual es el almacén de AG en forma de
TAG los cuales serán degradados durante el ayuno y los AG que se generan son liberados a la sangre.
—Albúmina: los AG tampoco son solubles en agua por lo cual necesitan un transportador de albúmina
(a diferencia de los TAG que se transportan por lipoproteínas)

• Por lo tanto en ayuno están aumentados en sangre los AG

• Y en Pos-ingesta están aumentados en sangre los TAG

Sintetizamos varios lípidos de forma endógena (4)

- AG
- TAG
- Fosfolípidos
- Colesterol
Todo lo q sea lipido aprox se puede s’ de forma endogena en el organismo

En esta clase veremos la síntesis de AG junto con TAG y veremos que junto a la síntesis de TAG se
pueden sintetizar fosfolípidos debido a que la estructura es muy parecida
En la próxima clase veremos la síntesis de colesterol
Existe un balance de lípidos en el organismo entre la fuente externa de la dieta y la síntesis endógena,
=> Por ello cuanto más ingesta halla, menos se sintetizará endogenamente. Y viceversa
Es difícil regular solamente con la dieta la síntesis de AG y TAG, y en general rx los lípidos del
organismo

Acido Graso=
Estructura con muchos carbonos, con una cola hidrofobia con un acido en la punta, y se necesita 3 de
estos + un glicerol para formar un TAG
Osea que el AG esta formando parte de la estructura del TAG

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S’ AG
Existen órganos como el hígado que sintetizan AG de novo, desde 0,
=> Pensar que el AG es una estructura de carbonos larga, tiene muchas unidades de C
Como el Palmitato que tiene 16 carbonos.
Veremos de dónde salen los sustratos para síntesis de AG.
Primero s’ AG y luego viene la lipogenesis q es la s’ de TAG
=> En la síntesis de TAG = es lo mismo decir esterificación de AG, porque para esterificar al AG
significa q está formando una unión Ester con el alcohol del glicerol
Acidos grasos esterificados es lo mismo q TAG

SÍNTESIS DE NOVO DE AG
Órganos que sintetizan AG:
- +++ Hígado
- + Tejido adiposo
- Otros tejidos:
+++ Glándula mamaria solo en lactancia, dondecTAG se mandan a la leche materna
+ en pulmón y riñón

El hígado como buen altruísta, todo lo que sintetiza lo manda a la circulación:

=>La glucosa para ser usada como combustible metabólico,
=>Los TAG que contienen AG también son combustibles metabólicos;
Es decir que el hígado se encarga de "alimentarnos continuamente".
En cambio el tejido adiposo es un lugar de almacenamiento, sintetiza TAG en Pos-ingesta (con insulina
se favorecen los procesos anabolicos, los procesos de almacenamiento de moléculas), solo para
reserva, no lo enviara a ningún lado solo hasta el ayuno.
La síntesis de AG es un proceso costoso energéticamente (cuesta ATP) y toma tiempo

En cambio el tejido adiposo NO le cuesta tanto sintetizar los AG de nuevo, porque para la síntesis de
TAG usa los AG provenientes de la dieta ya que sintetiza TAG en post-ingesta donde tenemos los AG
de los TAG q llegan gracias al Qm,
=> Por eso no tiene sentido que el tejido adiposo sintetice de 0 AG en post-ingesta ya que tiene los
AG q provienen de la dieta, los esterifica con el glicerol y los almacena..

¿puede el tejido adiposo sintetizar AG?

→ Si puede, ¿lo hace? → no quiere, lo hace pero en muy pocas cantidades, no lo necesita, poder
puede pero no sucede porque no le hace falta, esta recibiendo AG de las lipoproteinas sobre todo del
Qm
Cada vez q almacena AG en forma de TAG esos AG provienen de la dieta
De hecho como vimos en el metabolismo de Qm y VLDL, estos en Pos-ingesta se sintetiza AG por la
proteína lipasa que hidroliza los TAG, lo ingresan al tejido adiposo y se sintetizan TAG
=> Estoy aprovechando los AG q provienen de las Lipoproteinas
La s’ endogena del tejido adiposo es muy pobre

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Para el estudio de la síntesis de novo de AG nos enfocaremos principalmente en el hígado,
—En el higado la s’ de 0 se da en el citoplasma de los hepatocitos

—En el enterocito se produce la resíntesis, es decir que se usan los TAG provenientes de la dieta,
TAG de la dieta se degradan por las lipasas digestivas, se incorporan AG al enterocito y a partir de eso
el enterocito vuelve a s’ TAG => (NO es síntesis de novo, son TAG s’ por AG de la dieta, s’
endogena no se produce, es una res’)
=> Cuando hablamos del Qm en su formación, lo que proviene de la dieta está hidrolizado por las
lipasas digestivas, se incorporan AG al enterocito y allí el enterocito vuelve a sintetizar TAG ←
resintesis, es decir formación de TAG sintetizados con AG de la dieta

El hígado en Pos-ingesta (y también en ayuno) tiene los GLUT 2 a través del cual ingresa el exceso de
glucosa → y por la vía de la Glucólisis
¿porque tengo la vía de la Glucólisis activa en el hígado en Pos-ingesta?
→ Se inducen genéticamente las enzimas de la Glucólisis (muy importante la FFK 1, también la GK,
FFK2 que me da mucha fructosa 2,6 bi-P, piruvato kinasa)
Sucede la Glucolisis dando Piruvato
El Piruvato ingresa a la mitocondria → se convierte en Acetil-CoA q junto con el + oxalacetato me da
= citrato
Cuando a través de la vía de la Glucólisis en la mitocondria se acumula mucho ATP → comienza la
~inhibición de la isocitrato deshidrogenasa (ICDH), enzima marcapaso del CK y la piruvato DH (PDH).

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Recordemos que el [Link] no se frena totalmente, solo que se le baja un cambio, y si al mismo
tiempo sigue ingresando piruvato hacia la mitocondria de la glucolisis, y la ICDH sigue bajando en este
punto se comienza a acumularse el citrato.
=> Osea q hay poco citrato produciendo el CK y lo voy a producir mas rápido de lo q lo estoy
gastando, por lo tanto se me empieza a acumular

Si bien el ATP es un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, los rx alostericos son similares entre si por
eso también inhibía la ICDH, pero no tiene el mismo poder inhibidor en enzimas distintas como PDH, es
decir que en el caso de la ICDH es inhibida solo alostericamente (por producto) y por eso el ATP tiene
más poder sobre el, en cambio sobre la PDH tiene regulación alostérica y covalente, por lo tanto
regular la PDH es más complejo que ICDH
=> La ICDH al tirarle un poco de ATP seguramente baje un cambio, pero la PDH con un poco de
ATP todavía no ha bajado ningún cambio porque todavía no solo hay que regularla alostericamente
sino covalentemente porque se tiene q prender de forma covalente
El poder inhibidor del ATP sobre la PDH es distinto que en la ICDH,
=> El punto de la PDH sigue dando sustrato porque la cantidad de ATP no la esta inhibiendo todavía,
no esta al nivel de poder inhibirla tanto y la ICDH sigue sin estar totalmente apagada, solo esta bajada
un cambio
Osea q esto sigue funcionando aunque la ICDH esta relativamente inhibida, entonces el CK se detiene
un poco pero todo lo de la PDH sigue
—Todo esto para entender de donde sale el Citrato, xq no todo se detiene totalmente pero citrato si
se empieza a acumular
=> El citrato termina siendo como un sinónimo de energía dentro de la mitocondria

Este citrato en exceso (hace referencia a que la mitocondria está cargada energéticamente, porque al
tener mucho ATP se me inhibe la ICDH y se empieza a acumular el citrato) obtenido mediante la
enzima citrato sintasa
El citrato es liberado al citoplasma mediante la lanzadera del citrato (no tiene relación con las lanzaderas
estudiadas anteriormente tiene glicerofosfato ~FAD y Malato-Acetato ~NAD en cuanto a la entrada y
salida de H/protones)

Los AG son sintetizados a partir de Acetil-CoA del citoplasma

¿Para que sacamos el citrato de la mitocondria si se tienen las mismas moléculas que se obtuvieron en
la mitocondria? → por que es necesario sacar disfrazado el Acetil-CoA en forma de citrato
¿porque no se usa el Acetil-CoA del piruvato en la mitocondria? → porque el Acetil-CoA no puede
salir por la membrana de la mitocondria
Y para obtener al Acetil-CoA se usa la enzima citrato liasa que usa como sustrato al citrato del
citoplasma a través de una reacción Irreversible que se bifurca…
Entonces este citrato proviene del Acetil Coa q viene del Piruvato, que en ultima instancia proviene de
la glucosa
—Todo esto esta sucediendo porque tengo un exceso de glucosa en el higado
=> La glucosa particularmente produce lípidos en el higado y en el T-Adiposo = nos hace engordar
Recordar que en última instancia el Acetil-CoA para la formación de AG proviene de la glucosa en
exceso que ingresa al hepatocito = Es lo q nos hace engordar

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Entonces lo que se quiere cuando se saca al citrato de la mitocondria es q lleva disfrazado al Acetil-
CoA, porque este es el q definitivamente me va a ayudar para la s’ de AG
En esta reaccion en el citoplasma lo q se quiere hacer es romper el citrato en las moléculas q le dieron
origen previamente
1. Acetil CoA
2. Oxalacetato
Mediante la enzima Citrato-Liasa
Por la bifurcación de la reacción enzimática de la citrato liasa, se obtienen los 2 productos del citrato →
oxalacetato y Acetil-CoA
Esta enzima Citrato Liana gasta de ATP ya que debe incluir una molécula de CoA suelto (CoA-SH), del
Acetil CoA
El CoA es una molécula orgánica muy grande (tema que vimos en vitaminas proveniente del complejo
B vit B5 ácido pantoténico), para unir el CoA con el acetil formando Acetil-CoA se necesita gasto de
ATP
Oxalacetato:
Veremos que se genera una especie de ciclo que es interesante porque es como un alimentador
→ a través de la enzima Malato DH citoplasmática, convierte al Oxalacetato en Malato con la oxidación
de NADPH a NAD,
El Malato se convierte en piruvato gracias a la enzima Málica (D8A)
Y de esta manera se cierra el ciclo, además la Malica reduce el NADP+ a NADPH..
=> El piruvato proviene en 70-80% de la glucosa y el restante del ciclo donde estoy regenerando el
Oxalacetato lo convierto en malato y el malato en piruvato

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——La enzima Málica produce NADPH !!!!
Para que quiero NADPH? Estamos en el Higado en Pos-ingesta en donde será usada para la síntesis de
lípidos
(Cuando hablamos de NADPH que se produce de más en la vía de las pentosas dijimos que será
usado para la síntesis de lípidos en post-ingesta en el hiago),
=> En este caso este NADPH producido por la enzima Malica será enviado para la síntesis de AG.

