ATEROESCLEROSIS

La ateroesclerosis se caracteriza por unas lesiones intímales llamadas ateromas (o placas

ateromatosas o ateroescleróticas), que protruyen hacia la luz vascular y pueden romperse
ocasionando una oclusión súbita. Esta lesión subyace a la patogenia de la enfermedad vascular
coronaria, cerebral y periférica y produce más morbimortalidad (casi la mitad de todas las
muertes) en los países occidentales que cualquier otro proceso. Las placas ateromatosas son
lesiones elevadas constituidas por un núcleo de lípidos blando y friable (grumoso) (constituido
principalmente por colesterol y ésteres de colesterol con restos necróticos) con una cubierta
fibrosa. Cuando aumentan de tamaño, las placas ateroescleróticas pueden obstruir de forma
mecánica las luces vasculares con la consiguiente estenosis. Sin embargo, el principal riesgo es
su tendencia a la rotura, que puede provocar una trombosis con oclusión súbita del vaso. El
grosor de las lesiones intímales puede ser suficiente para impedir la perfusión de la media
subyacente, que puede estar debilitada por la isquemia y por cambios en la MEC ocasionados
por la inflamación asociada. En conjunto, estos dos factores debilitan la media, lo que genera
una situación que posibilita la aparición de aneurismas. El avance en el tratamiento de las
enfermedades infecciosas y la creciente adopción de hábitos dietéticos occidentales están
provocando que en los países en vías de desarrollo la ateroesclerosis sea cada vez más
prevalente. Como la enfermedad de las arterias coronarias es una manifestación importante
de la ateroesclerosis, los datos epidemiológicos relacionados con la mortalidad de esta entidad
reflejan las muertes causadas por la cardiopatía isquémica (CI); de hecho, el infarto de
miocardio es responsable de casi una cuarta parte de todas las muertes en EE. UU.

Epidemiología de la ateroesclerosis

La ateroesclerosis es prácticamente universal en la mayoría de los países desarrollados,

aumentando la prevalencia a un ritmo alarmante en los países en desarrollo. La tasa de
mortalidad por CI en [Link]. es una de las mayores del mundo, aproximadamente cinco veces
mayor que en Japón. No obstante, la CI está aumentando en este país asiático, donde en la
actualidad es la segunda causa de muerte. Además, los migrantes japoneses que llegaron a EE.
UU. y adoptaron el estilo de vida y la dieta estadounidenses adquieren el mismo riesgo de
ateroesclerosis que las personas nacidas en ese país, lo que resalta el importante factor
etiológico de los factores ambientales.

En varios estudios prospectivos, incluido el de referencia Framingham Heart Study, se ha

establecido la correlación entre la prevalencia y la gravedad de la ateroesclerosis y de la CI y
varios factores de riesgo. Algunos de esos factores de riesgo son congénitos (y, por tanto,
menos controlables), pero otros son adquiridos o están relacionados con conductas
modificables. Esos factores de riesgo tienen efectos claramente multiplicadores; es decir, dos
factores aumentan el riesgo de infarto de miocardio aproximadamente en cuatro veces, y tres
factores (p. ej., hiperlipidemia, hiper tensión y tabaquismo), en siete veces.

Factores de riesgo congénitos

• Genética. Los antecedentes familiares son el factor de riesgo independiente más importante
para la ateroesclerosis. Algunos trastornos mendelianos se asocian fuertemente a la
ateroesclerosis (p. ej., hipercolesterolemia familiar), pero solo son responsables de un
pequeño porcentaje de casos. La mayor parte del riesgo familiar se relaciona con rasgos
multifactoriales que evolucionan paralelamente a los de la ateroesclerosis, como la
hipertensión y la diabetes.
• Edad. Por lo general, la ateroesclerosis se mantiene clínicamente silente hasta que las
lesiones alcanzan un umbral crítico en la edad media o después. Por tanto, la incidencia de
infarto de miocardio aumenta en cinco veces entre los 40 y los 60 años de edad. Las tasas de
muerte por CI siguen aumentando en cada década sucesiva.