NADPH = Enzima Malica, y Via de las Pentosas

Ahora vemos que síntesis de AG, el cual es un proceso reductivo y anabólico, es un proceso que
necesita de coenzimas reducidas (NADPH) el cual será obtenido de la enzima Málica y de la vía de las
pentosas

Entonces es como si se cerrara un ciclo, y se va retroalimentando

= Aprovecho el citrato para generar Acetil CoA q es realmente lo q me interesa
= Pero el Oxalacetato de alguna forma vuelve a transformar a Piruvato y sigue alimentando al ciclo

El Acetil-CoA (2 carbonos) es la molécula necesaria para la síntesis de AG

Acetil-CoA Carboxilasa:
Es la enzima marcapasos de la síntesis de AG, es un proceso irreversible, por eso La regulación en la
síntesis de AG se realiza en este paso donde se convierte el Acetil-CoA en Malonil-CoA (3 carbono),
proceso en el cual se le agrega un carbono (donde ingresa un Co2) y ademas esta enzima consume
un ATP
—La enzima Acetil-CoA carboxilasa es una que se pregunta mucho en los exámenes ya que tiene
todos los tipos de regulaciones que más visto: Génica, alostérica y covalente
Recordemos que estamos en Pos-ingesta y con un exceso de sustrato con mucha glucosa disponible
por lo tanto es el momento ideal para sintetizar AG:
• Insulina: Induce genéticamente la Acetil-CoA carboxilasa, teniendo mas cantidad de enzima, no quiere
decir que la tenga prendida, pero tengo mas cantidad
• COVALENTE:
-> Desfosforilada está activa
-> Fosforilada esta inactiva

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— Activada: La insulina además de su acción génica, induce covalentemente a la Acetil-CoA carboxilasa
mediante la inducción de una fosfatasa que desfosforila (y activa) a la enzima (al igual que la glucógeno
sintetasa)
=> Pensar q estamos en post-ingesta tengo q tener activa esta enzima entonces post-ingesta yo
tengo insulina q induce por su cascada a PPA = entonces desfosforilan a la enzima y la activan

—Inactivada: El glucagón induce una fosfo-kinasa A(PKA) que fosforila a la enzima Acetil-CoA
carboxilasa y la inactiva
(recordemos que el glucagón tiene un receptor acoplado a proteína Gs y por lo tanto cada vez que
viene el glucagón se termina activando la adenilato ciclasa → PKA → fosforila).
=> El glucagón está presente en el ayuno y por lo tanto no es necesario la síntesis de AG porque no
hay exceso de glucosa, al contrario, el hígado está sintetizando glucosa y liberándola a la sangre,
además el proceso de síntesis de AG requiere ATP, entonces no voy a gastar ATP en ayuno para s’
desde cero AG = por lo tanto en ayuno no se lleva a cabo este proceso

Recordemos que la enzima Acetil-CoA carboxilasa también está presente en el tejido adiposo pero NO
la usa mucho, porque está entrando mucho AG que está sintetizado proveniente de la dieta

Acetil-CoA Carboxilasa = fosforilada por AMP-K y Pka

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- AMP-K:
Enzima AMP kinasa,
No es activada por AMPc sino por AMP lineal,
=> Es decir cuando las condiciones energéticas son bajas, por lo tanto tengo AMP lineal,
También inactiva por fosforilación a la Acetil-CoA carboxilasa.
—Es una enzima presente en el hígado pero tiene más implicancia en el músculo esquelético, sin
embargo el músculo NO sintetiza AG
¿para que el músculo entonces usa esta enzima? → porque necesita el Malonil-CoA q va a rx la β-
oxidación de AG, ya q el ME hace mucha B-Oxidacion
¿el AMP tiene relación las fosfodiesterasas inducidas por insulina? → el AMP kinasa se activa con
AMP lineal, AMP lineal es obtenido a partir de fosfodiesterasa (insulina) que degrada al AMP cíclico
=> AMPc = hay un enlace fosfodiester formando un rulito formado por fosfato entre el C5 de la
pentosa y el C3, la PPA corta ese rulito convirtiéndola en AMP lineal q activa a esta Kinasa

Regulación ALOSTÉRICA:
Positiva:
• + citrato (sustrato)
=> El exceso de citrato citoplasmatico me esta indicando q puedo s’ AG
Me dice q tengo las condiciones para hacerlo

Negativos.:
• Malonil-CoA (producto directo de la enzima)
Si se acumula el producto de la enzima, la enzima se inhibe
• Acil-CoA
Es el producto final de la vía, al final de toda la via s’ AG, cuando se me acumulan esos AG son
inhibidores alostericos de la enzima = feedback negativo
Es un AG activado con el CoA,
El acil-CoA también puede provenir de la dieta, por ejemplo si yo estoy consumiendo muchos lípidos
q vienen de la dieta, el hígado sintetiza menos AG (ejemplo proveniente de AG q vienen de afuera
q viajan por los Qm) ya que los lípidos están viniendo de afuera, entonces me disminuyen la s’
endogena
No perdamos de vista qué es un AG

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CME-AG sintetasa (Complejo multienzimatico AG sintetasa):

Es decir un grupo de enzimas, cerca de 7 enzimas distintas, con procesos muy complejos que no
seran evaluados, pero si tener una idea general de los sucesos,
Este lugar es realmente donde se sintetizarán a los AG
Es un complejo enzimatico que está en el citoplasma.
—A este complejo ingresa el Malonil-CoA (3C) y también el Acetil-CoA
—Sus enzimas son inducibles por insulina por lo tanto este complejo funciona solo en Pos-ingesta
En ayuno ya no va a estar funcionando

En principio lo q sale de este complejo es un AG que sale de este complejo es Palmitato en un 90%
(Tb ácido palmítico) el cual está compuesto de 16 carbonos de cadena larga, si se necesitan cadenas
más largas a partir de Palmitato se pueden ir elongando con la adhesión de carbonos
—El Palmitato es un AG saturado (no tiene dobles enlaces), tiene C unidos por enlaces covalentes
simples, el cual después del proceso de síntesis de AG es liberado al citoplasma
=> Estamos partiendo de moléculas chiquitas que tienen 2C o ·3C, se van a necesitar muchas
unidades, porque la idea es unir unidades de 2C y así sucesivamente para ir formando AG de 2C, 4C,
6C y así sucesivamente para ir elongando al AG para formar una unidad mas grande
Por lo tanto la síntesis de Palmitato se va a realizar con cadenas pequeñas de 2 carbonos, las cuales se
van elongando (sumando)

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Tengo la ACP proteína transportadora de acilos: Sirve para enganchar el AG en crecimiento, así se va
a ir elongando
1. Lo primero que se une a esta proteína ACP es el acetilo (2 carbonos) de un Acetil-CoA (es la
parte Acetil del Acetil-CoA, el CoA acá no va a estar presente, es eliminado y no participa en la
síntesis de AG pero si será usado más adelante para la activación del AG)
2. El Malonil-CoA contiene 3 carbonos, el CoA en esta reaccion no se encuentra, es eliminado:
Pero el Palmitato está compuesto de 16 carbonos (número par de C), por lo tanto los AG que
sintetizamos son de cadena par, sin embargo el Malonil tiene 3 carbonos por lo tanto son tomados
solo 2 de ellos, los cuales se unirán a los 2 carbonos unidos al ACP, formando un mini AG de 4
carbonos mediante una unión covalente con gasto de energía (endergonico, necesito Delta G)
pero NO con gasto ATP ¿como entonces?
Del Malonil-CoA sale el CoA y el Malonil sufre una descarboxilación, ya que de los 3C que tiene solo
uno 2 de forma covalente y el tercero q no es el q me interesa queda libre y sale en forma de CO2, y
los otros 2 se enganchan, entonces….
¿para que se tomó el trabajo de obtener Malonil de 3C a partir de una molécula de 2 carbonos como
el Acetil-CoA si mas adelante en el CME-AG sintetaza le vuelvo a sacar un carbono?
→ porque el proceso de descarboxilación (perdida de uno de los C) del Malonil es exergonico y libera
energía la cual es tomada para formar la unión covalente de sus 2 carbonos con los otros 2 restantes
unidos al ACP
=> Entonces la descarboxilacion de uno de los C me da la energía necesaria para unir los otros 2C
que me quedan a ese mini AG en crecimiento
Gastamos ATP en la reaccion de la ACC de Acetil-CoA a Malonil-CoA para luego usar esa energía
para formar ese enlace covalente y tratar de generar esa nueva union
…Me queda hasta ahora un AG de 4C

El mismo proceso se repite con otro Malonil-CoA, que ingresa al complejo, y por cada malonil-CoA
que ingresa al complejo se tuvo q gastar antes un Acetil-CoA
=> Gasto un Acetil-CoA poniendo el primer grupo Acetlo en la ACP y luego gasto otro cada vez que
ingresa un Malonil-CoA al complejo (que viene del Acetil-CoA), y uno de los 3C del Malonil se va en
forma de CO2 y me genera la energía necesaria para poder hacer la union covalente
…Para ir elongando la cadena de a 2 carbonos, quedándome ahora un AG de 6C

(en la próxima clase veremos el balance energético de este proceso)

—Los CoA que se fueron se usan en otras reacciones, ósea se usan siempre, para s’ Acetil-CoA, Acil-
CoA,= se va en el citoplasma para ser reutilizados

Para formar Palmitato se necesita llenar el AG de 16C

=> 2C provenientes de un Acetilo
=> Y 14C provenientes de 7 moléculas de malonil = necesito 7 Malonil que den 2C cada uno

Por cada Malonil-CoA se gastan 2 NADPH (durante los múltiples procesos de formación de AG) por lo
tanto como eran 7 Malonil-CoA se gastan 14 NADPH solo para sintetizar un AG
=> Los NADPH se gastan en 2 pasos donde hay procesos de reducción/anabolico

Cuando es formado el AG de 16C, en general el complejo desprende el AG del ACP, porque el mismo
complejo multienzimatico lo corta y es liberado asi como esta, el Palmitato hacia citoplasma
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El Palmitato asi como esta es un AG de 16C saturado
Todo AG para ser usado como sea tiene que ser activado
—El Palmitato para ser usado debe estar activado, gracias al CoA.
El Palmitato mediante la enzima Tiokinasa se convierte en Palmitoil-CoA => reacción Irreversible.

—Tiokinasa: En la enzima que se encarga de agregarle el CoA a los AG en general (además del
Palmitato) , pensar que el grupo CoA en el citoplasma son reutilizados en distintas reacciones
Entonces el CoA tenemos que unirlo al palmitato mediante el gasto de 2 enlaces de alta energía del
ATP, es decir que se gasta solo una molécula de ATP pero se usan sus 2 enlaces formando AMP+PP
(pirofosfato), o también puede mencionarse que se consumen 2 ATP = sinónimo decirlo de ambas
formas
A todo AG que está activado se le llama acil-CoA → de cualquier número de carbonos, como ejemplo
el Palmitoil-CoA (que es el palmitato de 16C que se encuentra activo),
La formación del acil-CoA es el producto final de la vía, ósea desde que yo tengo
Glu -> Piruvato -> Citrato -> Acetil-CoA -> Malonil-CoA-> …
•El acil-CoA (exceso) es un regulador alostérico negativo
de la Acetil-CoA carboxilasa (no confundir Acetil-CoA con
acil-CoA).
=> De cualquier numero de carbonos!!!, porej un acil-CoA
de 16C, de 32C… inhibe también
•Entonces cuando tenemos mucho acil-CoA sin importar
su procedencia, por ejemplo de la dieta, se deben activar
también, y en ese caso se inhibirá la síntesis endógena

Entonces si bien lo que libera el complejo es Palmitato pero este para ser usado necesita ser activado,
seria como un producto final el Acil-CoA o Palmitoil-CoA

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 • Objetivos/Destinos de los AG
1. Síntesis de TAG:
Son empaquetados en la VLDL y salen a la circulación
2. Elongación:
No siempre Necesitamos de AG de 16 carbonos, hay veces que necesitamos AG con una longitud
de C un poco más largos
Por lo tanto lo que necesito hacer con el el AG es elongarlo, estirarlo mas,
La elongacion se produce en el REL gracias a las elongasas que le van adhiriendo unidades de a 2
carbonos q también lo sacan del Malonil-CoA y siguen elongando mi AG
Partiendo de este AG final que se obtiene de 16C que es una buena base para elongar
3. Desaturacion:
Algunas veces se necesitan AG insaturados los cuales son importantes porque si van a formar
parte de un fosfolipido y se encargan de otorgarle fluidez a la membrana entonces es necesario
tenerlos,
Por eso yo necesito muchas veces desaturar, es decir, formar dobles enlaces en este AG,
El sistema enzimático que se encarga de formar estos dobles enlaces se denominan desaturasas
No solo puedo desaturar un AG de 16C sino también AG mas largos
—Muchas veces la desaturación se puede originar de moléculas diferentes al Palmitato, como él
ácido linoleico (AG esencial que da origen al ácido araquidónico)
Muchas veces cuando se desatura también se elonga al mismo tiempo, es decir que son
situaciones q no son mutuamente excluyentes = Pueden ocurrir de forma junta, cercanas
Estás moléculas elongadas y desaturadas también pueden formar parte de la síntesis de TAG
=> No solamente el Acil-CoA que esta saturado va a la s’ de TAG
Ocurre en REL ?

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Entonces para s’ AG sacamos del exceso de glucosa que ingreso en el Higado
La glucosa es la dadora de todos esto, su exceso me genera el citrato que luego me da mucho Acetil-
CoA q es el responsable del Malonil-CoA q me termina haciendo todo lo del complejo

Una vez q s’ el AG desde 0 donde vamos poniendo las unidades de 2 C, lo activamos gracias a la
Tiokinasa y como Acil-CoA lo mandamos a distintos destinos q no son excluyentes entre si
porque puedo mandarlo a elongar, desaturar y usarlo en la s’ de TAG

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LIPOGENESIS (S’ DE TAG)
Cuando ya tengo el AG listo, lo q me falta es engancharlo con el Glicerol
—Ahora debemos asociar este proceso en el hígado y tejido adiposo, la diferencia q hay entre los 2
radica en el origen de los sustratos, quiere decir de donde viene cada Acil-CoA (tema que veremos en
la siguiente clase).
—La síntesis/Lipogenesis se realiza en el citosol
Se va a partir del glicerol y los 3 AG asociados los cuales deben estar activados, "ni el glicerol pelado ni
el AG pelado son sustratos para la formación de TAG en lipogénesis", por lo tanto el AG debe estar
activado en forma de acil-CoA y el glicerol debe estar en forma de glicerol 3-P para poder ser
sustrato: => En el carbono 3 tienen grupo fosfato y los otros 2 un grupo hidroxilo.
Por lo tanto los sustratos para la formación de TAG son :
- acil-CoA activado (x3)
=> Recordar!!!! Si no esta activado no me sirve para hacer nada
- Glicerol 3-P
= también se puede obtener de la DHAP de la glucolisis, así q se podría decir que la glucosa la
usamos dos veces, una parte para la s’ de G-3-P y otra parte para s’ los AG de novo y mandarlos a
la s’ de TAG
…. El Objetivo= es la formación del TAG que es el glicerol con los 3 AG
REACCIONES
1. Acil-CoA transferasa 1: unir 2 AG
Lo primero que sucede es que a los 2 hidróxidos del glicerol se les adhieren 2 acil-CoA (Palmitato
q queda la cola con 16C o otro AG de cadena más larga) por medio de la esterificación (uniones
ésteres), los CoA salen de la ecuación ya que no forman parte del TAG.
Los AG que se unen No necesariamente tienen que tener la misma longitud, algunos pueden
estar saturados y otros insaturados, ósea que los 3 AG que se unen no necesariamente tienen q
ser iguales entre si
No se agrega AG en el carbono 3 porque esta ocupado con un grupo fosfato, q se tiene q sacar
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2. Ácido fosfatídico: es el intermediario q tiene los 2 AG unidos por union éster en los primeros 2C y
un grupo fosfato en el carbono 3
—El ácido fosfatídico es un intermediario para la síntesis de TAG, como para la síntesis de
fosfolípidos (cosa que no veremos, pero q van a las membranas de las organelas, o la membrana
plasmatica).
El carbón 3 aún mantiene su grupo fosfato, por lo tanto debe ser extraído para poder agregar así
el tercer AG.
3. PPA: fosfatasa, desfosforila
Extrae el grupo fosfato del carbono 3, quedándome el OH hidróxido libre formando un
DiacilGlicerol => DAG-P a un DAG (diacilglicerol)
4. DAG Acil transferasa:
De la síntesis de TAG, está es la enzima que realmente es específica de esta vía porque gracias a
ésta se logra obtener un TAG
=> La Acil-CoA Transferasa 1 no es especifica de la s’ de TAG, ya que es de la via común para la
s’ tanto de TAG como de fosfolipidos
El DAG tiene en el carbono 3 un grupo hidroxilo al cual gracias a esta enzima se le une el acil-CoA
pendiente (se líbera el CoA) formando el TAG

~En la bibliografía se puede ver que esta enzima DAG Acil transferasa, es inducible por insulina, esta
claro q la s’ de TAG se lleva a cabo en la post-ingesta tanto en higado como en [Link], pero el
higado en ayuno aún s’ pequeñas cantidades de TAG, si bien esta enzima es inducida por insulina
cuando estamos en ayuno no tenemos 0 de insulina, sino que tenemos poca cantidad que igual pueden
inducir en el hígado la síntesis de TAG~
=> Esta mas activa en una situación pero en la otra aun todavía esta activa un poco
Esto sucedia entonces en… la glándula mamaria en lactancia (para leche materna), higado
(empaquetamiento en VLDL y se va para la sangre), [Link] (almacenamiento)
En el [Link] como se almacena se tiene que guardar en unas gotas en el citoplasma que están
rodeadas de unas proteínas y membrana de fosfolipidos
=> TAG son insolubles en agua y no pueden formar nada en el citoplasma tienen q estar guardados,
están formando las gotas lipidicas
Entonces sustratos= Acil-CoA y Glicerol-3-P y el producto= TAG

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BALANCE = CUANTO SE GASTA PARA PRODUCIR UN AG DE 16C
- Cuanto necesito para s’ un Palmitato (16C)?
Cantidad de Acetil-CoA= Cantidad de unidades de 2C que necesito para s’ un Palmitato de 16C?
Se puede pensar de 2 formas, cuantos acetil-coa se necesitan en el complejo multienzimatico que
para hacer un Palmitato va a iniciar con uno
Y cuantos Malonil-CoA necesitarían?
Entonces yo se que de los 16C que tengo 2C provienen del Acetil-CoA, entonces me quedan 14C
restantes que yo se que son entregados por el Malonil que en total son 7 = 14C
- De donde vinieron los 7 Malonil-CoA? Provienen de 7 Acetil-CoA
- En total serian 8 Acetil-CoA, uno que inicia todo el AG en el complejo y los otros 7 que me dan el
malonil
- Por cada Malonil-CoA que ingresa se suman 2 NADPH, entonces me sirve pensar en los 7 Malonil q
van ingresando xq cada uno de ellos me gasta 2 NADPH
=> Si son 7 Malonil-CoA que entran termino gastando 14 NADPH
- Se gasta un ATP por cada producción de Malonil-CoA
=> Cada vez que se pasa la Acetil-Carboxilasa un Acetil-CoA a un Malonill-CoA
=> Gasto 7 ATPs

—Entonces al final de todo de la reaccion tenemos

- AG 16C = es lo mas importante que producimos al final
- 14 NADP+ oxidados, porque se reoxidaron en el medio
- 7 ADP = la acetil-carboxilasa cada vez q fx gasta un ATP y como produzco 7 Malonil CoA son 7
ATP que se gastan

Si tuviéramos q s’ un AG mas largo, tendríamos q pensar q necesitamos mas Malonil-CoA por ende
mas Acetil-CoA, etc

—El NADPH se saco de la via de las pentosas, q esta activa, o de la enzima malica
= cualquiera de los dos
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Procesos catabolicos= Como degradamos los TAG y como hacemos la oxidación de AG, q seria la
reaccion opuesta a la s’

Síntesis de TAG → Lipogénesis

La s’ de TAG en el higado y en el [Link] es lo mismo, tienen las mismas enzimas y todo pero el
origen de los sustratos es un poco distinto entre los dos
Una pregunta frecuente en los exámenes es el origen de los sustratos para la síntesis de TAG y de
AG tanto en tejido adiposo como en hígado ya que tienen orígenes levemente distintos
S! de AG No es ~lipogénesis~
Ahora veremos el origen de los sustratos para la síntesis de TAG, el cual está formado por Glicerol
activado (Glicerol 3-P) y los AG activados (acil-CoA)

En la formación del Glicerol 3-P se puede formar de 2 sustratos: DHA-P y Glicerol.