• Sexo. Manteniendo constantes todos los demás factores, las mujeres premenopáusicas están
protegidas, relativamente, frente a la ateroesclerosis (y sus consecuencias) en comparación
con los hombres de edad equivalente. Por tanto, el infarto de miocardio y otras
complicaciones de la ateroesclerosis son poco frecuentes en las mujeres premenopáusicas en
ausencia de otros factores predisponentes, como la diabetes, la hiperlipidemia o una
hipertensión grave. Sin embargo, después de la menopausia, la incidencia de enfermedades
relacionadas con la ateroesclerosis aumenta y puede superar incluso a la de los hombres.
Aunque el efecto saludable de los estrógenos se ha propuesto durante mucho tiempo como
explicación de esta diferencia entre sexos, en los ensayos clínicos se ha demostrado que el
tratamiento hormonal no ofrece beneficios en la prevención de la enfermedad vascular. De
hecho, la sustitución con estrógenos después de los 65 años en realidad parece aumentar el
riesgo cardiovascular. Además de la ateroesclerosis, el sexo también influye en otros factores
que pueden afectar a la evolución de la CI, como la hemostasia, la curación de un infarto y el
remodelado miocárdico.

Principales factores de riesgo modificables

• La hiperlipidemia y, más concretamente, la hipercolesterolemia son factores de riesgo mayor

para el desarrollo de la ateroesclerosis y su presencia es suficiente para inducir lesiones en
ausencia de otros factores de riesgo. El principal componente del colesterol asociado al
aumento de riesgo es el colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
(«colesterol malo»). Las LDL distribuyen el colesterol hacia los tejidos periféricos. Por el
contrario, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) («colesterol bueno») movilizan el colesterol
de las placas vasculares ya existentes y en desarrollo y lo transportan hacia el hígado para su
excreción por vía biliar. En consecuencia, las concentraciones mayores de HDL se correlacionan
con un riesgo más bajo. El reconocimiento de esas relaciones estimula el desarrollo de
intervenciones alimentarias y farmacológicas que reduzcan las concentraciones de colesterol
total o del ligado a LDL sérico, y/ o aumenten las de HDL, de la siguiente forma:

• La ingesta alta de colesterol y grasas saturadas en la dieta (p. ej., presentes en la yema del
huevo, en grasas animales y en la mantequilla) eleva las concentraciones plasmáticas de
colesterol. Por el contrario, las dietas bajas en colesterol y/ o que contienen índices más altos
de grasas poliinsaturadas reducen el colesterol plasmático.

• Los ácidos grasos a>-3 (abundan tes en los aceites de pescado) son beneficiosos, mientras
que las grasas insaturadas (trans) producidas por la hidrogenación artificial de los aceites
poliinsaturados (que se utilizan en pastelería industrial y en la producción de margarina)
afectan negativamente a los perfiles de colesterol.

• El ejercicio y el consumo moderado de etanol aumentan las concentraciones de HDL,

mientras que la obesidad y el tabaquismo los reducen.

• Las estatinas son una clase de fármacos muy utilizados para reducir el colesterol circulante al
inhibir la hidroximetilglutarilcoenzima a (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de la
cinética en la biosíntesis hepática de colesterol.
• La hipertensión es otro factor de riesgo mayor para el desarrollo de la ateroesclerosis. Por sí
sola, la hipertensión puede aumentar el riesgo de CI en un 60% y también es la causa principal
de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), con lo que también puede contribuir a la aparición
de isquemia miocárdica.

• El tabaquismo es un factor de riesgo perfectamente conocido en los hombres y

probablemente explique el aumento de la incidencia y de la gravedad de la ateroesclerosis en
las mujeres. El tabaquismo prolongado (durante afias) de uno o más paquetes de cigarrillos al
día duplica la tasa de mortalidad relacionada con la CI, mientras que el abandono del
tabaquismo reduce el riesgo.

• La diabetes mellitus se asocia al aumento de colesterol circulante y su presencia incrementa,

en gran medida, el riesgo de desarrollar ateroesclerosis. Manteniendo constantes los demás
factores, la incidencia de infarto de miocardio es dos veces mayor en sujetos diabéticos que en
no diabéticos. Además, este trastorno se asocia al aumento de riesgo de accidente
cerebrovascular y a una gangrena inducida por la ateroesclerosis en las extremidades
inferiores 100 veces mayor.