- DHA-P:, proviene de la Glucólisis.
El hígado y el tejido adiposo la usan como sustrato de la enzima Glicerol 3-P DH (lanzadera,
intermediario de la Glucólisis) la cual consume NADH a NAD+
(reacción que es reversible)

- Glicerol: El hígado es el único que puede usar al Glicerol como sustrato porque tiene la enzima
Glicerol kinasa la cual consume ATP para poder fosforilar

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S’ de TAG → Post-Ingesta

El hígado y el tejido adiposo sintetizan muchos lípidos durante la ingesta, el hígado tiene la capacidad de
sintetizarlos con algunos remanentes durante el ayuno pero no es una función preponderante.
—En Post-Ingesta tengo mucha cantidad de Qm y los TAG q están siendo transportados en los Qm
Esta la LPL que esta en el endotelio que es la Lipasa encargada de degradar los TAG q están en las
Lipoproteinas
Entonces como consecuencia tengo la Hidrolisis de los TAG que me dan AG y Glicerol
—A los AG los mando para adentro del [Link]
Los AG así como vienen son AG Libres q no los puedo utilizar, así q los tengo q activar, por medio de
una Tiokinasa (TK) q le agrega el coa convirtiéndolo en Acil-CoA generando realmente el sustrato que
es el Acil-CoA para la s’ de TAG
—El otro sustrato es el Glicerol-3P

En el tejido adiposo:
- El acil-CoA activado para formar los TAG puede provenir de la síntesis de novo pero no lo quiere
realizar ya que están ingresando AG desde los Qm, es decir de la dieta, ya que los Qm transportan
una gran cantidad de TAG,
Además de la actividad enzimática de las lipoproteinlipasa (LPL) que vimos anteriormente,
permitiendo que los AG ingresen al tejido adiposo los cuales son activados por la Tiokinasa (enzima
presente en todos lados) la cual consume 2 enlaces de ATP transformando el AG en acil-CoA, la
cual se envía directamente para la síntesis de TAG que serán almacenados en el tejido adiposo
- La única fuente de Glicerol 3-P para la sintesis de TAG en Pos-ingesta es la glucosa la cual ingresa
por el GLUT 4 (insulinodependiente) y mediante la vía de la Glucólisis forma DHA-P mediante la
reacción enzimática de la Glicerol 3-P DH
=> Entonces por medio del intermediario de la DHA-P se forma el G-3P
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 Entonces para la síntesis de TAG en el tejido adiposo es necesario
los AG provenientes de la dieta y de la glucosa para la formación de
Glicerol 3-P
- Entonces en esta situación de post-ingesta coincide que tengo
mucha DHA-P q me va a producir el G-3P por un lado, uno de los
sustratos y voy a tener AG que vienen de la dieta q me va a dar el
otro sustrato q es el Acil-CoA
Tengo las dos cosas coordinadas, tanto la entrada de glucosa como
la entrada de AG = q me sirve para la s’ de TAG, q en el [Link]
son para el almacenamiento

—La enzima q cataliza la reaccion de DHA-P a Glicerol-3P es la

misma enzima de la lanzadera = Glicerol-3P-Deshidrogenasa, cataliza
una reaccion reversible q de G-3P puedo ir a DHA-P y viceversa
según la cantidad de sustrato q tenga
En esta reaccion utiliza NADPH a NADP+

El Glicerol de la hidrólisis del TAG q transporta el

Qm, de la dieta, por la LPL no se puede usar en
el [Link] porque este no tiene la enzima
Glicerol-Kinasa
=> El [Link] saca el G-3P de la glucosa
gracias a que esta presente la enzima
Glicerol-3P-Deshidrogenasa

Cual es el origen de los sustratos para la s’ de

TAG en el [Link]?
-Glicerol-3P
= Lo obtengo de la DHA-P que por medio de la
Glicerol-3P-Deshidrogenasa con gasto de NADPH
me genera
= El DHAP proviene a su vez de la glucosa q
esta ingresando por los Glut4 que tengo en
post-ingesta

-Acil-CoA
Lo obtengo de los AG que están ingresando de
la dieta

En el [Link] se puede hacer s’ de novo, pero la verdad es q no hace o si hace es muy poco
—Tengo entonces un solo origen para el Glicerol-3P y un solo origen para el Acil-CoA

- Glicerol-3P-Deshidrogenasa= Es la enzima de la lanzadera, q teníamos 2, la lanzadera de malato y la

de esta enzima, q no nos interesa ahora q esta haciendo como lanzadera sino mas bien lo q esta
haciendo en el citoplasma q es generar g-3-p

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 En el hígado:
Presenta una situación muy similar al tejido adiposo en Pos-ingesta., para el origen de los sustratos para
la s’ de TAG también tiene los AG de la dieta y también tiene la DHA-P
=> Osea q tiene estas dos situaciones pero tmbn tiene otras mas

Sintetizamos TAG y es muy importante recordar q en el Higado no hay almacenamiento

=> Aca s’ VLDL y la mando a circulación
Estos 2 sustratos (Glicerol 3-P y acil-CoA) para la síntesis de TAG, pero….El hígado además tiene
otras 2 fuentes de AG y Glicerol para la síntesis de TAG:

GLICEROL 3-P
Entonces en una situación de post-ingesta tengo en el higado el Glut-2 en donde esta entrando mucha
glucosa
La glucosa ingresa a través del GLUT 2 (Km ↑), y realiza glucolisis formando un intermediario q es el
DHA-P que posteriormente se convierte en Glicerol 3-P (por la Glicerol 3-P DH), mismo q el [Link]
=> Entonces para s’ TAG en el higado voy a utilizar Glicerol-3P q viene de la glucosa en definitiva
Algo que no tiene el [Link] pero si el Higado es que tiene otra fuente de Glicerol-3-P
— El Glicerol proveniente del Qm (dieta) ingresa al hígado para convertirse en Glicerol 3-P gracias a la
enzima Glicerol kinasa, q no tiene el [Link]
Entonces para la s’ de TAG en el higado, puedo sacar Glicerol-3P de 2 fuentes
1. De la DHA-P, en definitiva de la glucosa = lo mismo q en el [Link]
2. O del glicerol q proviene de la dieta

ACIL-COA
1. El Qm da sus AG de la dieta, los cuales a través de la Tiokinasa se convierten en acil-CoA activado
2. S’ de Novo= En el higado hay mucha s’ de novo de AG con el exceso de glucosa
La glucosa en exceso a través de la vía de la Glucólisis ingresa a la mitocondria llegando al
metabolismo del citrato (exceso de piruvato, Acetil- CoA, citrato el cual se convierte de nuevo en

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 Acetil-CoA, Malonil-CoA, complejo multienzimatico AG sintetasa), y se obtiene síntesis de AG de
novo (TK) en Pos- ingesta
Entonces el acil-CoA que se forma en el hígado proviene de los AG de la dieta y de la síntesis de
novo.

Se puede ver como la glucosa se convierte en lípido irremediablemente, tanto en Glicerol-3P o en AG

en el higado

Entonces tengo 2 oxigenes para cada sustrato en el higado

- Glicerol-3P= dieta y de la glucosa
- Acil-CoA= dieta y s’ de novo

El higado tiene mas oportunidades para s’ TAG porque tiene 2 orígenes para cada sustrato, el T-
Adiposo tiene solo uno, y si bien el T-Adiposo puede hacer s’ de novo no lo hace
El hígado va evaluando que cantidad de AG ingresan por la dieta, entonces sí ingresan muchos AG de
la dieta sintetiza poco de novo (y viceversa).
Recordemos que la enzima regulable -marcapasos- en la síntesis de AG de novo es la Acetil-CoA
carboxilasa, que es inhibida alostericamente por el acil-CoA y por lo tanto su alta concentración (por la
dieta) inhibe alostericamente a la Acetil-CoA carboxilasa y por ende a la síntesis de AG de novo
=> Entonces si tengo muchos viniendo de la dieta le voy a bajar un poco a lo q es la s’ endogena y
viceversa
(este proceso no ocurre en el tejido adiposo)

=> Glicerol Kinasa es solo hepatica por eso no esta en el T-Adiposo, en el tejido adiposo la necesidad
q tiene es de glucosa para s’ TAG entonces cuando hay poca ingesta de glucosa es cuando hay
menos s’ de TAG, no puede usar el glicerol de la dieta porque no tiene esa enzima sino el tejido
adiposo s’ TAG a lo loco
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S’ de TAG en AYUNO

Veremos de dónde provienen los sustratos para la síntesis de TAG en ayuno

En ayuno la s’ solamente fx en el hígado q se encuentra s’ un poquito de lípidos mandándolos a
circulación para el resto de los tejidos q utilicen AG
(esto NO sucede en el tejido adiposo xq lo suyo es solo almacenamiento y en ayuno se encuentra
degradando TAG no almacenandolos),
Recordemos que este proceso no es preponderante en ayuno sino más bien basal,
—El tejido adiposo participa como dador de los sustratos para este proceso
Necesitamos los mismos sustratos activados los cuáles son el acil-CoA y el Glicerol 3-P pero difieren de
su origen:
El tejido adiposo
Como venia funcionando como reservorio, lo q yo voy a tener en el T-Adiposo es TAG entonces en
ayuno este tejido adiposo estára realizando lipólisis de los TAG para la formación de AG Libres y
Glicerol, q se sacan a sangre
Higado
Para la s’ de TAG se necesita de Glicerol-3P y Acil-CoA, esto no cambia, los sustratos son siempre los
mismos no importa si estoy en ayuno o en post-ingesta, el problema es el origen, q es lo q cambia en
ayuno y en post-ingesta

…Entonces el unico tejido dador de AGL y Glicerol es el tejido adiposo, es el único q me esta dando
estos 2 sustratos en esta situación de ayuno
=> El Glicerol no le queda otra que mandársela solamente al higado, q es el único q lo puede procesar
=> Los AG Libres además del hígado van al resto de los tejidos como combustible metabólico
(exceptuando al GR y SNC),
Estamos en ayuno y si se empieza a hacer un poquito largo ese ayuno podemos empezar a hacer
Gluconeo y sabemos q entonces, el glicerol q entro sus destinos son
=> El glicerol es sustrato de la gluconeogenesis, convirtiéndose en G-3P q por medio de la G-3P-DH lo
convierte en DHAP que me sirve en la gluconeo
=> Pero si la gluconeo todavía no esta muy activa puede ser el glicerol también puede ir a parar a
formar en higado glicerol-3P y ser sustrato para la s’ de TAG
—Dador de este glicerol= T-Adiposo

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Que pasa con los AG en el higado?
Los tengo q activar como siempre, por la Tiokinasa pasan a ser Acil-CoA
=> Ese Acil-CoA cuando no se encuentra muy activa la Gluconeo, porque todavía no se necesita tanto
ATP, porque la gluconeo puede estar recién empezando, entonces no necesito tanto ATP, entonces
a eso AG se manda directo a la s’ de TAG pero sino…
=> Este Acil-CoA para poder apoyar a la gluconeo en ayuno q necesita de ATP, esos AG tienen q ir a
B-Oxidacion para producir ATP y así ayudar a q se realice el proceso

Ver entonces como tanto el Glicerol como el Acil-CoA tienen 2 destinos en ayuno a nivel del hígado,
pero lo importante es ver q esta haciendo el higado en ese momento, puede ser que este haciendo
las 2 cosas y los glicerol y AG se van como dividiendo en esos destinos
=> Ambos en situación de ayuno provienen del [Link], q son como los remanentes q va
mandando el tejido adiposo
En definitiva con estos 2 s’ TAG y los mando a circulación

— los AG en el hígado ingresan por difusión simple o mediante un transportador, los AG tienen
destino la β-oxidación pero cuando están en exceso van a la síntesis de TAG
= AG → Tiokinasa → acil-CoA → TAG.
Este suministro de AG en el hígado provienen la degradación de los TAG en el tejido adiposo, de igual
forma sucede con el Glicerol el cual solamente puede ser usado por el hígado, el cual durante el
ayuno, estará en los procesos de gluco-neogénesis (β-oxidación) vs síntesis de TAG.

—Estas situaciones pueden ser tanto en un ayuno corto o prolongado, pero entre mas largo es el
ayuno mas necesitas los AG para la gluconeo y por lo tanto el higado s’ menos TAG en ayunos muy
largos xq tiene cada vez menos sustratos para eso

Como utilizan el resto de los tejidos los TAG en una situación de ayuno?
Los TAG posteriormente son empaquetados en VLDL y liberados a la sangre (el hígado no almacena
los TAG), la VLDL va a todos los tejidos los cuales tienen lipoproteinlipasas (LPL) quien NO son
inducibles por insulina
Solo en [Link] la LPL es inducida por insulina, en el resto no
→ músculo esquelético y cardíaco degradan lipoproteínas (VLDL) sin importar la situación de ayuno o
Pos- ingesta, porque van a tener una LPL que ya esta inducida xq no tiene rx con la insulina, ya esta
puesta ahí en el endotelio y sigue estando activa, y va a poder hidrolizar los TAG q pasan por la VLDL,
sobretodo en el músculo en situación de ayuno su LPL sigue estando activa y va a poder consumir
esos TAG de la VLDL
El q no consume esos TAG de la VLDL es el tejido adiposo, porque al haber poca insulina no va a
tener inducida la LPL

—Entender q el higado en ayuno sigue mandando AG guardados como TAG en la lipoproteina al

resto de los tejidos = Aprovechada principalmente por el músculo que tiene la LPL activa xq no es
inducida por insulina
=> El músculo prefiere AG en comparación con la Glucosa
= Entender q el Tejido Adiposo sigue mandando AG llevados por la albúmina

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Entender=
- En 2 horas de ayuno no es importante la gluconeogenesis ya q el q se encarga de regular la
glucemia en este caso es la Glucogenolisis
=> Sin embargo el tejido adiposo ya me esta mandando AG que voy a usar para s’ TAG y los voy
a ir mandando a la circulacion
- A medida q el ayuno se va haciendo mas largo, la gluconeo tiene cada vez mas peso y los AG los
tengo q mandar específicamente para la Beta-oxidacion para bancar a la gluconeo y la s’ de TAG
queda rezagada
No es que se haga una si y la otra no, solo q hay un predominio de una sobre la otra en una situación
y en la otra
- Ayunos cortos= Predomina la glucogenolisis
- El higado en ayuno hace beta-oxidacion, el problema es cuanto? Y para que la necesita
=> SI tengo q bancar a una gluconeo que esta a full = la beta-oxidacion va a estar a full
=> Pero si en la situación de ayuno mas corto la gluconeo es menos importante = La b-oxidacion
va a ser menos importante xej 100 AG q ingresan en el higado, 90 irían a la s’ d TAG y los otros 10
irían a la b-oxidacion
- Ahora si tenemos un ayuno de 12-15 horas, de los 100 AG q ingresan, 95 irían a la b-oxidacion y los
otros 5 me quedarían como remanentes para la s’ de TAG
- Es una cuestión de preponderancia

Entonces en post-ingesta tengo mas oportunidades= tengo glicerol-3P de la glucosa, o de la dieta, y

tengo acilcoa de la dieta o de la s’ de novo
=> De acá los sustratos vienen de lo q me de el tejido adiposo y lo q no use el higado para otra cosa

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Ahora veremos el proceso de lipólisis en el tejido adiposo, donde se degradan los TAG en ayuno, y es
un buen punto por dónde empezar a definir en un examen ya que es uno de los primeros procesos
que ocurren
—LIPOLISIS= desde los TAG como los hidrolizamos para tener AG y después con la B-OXIDACION
como cortamos en pedacitos al AG para tener ATP
—————————————————————————————————
LIPOLISIS
- Se da en el [Link] EN EL AYUNO, ya q el es el q almacena lípidos y yo voy a poder hacer
hidrolisis de algo q tengo almacenado
=> El higado no almacena TAG, sino lo q hace es s’ VLDL y mandarlos a circulacion por eso no
hace lipolisis
- SE DA EN UNA SITUACION DE AYUNO = LIBERAR LOS AG GUARDADOS EN LOS TAG
El que almacena mucho TAG es el [Link], el resto de los tejidos muy poco, entonces la lipolisis
ocurre principalmente en este tejido

Entonces lo q queremos es hidrolizar los TAG, formados por Glicerol + los 3 AG enganchados a el
Los TAG no son solubles en agua, y en el citoplasma adentro del adipocito hay mucha agua, entonces
hay q formar una Gota Lipidica para q puedan estar en el citoplasma
—Los TAG son muy poco solubles en agua (incluso son llamados grasas neutras porque no tienen
ninguna carga) y se encuentran almacenados en una gota lipídica y por ello al microscopio se ven
botas blancas ubicadas en el citoplasma incluso el adipocito puede aumentar tamaño cuándo tiene
almacenados los TAG,
Adentro de esta gota lipidica voy a tener los componentes q no son solubles en agua, su interior
entonces es bien hidrofobico
- TAG,
=> Es lo q nos importa, ya q nuestro objetivo es liberar AG libres q están guardados en los TAG y
liberar el glicerol
- Colesterol esterificado
(para almacenar al colesterol se lo esterifica ósea q se le pone un AG, tampoco es soluble en agua
y se guarda adentro de esta gota lipidica)
AG = Son el combustible energetico no los TAG, ya que los TAG los tengo q hidrolizar primero
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Y cuya parte externa es similar a una micela, formado por una especie de membrana de fosfolipidos,
pero lo q mas nos importa es la presencia de unas proteínas q se llaman perilipinas, q nos separan el
agua del citoplasma con el corazon hidrofobico q hay dentro de la gota lipidica,
—Estas perilipinas tienen una parte polar y otra apolar que le permiten estar en contacto con el agua.

Lipoproteinlipasa: Es una enzima que hidroliza TAG, ojo con esta situación → tengo una
lipoproteínlipasa que en Pos-ingesta está realizando lipólisis de los TAG presentes en las lipoproteínas
Plantearemos la lipólisis de estas lipoproteínas que se encuentran almacenadas en el tejido adiposo lo
cual ocurre en ayuno, es una lipólisis como la que ocurre con la lipoproteinlipasa en Pos-ingesta,
solamente que los TAG se encuentran ubicados en lugares distintos (tema que se seguirá detallando
en integración metabólica)

La enzima responsable de la Lipolisis se llama = LHS→ Lipasa Hormona Sensible

Enzima responsable de degradar los TAG
- Enzima intracelular (se encuentra en el citoplasma del adipocito)
- Rompe las uniones ester entre el AG y el Glicerol.
- A diferencia de la lipoproteinlipasa que se encuentra afuera del adipocito en contacto con el
endotelio vascular,
La LHS realiza el proceso de lipólisis en la situación de ayuno,
Se encuentra activa gracias a que el tejido adiposo es muy sensible al glucagón
- Osea que el glucagon regula a esta enzima
En ayuno= Tengo glucagon q se une a su receptor acoplada a proteína Gs y se produce toda su
cascada de señalización, me va a aumentar el AMPc, activa la PkA que fosforila a la enzima
=> Esta enzima fosforilada se encuentra activa = rx covalente
- Esta regulada de forma covalente por fosforilacion se activa gracias a la pKa activada por la cascada
del glucagon => Hormona sensible, muy sensible al glucagon

- la PKA además fosforila a las perilipinas

Cuando las Perilipinas son fosforiladas la enzima LHS puede acercarse hacia la gota lipídica
=> Los TAG son el sustrato de la LHS los tengo adentro de la gota y la enzima esta afuera
entonces tiene q acercarse
=> La enzima se encuentra con su sustrato para poder hidrolizar a los TAG solo cuando esta activa
porque ya esta fosforilada por la PkA y esa misma pKa fosforila a las perilipinas entonces ocurre ese
contacto = Ayuno — Glucagon
Y entra en contacto con los TAG q son sus sustratos para romper (hidrolizar) las uniones ester q
se forma entre los AG cn el glicerol, obteniendo mediante esta hidrolisis los productos (pelados):
• AG Libres x3
• Glicerol x1
Estos productos son vertidos a la sangre en el cual el Glicerol viaja libremente por ser un alcohol (es
muy soluble en agua) y viaja hasta el hígado, y cómo estamos en ayuno será usada para la vía de
gluco-neogénesis y la síntesis de TAG en poca cantidad.
Mientras que el AG Libres, sin estar activados, deben ser transportados por la sangre unidos a la
albúmina (proteína q libera el higado) para ser enviado a todos los tejidos (menos GR y SNC) el cual
mediante la Tiokinasa es transformado en acil-CoA para poder ser usado como combustible
metabólico, en general hacen beta-oxidacion y en el higado también hace un poquito de s’ de TAG

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Entonces yo se que la LHS tiene rx covalente así q fosforilada se activa y desfosforilada se inactiva
=> Yo quiero a la enzima inactiva en post-ingesta donde esta actuando la insulina y no hay tanto
glucagon q por medio de su cascada de señalización me este activando de forma predominante a la
LHS

¿que relación tiene la insulina en lipólisis en ayuno donde predomina el glucagón?