Otros factores de riesgo

Apenas el 20% de los episodios cardiovasculares se presentan en ausencia de factores de

riesgo identificables. Por ejemplo, en pacientes previamente sanas, más del 75% de los
episodios cardiovasculares se presentan en mujeres con concentraciones de colesterol ligado a
LDL inferiores a 130 mg/ di (un punto de corte que indica un riesgo límite). Otros factores que
contribuyen al riesgo son los siguientes:

• Inflamación. En todas las etapas de la formación de la placa ateromatosa se observan células

inflamatorias, que están estrechamente relacionadas con la progresión y la rotura de esta
lesión. Existen algunas evidencias de que el estado proinflamatorio sistémico se asocia al
desarrollo de ateroesclerosis y por eso se han empleado medidas de inflamación sistémica
para estratificar el riesgo. De los distintos marcadores sistémicos de inflamación, la medición
de la proteína C reactiva (CRP) se ha convertido en uno de los métodos más sencillos y
sensibles. La CRP es un reactante de fase aguda sintetizado principalmente en el hígado en
respuesta a diversas citocinas inflamatorias. En algunos estudios, las concentraciones de CRP
predicen de forma independiente el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
enfermedad arterial periférica y muerte súbita cardíaca, incluso en los individuos
aparentemente sanos. Sin embargo, estos estudios tienen confusión por la falta de una
definición exacta de «individuo sano», dado que los pacientes asintomáticos pueden tener
lesiones ateroescleróticas significativas con inflamación asociada. Por eso, las concentraciones
altas de CRP pueden ser un marcador de ateroesclerosis asintomática. Además, no existe
evidencia directa de que la reducción de la CRP disminuye el riesgo cardiovascular ni de que
esté implicada en la formación del ateroma. Es interesante recordar que la CRP disminuye
cuando se abandona el tabaco, se pierde peso o se practica ejercicio, factores todos que
pueden reducir el riesgo de ateroesclerosis de forma independiente. Por eso, no se sabe
todavía si la elevación de la CRP es un marcador o una consecuencia de la inflamación en la
placa.

• Hiperhormocisteinemia. Las concentraciones séricas de homocisteína se correlacionan con

ateroesclerosis coronaria, enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular y
trombosis venosa. La homocistinuria, que se debe a errores congénitos del metabolismo poco
frecuentes, eleva la homocisteína circulante (mayor de 100 μmol/l) y se asocia a enfermedad
vascular de inicio temprano. Aunque las concentraciones bajas de fo lato y vitamina B12
pueden aumentar las concentraciones de homocisteína, la ingesta suplementaria de la
vitamina no afecta a la incidencia de la enfermedad cardiovascular.

• Síndrome metabólico. Asociado a obesidad central, esta entidad clínica se caracteriza por
resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia (triglicéridos elevados y HDL disminuidas),
hipercoagulabilidad y un estado proinflamatorio que pueden desencadenarse por las citocinas
liberadas desde los adipocitos. La dislipidemia, la hiperglucemia y la hipertensión son factores
de riesgo cardíacos, mientras que el estado hipercoagulabilidad sistemática y el estado
proinflamatorio pueden contribuir a la disfunción endotelial o a la trombosis.

• Concentraciones de lipoproteína (a). La lipoproteína (a) es una partícula de tipo LDL que
contiene apolipoproteína 8-100 relacionada con la apolipoproteína (a). Las concentraciones de
lipoproteína (a) se correlacionan con el riesgo de enfermedad coronaria y enfermedad
cerebrovascular independientemente de las concentraciones de colesterol total o del ligado a
LDL. La apolipoproteína (a) es homóloga al plasminógeno, lo que sugiere una posible relación
entre la trombogenia y las moléculas circulantes que potencian la ateroesclerosis.

• Las concentraciones elevadas de procoagulantes son factores predictivos potentes del riesgo
de episodios cardiovasculares mayores, como el infarto de miocardio y el accidente
cerebrovascular. La activación excesiva de la trombina, que, recuérdese, puede iniciar la
inflamación a través de la escisión de receptores activados por proteasa en los leucocitos, el
endotelio y otras células, podría ser especialmente aterógena.