→ al parecer la insulina no es la responsable directa de la fosfatasa que desfosforila e inactiva a la LHS,
sin embargo la PKA (que activa la LHS) se activa por el AMPc,
=> Entonces la insulina en post-ingesta induce genicamente a fosfodiesterasas (PDE) la cual degrada al
AMPc durante la Pos-ingesta impidiendo la activación de la PKA y de esa manera no se produce la
lipólisis porque no se activa la LHS y no se favorece la degradación de los TAG
En post-ingesta lo q favorezco es la s’ de TAG ósea lo contrario

Acordarme: la insulina contrarresta al glucagon de dos maneras

- Induce genicamente fosfatasas q hacen lo contrario a la pKa
- Degrada el AMPc que me impide la activación de la pKa = en la lipolisis ocurre mas esto

Otra forma q tenemos de activar la pKa en esta situacion= cuando hacemos ejercicio intenso y
liberamos adrenalina q tiene un receptor acoplado a proteína gs, beta adrenergico q también se
encuentra en el Tejido Adiposo nos activa la pKa q fosforila a la LHS y la activa realizando lipolisis
Tambien la prolactina activa a la LHS, en lactancia degradamos TAG
=> pKa se activa tanto glucagon como con adrenalina

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Hasta ahora hidrolisamos los TAG y obtuvimos sus AG = ahora queremos hidrolizar estos AG y
obtener ATP finalmente en la Beta-Oxidacion
Para hacer la B-Oxidacion primero tengo q liberar el AG del TAG
Primero se hace la lipolisis y luego con esos AG q se obtienen hacer B-Oxidacion
—Ahora veremos como el resto de los tejidos (menos GR y SNC) realiza la β-oxidación para la
obtención de ATP de los AG, y como vimos arriba, se debieron haber obtenido mediante la lipólisis de
los TAG que se encontraban almacenados en el tejido adiposo

BETA-OXIDACION DE AG = en matriz mitocondrial

Para poder obtener energía a partir de los AG se deben cortar en pedacitos en la mitocondria
Todos los tejidos hacen B-Oxidacion q utilizan los AG como fuente de energía ganando mucho ATP
=> Salvo GR y SNC
- Se va a dar en el higado si estamos en ayuno
- Si estamos hablando del Músculo = Pasa en cualquier situación
Porque cuando esta en reposo o en contracción hace B-Ox la única diferencia es q cuando esta en
contracción también hace glucolisis ósea también gasta glucosa
Los músculos hacen B-Ox en cualquier momento
=> M. Cardiaco q es en todo momento
=> ME que necesita mantener una tonicidad aunque estemos en reposo también gasta AG
- El resto de tejidos hacen B-Ox pero mas en ayuno

Los AG q nosotros consumimos generalmente son de cadena larga, nosotros s’ uno de 16C pero
podemos tener de mas cantidad de C
—Tomaremos como ejemplo el Palmitato.
El AG proveniente de la lipólisis en el tejido adiposo, pasa por la membrana de la c*, puede haber algún
transportador o generalmente pasan los AG por difusión y se debe primero activar
Este proceso de B-Oxidacion es intramitocondrial, pero para poder entrar el AG desde el citoplasma a
la mitocondria se debe abrir una puerta importante ya que éstos no ingresan libremente, veremos
cómo es este pasaje, ya que es el paso limitante de la β-oxidación (esto puede hacerse como un
punto regulatorio→ entrada del AG a la mitocondria)
—Si entra mucho AG a la mitocondria habrá mucha β-oxidación y viceversa
Los AG que se oxidan pueden ser de cadena larga, media y corta, pero consumimos generalmente de
cadena larga, por lo tanto esos son los que necesitan este transporte a través de las membranas
mitocondriales para poder pasar desde el citoplasma a la mitocondria
=> Mientras los de cadena media y corta q casi q no consumimos, casi no tenemos, no necesitan el
transporte porque ingresan rápidamente a la mitocondria así como hacen también β- oxidación
rapidísimo, obtenemos menos ATP de ellos pero es mas rápido, ya que no esta este paso limitante q
es el paso a travez de la membrana como los de cadena larga

Imagen= las membranas mitocondrias internas y externas, el espacio intermembrana donde ocurre el
bombeo de protones y también tengo la matriz mitocondrial donde seria el interior de la mitocondria
Entonces estamos queriendo meter al AG desde el citoplasma el cual ya ingreso desde la sangre, y
tiene q atravesar ahora la MME y MMI para llegar a la matriz mitocondrial q es donde ocurre la B-
Oxidacion
=> La B-Oxidacion ocurre en la matriz mitocondrial Pero su paso limitante es a nivel de la entrada por
las membranas mitocondriales
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Entonces la B-Oxidacion se regula por la cantidad de AG que son capaces de llegar a la mitocondria
=> Si logro entrar muchos AG a la mitocondria voy a tener mucha B-Oxidacion
=> Si logro ingresar pocos voy a tener poca B-Ox

Entonces entra un AG Libre desde el [Link], q así libre no nos sirve de nada -> Se tiene q activar
Se va a activar gracias a la…
…Tiokinasa: Puede estar agarrada a la MME mirando hacia el citoplasma e inclusive en la MME pero
mirando hacia el EIM.
El AGL es activado por la Tiokinasa el cual le adhiere un CoA convirtiéndolo en acil-CoA (y consumido
en el proceso 2 ATP → AMP+PP, se puede decir que se consume 2 ATP o 2 uniones de alta
energía de un ATP)

El acil-CoA no tiene problema con la MME, e ingresa a través de la MME al EIM

(recordemos que el Acil es el AG q tiene 16C, es lo q me importa a mi transportar, el CoA tiene
muchísimos mas C, el objetivo es meter el AG de 16C el Acil a la mitocondria q me va a costar).

—La MMI es muy impermeable e incluso a los protones,

→ CAT-1 carnitina acil transferasa 1: esta es la enzima q me determina si yo meto el AG adentro de la
Mitocondria o no, por lo tanto la q rx la B-Ox es esta enzima
=> Es la enzima q me determina si hago o no B—Ox = me engancha o no el AG con la carnitina para
permitir la entrada del AG a la matriz mitocondrial
Es una enzima adherida a la MME mirando hacia el EIM
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=> Por lo tanto el acil-CoA usa cómo transportador a una Amina, la carnitina (no es una proteina, se s’
a partir de un aminoácido de lisina pero esta modificado, es una amina, no una proteína ni enzima)
Entonces la carnitina agarra el AG y lo transporta = es el transportador
—La enzima CAT-1 se va a encargar de tomar →Del acil-CoA extrae el grupo acil (AG "de 16
carbonos") y lo junta a la carnitina liberando al CoA (en forma de CoA-sh al EIM) generando la molécula
de Acil-carnitina
—Acil:carnitina= con el AG Acil con 16C sin el CoA

Translocador de carnitina: encargado de llevar y traer la carnitina, no importa como este si tiene
adhosado o no un AG
- Ubicado en la MMI cuya función es incorporar a la matriz mitocondrial la Carnitina pero se aprovecha
como esta unida al AG de 16C a incorporar la Acil- carnitina,
- Entonces el AG aprovecha este translocador de carnitina para ser transportado,
Pero unida a la carnitina no puede ser usada ese AG en la β-oxidación y debe ser separada
entonces de la carnitina
Necesito de otra enzima …
…CAT 2→ carnitina acil transferasa 2:
- Enzima ubicada en la MMI mirando hacia la matriz mitocondrial.
- Su función es opuesta a la CAT-1 → une una molécula de CoA al Acil formando acil-CoA de nuevo,
y separa al Acil de la carnitina la cual es llevada de vuelta al EIM por el traslocador de carnitina. Para
que vuelva a agarrar a otro Acil y forme otro Acil-Carnitina y lo vuelva a traer, y así sucesivamente
=> Osea que las carnitinas se reutilizan un montón de veces

—Ahora si con el acil-CoA q me queda en la matriz mitocondrial de 16C puede ser usado para la β-
oxidación

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Carnitina= es la q me transporta el AG hacia la matriz mitocondrial y por ende realizo B-Ox y genero
ATP

—Dentro de Matriz Mitocondrial

AG con 16C Acil-CoA, xej Palmitato

Entonces ahora con la B-Oxidacion nuestro objetivo es partir en pedacitos el AG y obtener energía
Se llama B-Ox porque el q es atacado es el carbono Beta del AG q seria el segundo (detalle)
El objetivo de la β-oxidación es romper en pedacitos el AG y usaremos como el ejemplo el Palmitato
que tiene 16 carbonos activado con un CoA al final de la cadena,
La importancia de romper esta cadena es que las uniones entre los carbonos tienen mucha energía
que será aprovechada para la obtención de ATP,
=> Y para esto será sometido a varios ciclos de 4 pasos, ósea q primero hago un ciclo, se cumplen los
4 pasos, luego otro ciclo ósea empiezo el segundo ciclo, se cumplen los 4 pasos y así
=> Después de lo cual solo desprenderá 2 carbonos, y se repite en este ciclo hasta 8 veces
degradando completamente al Palmitato (no es necesario saber los siguientes pasos).
Proceso de β-oxidación: (detalle)
1. Oxidación del AG → utilizó FAD oxidado y lo reduce => Genero FADH2
2. Hidratación
3. Oxidación de AG → utilizo NAD+ oxidado y lo reduce => Genero NADH
4. Tiólisis x CoA
Osea que ya estoy produciendo coenzimas reducidas en la B-Ox = Producto de B-Ox NADH y FADH

En las oxidaciones de estos pasos en un ciclo se producen un FADH2 y un NADH las cuales son
coenzimas reducidas (las mismas del [Link]), las cuales serán destinadas a la cadena respiratoria y se
puede producir directamente ATP
=> Recordar q estoy en matriz mitocondrial
=> Me estoy salteando el CK, produzco estas coenzimas de la oxidación del AG y van directo a CR

Recordando que los 4 pasos involucra un ciclo de β-oxidación, y después de esto, además de generar
un FADH2 y un NADH, al final del ciclo de 4 pasos, en el ultimo paso q es una Lisis corto una unidad
de 2C del AG q se llama = Acetil-CoA,
Por eso en el 4° paso → tiolisis se le agrega un CoA a los 2 carbonos.
=> Al AG se lo va cortando de a pedacitos en unidades de 2C cada una
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Entonces cada un ciclo, cada 4 pasos, corto 2 carbonos, ósea q separo una molécula de Acetil-CoA
(2C)
Entonces productos de la B-Oxidacion = son 3
- NADH
- FADH
Van a ir a la CR directamente a darme ATP
- Acetil-CoA (2C) .
=> Estamos obteniendo Acetil-CoA de una manera independiente q la del piruvato, q esta metida
en los AG
Va a ir al CK,
Y las coenzimas del CK también irán a la CR

Al AG que perdió ahora 2C = Queda un AG de acil-CoA de 14C, el cual seguirá siendo sometido a la
β-oxidación = otro ciclo de 4 pasos de b-oxidacion, le vuelvo a sacar 2C de nuevo
=> Producimos de nuevo FADH2, NADH y otro Acetil-CoA de 2C
Quedándome un AG de 12C de nuevo que es sometido de nuevo a otro ciclo de 4 pasos, separando
en el ultimo paso 2C quedándome un AG de 10C, generando otro Acetil-CoA y así…
…Osea que se tienen q hacer varios ciclos de 4 pasos

Se va a hacer el ciclo hasta q la cadena se reduce completamente, hasta que me quede un mini AG
de 4C y el ultimo proceso como corta en el medio me genera y libera 2 Acetil-CoA

—Cuanto Acetil-CoA me da un AG de 16C? Y cuantos ciclos tuve que hacer?