• Hematopoyesis clonal. Actualmente, se sabe que un porcentaje sorprendente de ancianos

tienen una hematopoyesis clonal, caracterizada por la presencia de un don principal de células
en la médula que han adquirido mutaciones conductoras somáticas en uno o más genes
supresores de tumores u oncogenes conocidos. A pesar estas mutaciones, el estudio de
poblaciones en sangre periférica de estos pacientes arroja valores normales. De forma
inesperada, los estudios epidemiológicos indican que la hematopoyesis clonal se asocia a un
alto riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, posiblemente por las alteraciones en la
función de las células inmunitarias innatas derivadas de las células madre hematopoyéticas
mutadas. Se están realizando más trabajos para confirmar esta asociación y determinar su
base mecánica.

• Otros factores asociados a riesgos difíciles de cuantificar son la falta de ejercicio y llevar una
vida estresante y competitiva («personalidad tipo A»).

Patogenia

La noción actual de la patogenia forma parte de la hipótesis de la respuesta ante la agresión.

Este modelo contempla la ateroesclerosis como una respuesta inflamatoria crónica de la pared
arterial ante una lesión endotelial. La progresión de la lesión implica la interacción de
lipoproteínas modificadas, macrófagos derivados de monocitos, linfocitos T y componentes
celulares de la pared arterial. De acuerdo con este modelo, la ateroesclerosis es consecuencia
de los siguientes sucesos patógenos:

• Lesión de CE (y la disfunción endotelial resultante), que aumenta la permeabilidad, la

adhesión de los leucocitos y la trombosis.

• Acumulación de lipoproteínas (principalmente, LDL oxidadas y cristales de colesterol) en la

pared del vaso.
• Adhesión plaquetaria.

• Adhesión de monocitos al endotelio, migración en Ia íntima y diferenciación en macrófagos y

células espumosas.

• Acumulación de lípidos dentro de los macrófagos, que responden liberando citocinas

inflamatorias.

• Reclutamiento de CML debido a los factores liberados desde las plaquetas, los macrófagos y
las células de la pared vascular activadas.

• Proliferación de las CML y producción de MEC.

A continuación, se comentan algunos detalles del proceso.

Lesión endotelial

La lesión de las CE es el pilar de la respuesta a la hipótesis de la lesión. La pérdida de CE como

consecuencia de cualquier tipo de lesión (inducida experimentalmente por la denudación
mecánica, fuerzas hemodinámicas, depósito de inmunocomplejos, irradiación o agentes
químicos) da lugar al engrosamiento de la íntima, en presencia de dietas ricas en lípidos, y, a
continuación, se producen los ateromas típicos. No obstante, las lesiones ateroescleróticas
iniciales en el ser humano comienzan en zonas de endotelio intacto, aunque disfuncional.

Estas CE disfuncionales presentan aumento de la permeabilidad, al mismo tiempo que mejoran

la adhesión de los leucocitos y la expresión genética alterada, procesos todos ellos que pueden
contribuir al desarrollo de la ateroesclerosis. Los desencadenantes sospechados como causa
de las lesiones ateromatosas iniciales son la hipertensión, la hiperlipidemia, las toxinas del
humo de tabaco y la homocisteinemia.

Las citocinas inflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral (TNF]) también pueden estimular
patrones proaterógenos en la expresión genética de las CE. A pesar de todo lo indicado, las dos
causas más importantes de la disfunción endotelial son los trastornos hemodinámicos y la
hipercolesterolemia.

Trastornos hemodinámicos

La importancia de los factores hemodinámicos en la aterogenia se confirma al observar que las

placas tienden a producirse en el orificio de los vasos salientes, en los puntos de ramificación y
siguiendo la pared posterior de la aorta abdominal, donde hay un flujo sanguíneo turbulento.
En estudios in vitro se demuestra, además, que el flujo laminar no turbulento conduce a la
inducción de genes endoteliales cuyos productos protegen frente a la ateroesclerosis. Estos
genes «ateroprotectores» pueden explicar la localización, nunca aleatoria, de las lesiones
ateroescleróticas iniciales.