Es importante saber cuantos ciclos se hace, porque por cada ciclo se obtiene un NADH y un FADH2
- Se producen 8 Acetil-CoA del Palmitato,
= Tengo 16C, cada 2 tengo un Acetil-CoA => 16/2 = 8
- Estos 8 Acetil-CoA cada uno pasa al [Link], cada [Link] produce:
• x3 NADH,
• x1 FADH2,
• x1 GTP
- Eso después de la CR me genera= 10ATP x cada Acetil-CoA = 8 Acetil-CoA = 80 ATP
=> Tengo de estos Acetil-CoA ya 80 ATP
• Otro ejemplo con una cadena de 20 carbonos genero 10 Acetil-CoA = 100 ATP

—Cuántos ciclos se tuvieron que hacer para degradar todo el AG y generar los 8 Acetil-CoA ?
Un corte en 2C del AG seria un ciclo = si tengo 16 C dividido 2 = 7 ciclos, ya que el ultimo ciclo me
libera 2 Acetil-CoA, no se cuenta
Por lo tanto cuantos NADH y FADH obtengo de estos 7 ciclos?
- Libero 8 Acetil-CoA
→ c/ Acetil-CoA → CK = 10 ATP (en forma de NADH-FADH2 al final de la CR) → 80 ATP
- Cada vuelta/ciclo/corte es un FADH y un NADH
FADH2: Rinde 1,5 ATP x7 = 10,5 ATP
NADH: Rinde 2,5 ATP x7 = 17,5 ATP

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Para degradar completamente el Palmitato de 16C, unidades de 2 carbonos se tuvieron que realizar 7
ciclos (cortes) de β-oxidación porque el último AG tiene 4 carbonos y con un solo corte se separan
en 2 unidades de 2 carbonos, entonces:
• 80+ 10,5+ 17,5 = 108 ATP
El tema es que cada vez que ingresamos a la mitocondria el AG ósea el Palmitato, primero debía ser
activado gastando 2 enlaces de alta energía (o también puede decirse 2 enlaces de ATP) por la
Tiokinasa
• 108-2 = 106 ATP por un Palmitato (16 carbonos)

- Por eso oxidar una cadena de 16 carbonos conviene mucho más que oxidar glucosa
Por una glucosa obteníamos 30-32 ATP, acá por un único AG obtenemos 106 ATP

—Por eso a los músculos que consumen tanto ATP les conviene los AG de cadena larga para la
obtención de energía mediante la β-oxidación, mucho más que la glucosa cuya oxidación completa
también ocurre dentro de la mitocondria que junto con la β-oxidación, habrá que ver que cantidad de
oxígeno tiene la mitocondria para ver si se pueden llevar a cabo los 2 procesos.
=> La glucosa la oxida mas rapido entonces si necesita mucha energía la usa mas rápido pero sino
mientras tanto utiliza los AG

• Primero se lleva a cabo la β-oxidación (reposo) pero en requerimientos energéticos elevados se

utiliza también glucosa.
Este proceso ocurre en el resto de los tejidos durante el ayuno (incluido el hígado), los músculos lo
realizan en reposo y también en contracción aeróbica, es decir que los músculos utilizan los AG en
cualquier situación, recordemos que los músculos no se guían tanto por el ayuno o la Pos-ingesta, pero
realiza más β-oxidación en contracción intensa.

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Para todo el proceso anterior es muy importante que esté funcionando la CAT-1 que es la enzima
regulable (veremos su regulación más adelante) y la disponibilidad de carnitina.

Regulación de CAT-1
la CAT-1 tiene un inhibidor muy potente que es el Malonil-CoA proveniente de la síntesis de novo de
los AG. Acetil-CoA → Malonil-CoA → ↑↑↑ Malonil-CoA indica ↑↑↑ síntesis de AG, en esa situación
no puede haber β-oxidación, este proceso ocurre mucho en el hígado, más adelante veremos que
ocurre en el músculo
Si se está sintetizando mucho AG no se puede realizar la degradación de los AG pues sí no, no tiene
mucho sentido
Estos procesos opuestos (β-oxidación de AG -vs- síntesis de novo de AG)
Se regulan de forma coordinada gracias al Malonil-CoA, cuya concentración determina cuánta β-
oxidación puede realizarse
En el músculo esquelético está la presencia de la Acetil-CoA carboxilasa pero no realiza síntesis de AG,
pero si para generación de Malonil-CoA cuya concentración regulará el proceso de β-oxidación
Sucesos del acil-CoA en la matriz mitocondrial

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Regulación de la β-oxidación

No se regulan desde las enzimas propias de la β-oxidación (los cuatro pasos que vimos), sino por el
ingreso del AG activado (acil-CoA) a la mitocondria, ingreso que es determinado por la CAT-1 (ubicado
en el EIM) encargado de unirle la carnitina al AG formando el acil-carnitina para que pueda ingresar a la
matriz mitocondrial.
la CAT-1 tiene una regulación alostérica negativa muy fuerte por la Malonil-CoA.
Este Malonil-CoA es producto de la enzima Acetil-CoA carboxilasa (enzima vista en la síntesis de AG)
que es destinada a la síntesis de AG de novo (al complejo multienzimatico s’).
Entonces cuando el Malonil-CoA está ↑↑ inhibe a la CAT- 1 y de esa forma inhibe la β-oxidación de
los AG, porque si a través de la síntesis de AG de nuevo se produce acil-CoA (para la S! de TAG) y
no se inhibe la CAT-1, este nuevo acil- CoA se destinaría a la β-oxidación y no tendría mucho sentido
gastar tanto ATP sintetizando acil-CoA para luego degradarlo
Entonces la inhibición que produce el Malonil-CoA sobre la CAT-1 se produce solo en Pos-ingesta ya
que el Malonil-CoA es usado como sustrato para la síntesis de TAG.
Sin embargo en ayuno la enzima Acetil-CoA carboxilasa estará apagada (porque el glucagón la fosforila
y la inactiva) y el Malonil-CoA queda en escasas concentraciones y no puede inhibir a la CAT-1 y de esta
manera los AG (acil-CoA) puede ingresar a la mitocondria para sufrir β-oxidación.
En el músculo esquelético no se sintetizan AG, sin embargo tiene la Acetil-CoA carboxilasa cuyo
objetivo es producir Malonil-CoA para que funcione como el regulador de la β-oxidación del acil-CoA,
dependiendo de la necesidad de ATP (independiente del ayuno o la Pos-ingesta)

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—Recientemente vimos cómo estimulamos al tejido adiposo para que degrade a los TAG en la
situación particular del ayuno y como producto de la lipólisis se libera AG que serán usados como
combustible metabólico mediante la oxidación,
=> Por lo tanto los TAG en la lipólisis no son combustible metabólico sino sus AG contenidos en ellos
mediante la β-oxidación
—Todos los tejidos consumen AG como combustible metabólico (menos GR y SNC) y el hígado
particularmente en ayuno el cual al mismo tiempo está realizando ~glucogeno-lisis/ gluco-neogénesis,
proceso que requiere energía (ATP),
=> Por eso los AG que llegan al hígado sufren β-oxidación para obtener energía que será usada para
la gluco-neogénesis
—Vimos que el proceso de lipólisis en el tejido adiposo está relacionado al Glucagon la cual estimula a
la hormona lipasa sensible (LHS) fosforilandola através de la PKA. Luego los AG son liberados a todos
los tejidos y en el hígado tiene 2 destinos principalmente.. β-oxidación y Cadena Respiratoria?
—Mitocondria: Tiene un punto de control CAT-1 y depende también de la carnitina, una vez en la
mitocondria el AG sufre β-oxidación y lo que sobre de los AG que no usen la mitocondria será
destinado en el hígado para la síntesis de TAG (siempre hay una síntesis basal) el cual se empaqueta
en VLDL y luego es vertido a la sangre. En a la mitocondria los AG por β-oxidación generan:
• NADH + FADH2 + Acetil-CoA
Los 2 primeros van a la cadena respiratoria para la generación de ATP, y en esta condición de ayuno
será usada para gluco-neogénesis para formar glucosa
El Acetil-CoA (ingresa al [Link] proveyendo 10 ATP por cada uno) sin embargo en el ayuno no va a
[Link] (veremos más adelante la razón)….
¿que hago entonces con el Acetil-CoA que se acumula? → Cetogénesis: recordemos que el Palmitato
genera 8 Acetil-CoA (unidades de 2 carbonos unidos al CoA) serán destinados a la síntesis de Cuerpos
Cetónicos
¿que tan prolongado debe ser el ayuno para la aparición de Cuerpos Cetónicos?
→ dependiendo de la bibliografía comienzan a aparecer en pequeñas cantidades en ayunos cortos
(donde se está degradando glucógeno, aquí la gluco-neogénesis ni pinta) de Cetogénesis muy basal
(0,2 milimolar), pero su importancia y cantidad radica en ayunos muy prolongados (semanas) siendo
importante como combustible metabólico
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CUERPOS CETONICOS
Dependiendo de la B-Oxidacion del Higado lo q va sobrando va hacia la s’ de TAG, es el remanente q
le va quedando de AG q no oxida lo manda a la s’ de TAG, empaqueta el AGL en la VLDL y lo manda
a circulacion
=> Acordarme q en ayuno la s’ de TAG es muy pobre

El ATP en el higado producido de la Beta Oxidacion es importante para la Gluconeogenesis

El Higado esta consumiendo muchos AG xq son su combustible para poder sostener este proceso q
es muy importante en el higado q es el único q esta produciendo glucosa en ayuno corto, el riñón
recién me ayuda cuando pasan semanas en la gluconeo

El acetil-coa aparte de generarme ATP; en un ayuno mas bien prolongados ese Acetil-CoA me va a
derivar a la s’ de cuerpos cetonicos

ENTONCES el higado…
- Si el ayuno es relativamente corto, se hace cargo la glucogenolisis, empiezo a degradar el
glucógeno
=> La situación de la b-ox para tener ATP para la gluconeo todavía esta muy tranqui, xq ahora el q
se hace cargo de rx la glucemia es la glucogenolisis
- Si el ayuno empieza a prolongarse, la gluconeo se hace mas importante y el consumo de los AG se
hace tmbn mas importante por lo tanto la lipolisis en el tejido adiposos se hace también mas
importante
=> Con el axetil-coa lo derivo para la s’ de otra molécula energética = Cuerpos cetonicos, q son
combustibles metabolicos en un ayuno pasadas las 12h en donde la gluconeo ya le dio mucho
tiempo y le costo mucho al higado y empieza la cetogenesis
=> Alivia al higado en la producción de glucosa q en ayunos cada vez mas largos el higado esta
cansado de hacer gluconeo entonces tiene q dar un combustible metabólico alternativo q son estos
CC q proviene del propio proceso de la B-Ox
Uno hace cuerpos cetonicos también en ayunos cortos, pero son muyyyy pocos, valores muy bajos y
van aumentando a medida q el ayuno se va alargando

El propio sustrato para hacer cuerpos cetonicos q es el Acetil-CoA proviene de la B-Oxidacion

Estoy s’ una nueva molécula energética q fx como combustible metabólico a partir de B-Ox