Lípidos

Habitualmente, los lípidos son transportados por el torrente sanguíneo unidos a apoproteínas
(formando complejos de lipoproteínas). Las dislipoproteinemias pueden ser consecuencia de
mutaciones de genes que codifican los receptores de apoproteínas o lipoproteínas o de
trastornos que alteran el metabolismo lipídico, como el síndrome nefrótico, el alcoholismo, el
hipotiroidismo o la diabetes mellitus. Las anomalías más habituales de las lipoproteínas en la
población general (y, de hecho, presentes en muchos supervivientes a un infarto de miocardio)
son: 1) el aumento de las concentraciones de colesterol ligado a LDL; 2) la disminución de las
concentraciones de colesterol ligado a HDL, y 3) el incremento de las concentraciones de
lipoproteína (a). Varias líneas de datos implican la participación de la hipercolesterolemia en la
aterogenia:

• Los lípidos que predominan en las placas ateromatosas son el colesterol y los ésteres de
colesterol.

• Los defectos genéticos de la captación y del metabolismo de las lipoproteínas que causan la
hiperlipoproteinemia se asocian a ateroesclerosis acelerada. Por tanto, la hipercolesterolemia
familiar homocigótica, causada por receptores de LDL defectuosos y captación inadecuada de
las LDL en el hígado, puede provocar un infarto de miocardio, incluso en personas de 20 años.

• Otros trastornos genéticos o adquiridos (p. ej., diabetes mellitus o hipotiroidismo) que
provoquen hipercolesterolemia como causa de la ateroesclerosis prematura.

• Algunos análisis epidemiológicos (p. ej., el estudio de Framingham) demuestran una

correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas de colesterol total o ligado a LDL
y la intensidad de la ateroesclerosis.

• La reducción del colesterol sérico mediante dieta o fármacos frena la velocidad de

progresión de la ateroesclerosis, provoca la regresión de algunas placas y reduce el riesgo de
episodios cardiovasculares. Los mecanismos por los cuales la dislipidemia contribuye a la
aterogenia son los siguientes:

• La hiperlipidemia crónica, en particular la hipercolesterolemia, puede alterar directamente la

función de las CE al aumentar la producción local de radicales libres de oxígeno, que, entre
otras actividades, aceleran la eliminación del NO y, en consecuencia, amortiguan su actividad
vasodilatadora.

• Las lipoproteínas se acumulru1 dentro de la íntima cuando hay hiperlipidemia crónica. Según
las teorías, allí generan dos derivados de actividad patógena, LDL oxidadas y cristales de
colesterol. Las LDL se oxidan mediante la acción de los radicales libres de oxígeno generados
localmente por los macrófagos o las CE y son ingeridas por los macrófagos a través de un
receptor eliminador, dando lugar a la formación de células espumosas. Las LDL oxidadas
estimulan la liberación local de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, que aumentan
el reclutamiento de monocitos y son citotóxicos para las CE y CML. Más recientemente, se ha
demostrado que los diminutos cristales extracelulares que se encuentran en las lesiones
ateroescleróticas tempranas actúan como señales de «alerta» que pueden activar las células
inmunitarias innatas, como los monocitos y los macrófagos para producir IL-1 y otros
mediadores proinflamatorios.

Inflamación

La inflamación contribuye al inicio, a la progresión y a la aparición de complicaciones de las

lesiones ateroescleróticas. Los vasos normales no inducen la unión de células inflamatorias,
pero, cuando comienza la aterogenia, las CE disfuncionales expresan moléculas de adhesión
que promueven la adhesión de los leucocitos, en particular los monocitos y los linfocitos T que
migran hacia el interior de la íntima bajo la influencia de las quimiocinas producidas
localmente.

• Los monocitos se diferencian en macrófagos y engullen ávidamente las lipoproteínas,

incluidas las LDL oxidadas y los pequeños cristales de colesterol. Precisamente, estos últimos
parecen ser los que promueven en mayor medida la inflamación mediante la activación de los
inflamasomas y la consiguiente liberación de IL-1. Los macrófagos activados también producen
radicales de oxígeno tóxicos, los cuales provocan la oxidación de las LDL y elaboran factores de
crecimiento que estimulan la proliferación de las CML.

• El reclutamiento de los linfocitos T hacia la íntima interactúa con los macrófagos y también
contribuye a la inflamación crónica. En este caso, no queda claro si los linfocitos T están
respondiendo a antígenos específicos (p. ej., antígenos bacterianos o víricos o a proteínas de
choque térmico [v. más adelante] o componentes modificados de la pared arterial y
lipoproteínas) o si son activados de forma inespecífica por el medio inflamatorio local. No
obstante, los linfocitos T activados que residen en las lesiones de la íntima en crecimiento
elaboran citocinas inflamatorias (p. ej., IFN-y), que estimulan a los macrófagos y a las CE y CML.