CC= COMBUSTIBLES METABOLICOS, IMPORTANTES DE AYUNOS MUY LARGOS

=> Incluso semanas de ayunos
Entonces durante el ayuno los AGL sufren β-oxidación en la mitocondria y serán destinados para la
gluco- neogénesis y Cetogénesis, es decir que se aprovecha para generar moléculas energéticas
además de la glucosa porque al hígado le cuesta mucho sintetizar glucosa en ayunos prolongados y le
es más fácil sintetizar Cuerpos Cetónicos
Si la glucosa empieza a bajar y los AG también porque se están degradando todos se le tiene q dar de
comer al resto de los tejidos
• Los Cuerpos Cetónicos son usados como moléculas energéticas por todos los tejidos incluyendo al
SNC q se adapta a usarlos, al principio no los usa, pero con los dias de ayuno ya los uso, porque la
glucosa sigue baja , sin embargo el hígado sintetiza los Cuerpos Cetónicos pero no los usa (tampoco el
GR)
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En el capítulo 24: Ciclo alimentación/ayuno → detalla los sucesos del cerebro en el ayuno y cuáles son
los combustibles metabólicos usados según las necesidades energéticas en el SNC, y detalla que la
glucosa es siempre de preferencia pero cuando la inanición llega a las 5 o 6 semanas la glucosa casi
desaparece y el SNC comienza a usar Cuerpos Cetónicos (incluso aminoácidos).
Los CC son importantes cuando el ayuno es largo, sino mientras tanto es otro combustible mas
—La figura 24,13 muestra que con 10 días de ayuno e inclusive antes a los 5 días, los AG tienen una
especie de meseta e indica que el cuerpo está liberando continuamente AG, pero no puede seguir
reponiéndolos entonces entra en una meseta, se mantiene constante, y lo que se aumenta en
proporción con el ayuno son los Cuerpos Cetónicos y estamos hablando de 5-10 dias de ayuno

¿que hacer en una pregunta de examen? → se puede responder que en un ayuno de 12 a 15 horas
empiezan a aparecer los Cuerpos Cetónicos en una proporción un poco mayor pero no es el principal
combustible en estos casos
• Tenemos entonces AG, glucosa, Cuerpos Cetónicos y aminoácidos, son 4 combustibles metabólicos

¿que hacer en una pregunta de examen?

→ Se puede responder que en un ayuno de 12 a 15 horas, esta en ayunos largos, empiezan a
aparecer los Cuerpos Cetónicos en una proporción un poco mayor pero no es el principal combustible
en estos casos
• Tenemos entonces AG, glucosa, Cuerpos Cetónicos y aminoácidos, son 4 combustibles metabólicos
• El SNC es uno de los últimos tejidos en adaptarse a la utilización de CC, ya q al principio no tiene las
enzimas para usarlos, en un principio los tejidos empiezan a usar CC y el SNC sigue con la glucosa
hasta q empiece a bajar la glucosa y no le queda otra

El Acetil-CoA genera Cuerpos Cetónicos que al llegar al resto los tejidos son reconvertidos de nuevo a
Acetil-CoA, entonces el objetivo de la Cetogénesis es disfrazar El Acetil-CoA de Cuerpo Cetónico,
llevarlo a los tejidos y q me forme Acetil-CoA
—No se va hacia el CK, esta muy reducido, sino q se va para la s’ de CC

¿cómo hago para regular la síntesis de Cuerpos Cetónicos?

→ NO existe una enzima regulable, sino por la cantidad de AGL provenientes del tejido adiposo y que
ingresan al hígado, este es el mayor punto de control
En definitiva, lo q me da el tejido adiposo, es con lo q yo voy a poder hacer B-Ox y producir CC

—En una situación exagerada de lipólisis (ej diabético tipo 1 cuando está descompensado), que no
tienen insulina por carencia de células β del páncreas, y en un caso de q no tiene la insulina xq no se la
inyecto, se produce la cetoacidosis diabética.
Ante la deficiencia de insulina => el Glucagon está muy alto y estimula en sobremanera la lipasa
hormona sensible (LHS) comenzando la degradación rápida de TAG cuyos AG liberados, en gran parte
es destinado al hígado
→ cantidad enorme de AGL
→ cantidad enorme sufre β-oxidación
→ cantidad enorme de síntesis de Cuerpos Cetónicos → son vertidas a la sangre y su naturaleza
ácida produce cetoacidosis, acides de la sangre
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Hígado en Ayuno: Cetogénesis

El Higado el único tejido que puede formar Cuerpos Cetónicos, lo realiza durante el ayuno.
El Piruvato que ingresa a la mitocondria no proviene de la glucosa, por que en ayuno proviene de la
alanina y el lactato.
=> En esta situación de ayuno el higado le manda toda su atención a la Gluconeo, y como sustratos de
la gluconeo tengo a la Alanina y Lactato q ambos se convierten en Piruvato

El Piruvato en la mitocondria se desvía para la síntesis de oxalacetato por la enzima Piruvato carboxilasa
(PC), y a través de la Piruvato DH (PDH) forma Acetil-CoA..
¿cual es la condición para que el Piruvato formé oxalacetato y no Acetil-CoA (y viceversa)?
→ estamos obteniendo mucho Acetil-CoA gracias a la β-oxidación de los AGL,
El Acetil-CoA es un inhibidor de la PDH
(en otro tema El Acetil-CoA estimula a la Piruvato DH kinasa q apaga al complejo, y también es un
inhibidor alostérico del complejo multienzimatico y por lo tanto la apaga)
Y por eso apaga la formación de mas Acetil-CoA a partir de la vía del Piruvato. = Enzima inhibida por
aumento de su producto, feedback negativo => Pensar q estoy ya produciendo mucho acetil-coa por
b-ox ósea q ya no necesito mas

El Acetil-CoA es un regulador alostérico positivo de la Piruvato carboxilasa -PC- (como vimos en clase
de gluco- neogénesis) responsable de la formacion de oxalacetato que luego es destinada a la gluco-
neogénesis, por lo tanto no habrá mucho oxalacetato que continue con el [Link] para formar citrato

Ahora durante el proceso de β-oxidación se está produciendo los cofactores NADH y FADH2 que
entrara a la cadena respiratoria para la formación de ATP que será destinado para la gluco-neogénesis.

Además el NADH que se está obteniendo de forma independiente del [Link] puede ir frenando la
enzima isocitrato DH (ICDH)

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En definitiva el [Link] no se lleva a cabo como la hemos estudiado sino que se reduce muchísimo,
Y la enorme mayoría de Acetil-CoA será de para la formación de Cuerpos Cetónicos
=> Ya que el oxalacetato se me desvía para la gluconeo, y no sigue el CK entonces el Acetil-CoA se
me desvía para la s’ de CC
—En ayuno en higado = CK prácticamente no funciona, fx a la mínima

Nótese como el Acetil-CoA no es un sustrato glucogénico (no me sirve para formar glucosa) pero
regula todo este sistema complejo para obtener glucosa estimulando la Piruvato carboxilasa que luego
favorece la vía de la gluco- neogénesis

→ Cetogénesis, que recordemos es la forma en que se disfraza el Acetil-CoA para poder salir de la
mitocondria y llegar a los tejidos disfrazada de CC para poderla disfrazar al aCetil-CoA q no pasa por las
membranas entonces así puede salir a la sangre
Los CC en los tejidos los vuelvo a convertir en Acetil-CoA y lo mando al CK así puedo obtener
energía

El hígado en esta situación de ayuno está produciendo glucosa mediante la vía de la gluco-neogénesis,
también quiere aliviar dicho trabajo generando un combustible metabólico alternativo de utilidad para
todos los tejidos (salvo para el GR que no usa Cuerpos Cetónicos porque carece de mitocondria, y el
mismo hígado), con los Cuerpos Cetónicos se obtiene menos ATP que con la glucosa pero que es
aprovechado (mediante cetolisis) en ayunos muy prolongados

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CETOGÉNESIS y CETOLISIS

Cetogénesis: Ocurre en la mitocondria del hígado durante el ayuno

Acetil-CoA: Proviene del tejido adiposo el cual mediante la lipólisis transforma TAG en AGL, que luego
ingresan al hígado para sufrir β-oxidación y formar 2 moléculas de Acetil-CoA (el cual es la molécula
en el cual se basan los Cuerpos Cetónicos)
Veremos ahora las pasos en los cuales el Acetil-CoA obtiene Cuerpos Cetónicos (NO son necesarios
saberse todos los pasos) y algunos de esos pasos serán usados para la síntesis de colesterol:
Partimos de 2 moléculas de Acetil-CoA (2C) el cual se transforman en acetoacetil-CoA (4C) gracias a
la tiolasa en una reacción reversible

Al acetoacetil-CoA se le suma 1 molécula más de Acetil-CoA generando un intermediario de 6

carbonos → HMG-CoA (hidroximetilglutaril-CoA) gracias a la enzima del mismo nombre HMG-CoA
sintetasa

Hasta este punto todas las reacciones no son exclusivos de la síntesis de Cuerpos Cetónicos, porque el
HMG-CoA puede ser derivado para la Síntesis de colesterol (en Pos-ingesta), pero como estamos en
ayuno el HMG-CoA proviene de los AGL (por la lipólisis de los TAG en el tejido adiposo) y su destino
es la Cetogénesis (Si estuviésemos en Pos-ingesta el Acetil-CoA que sigue los pasos para la síntesis de
colesterol, sería sintetizado a partir de la glucosa y no de los AGL provenientes del tejido adiposo en
ayuno; además el exceso de Acetil-CoA en Pos-ingesta sería utilizado para la síntesis de AG y la otra
parte para la síntesis de colesterol)

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4. AcetoAcetato → 1° Cuerpo Cetónico: El HMG-CoA (6C) se convierte en AcetoAcetato (4C) gracias
a la HMG-CoA liasa que también libera Acetil-CoA (2C). El AcetoAcetato puede tomar 2 rutas →
Acetona y β- hidroxibutirato:
◦ Acetona: 2° Cuerpo Cetónico. Se forma de manera espontánea perdiendo un carbono (CO2) por
descarboxilación, la acetona es volátil y por eso se pierde en la respiración
◦ β-hidroxibutirato: 3° Cuerpo Cetónico. Se obtiene del AcetoAcetato por la enzima β-hidroxibutirato
DH mediante una reacción reversible usando como cofactor NADH (en otros tejidos También tenemos
esta enzima que puede ser bien aprovechada)
Los Cuerpos Cetónicos, AcetoAcetato y β-hidroxibutirato son solubles en sangre, son ácidos orgánicos
y por lo tanto su acumulación excesiva ↓ el pH trayendo complicaciones metabólicas.

Pero en condiciones normales es frecuente encontrar estos Cuerpos Cetónicos en concentraciones

basales y es enviada a los tejidos, recordemos que no son más que Acetil-CoA disfrazados

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