• Como consecuencia del estado de inflamación crónica, los leucocitos activados y las células
de la pared vascular liberan factores de crecimiento que promueven la proliferación de la CML
y la síntesis de matriz.

Proliferación de CML y síntesis de matriz

La proliferación de las CML de la íntima y el depósito de la MEC provocan la conversión de la

lesión más temprana, la estría grasa, en un ateroma maduro, contribuyendo así al crecimiento
progresivo de las lesiones ateroescleróticas. Varios factores de crecimiento están implicados
en la proliferación de la CML y en la síntesis de matriz, como son el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (liberado por las plaquetas que se adhieren localmente, por
macrófagos, por CE y por CML), factor de crecimiento de fibroblastos y TGF-a. Por último, las
CML reclutadas sintetizan la MEC (principalmente, colágeno), que estabiliza la placa
ateroesclerótica. No obstante, las células inflamatorias activadas de los ateromas también
provocan apoptosis de la CML de la íntima y la degradación de la matriz, lo que propicia el
desarrollo de placas inestables.

MORFOLOGIA

El desarrollo de la ateroesclerosis suele seguir una serie de cambios morfológicos, que se

describen a continuación. Estrías grasas. Las estrías grasas comienzan como máculas amarillas
planas que, al fusionarse, forman lesiones alargadas de 1 cm o más de longitud. Están
compuestas por macrófagos espumosos cargados de lípidos, pero solo están mínimamente
elevadas y no provocan ninguna alteración del flujo significativa. Las estrías grasas pueden
aparecer en la aorta de los lactantes menores de 1 año de edad y están presentes
prácticamente en todos los niños mayores de 10 años, con independencia de los factores
genéticos, clínicos o alimentarios. No todas las estrías grasas están destinadas a evolucionar a
placas. No obstante, es importante que las estrías grasas de los vasos coronarios se formen
durante la adolescencia en las mismas localizaciones anatómicas que son propensas al
desarrollo de las placas en edades posteriores Placa ateroesclerótica. Las características clave
de estas lesiones son el engrosamiento de la íntima y la acumulación de lípidos. Las placas
ateromatosas son lesiones elevadas de color blanco o amarillo, con un diámetro que varía
entre 0,3 y 1,5 cm de diámetro, pero que pueden fusionarse para formar masas más grandes.
El trombo superpuesto en placas ulceradas adquiere un color rojo o marrón. Las placas
ateroescleróticas son parcheadas y, por lo general, solo afectan a una porción de una
determinada pared arterial, por lo que en el corte transversal tiene un aspecto «excéntrico».
La naturaleza focal de las lesiones ateroescleróticas puede estar relacionada con los caprichos
de la hemodinámica vascular. Las alteraciones locales del flujo, como las turbulencias en
puntos de ramificación, hacen que determinadas partes de la pared del vaso sean
especialmente susceptibles a la formación de la placa. En orden descendente de gravedad, la
ateroesclerosis afecta a la aorta abdominal infrarrenal, las arterias coronarias, poplíteas y
carótidas internas, y los vasos del polígono de Willis. Incluso en el mismo paciente, lo normal
es que la ateroesclerosis sea más grave en la aorta abdominal que en la torácica. En general,
los vasos de las extremidades superiores están conservados, al igual que las arterias
mesentéricas y renales, excepto en su orificio de salida. Es importante observar que la
gravedad de la ateroesclerosis en un lecho vascular no predice siempre la situación de otro (p.
ej., aorta frente a arterias coronarias); a pesar de todo, en cualquier paciente concreto la
gravedad suele ser comparable en todo aparato vascular. Por último, en un vaso concreto
suelen coexistir lesiones en diversos estadios de gravedad.

Las placas ateroescleróticas contienen tres componentes principales: 1) células, incluidas las
CML, los macrófagos y los linfocitos T; 2) MEC, con colágeno, fibras elásticas y proteoglucanos,
y 3) lípidos intracelulares y extracelulares. La proporción y la configuración de cada
componente varían en cada lesión. Normalmente, las placas presentan una cápsula fibrosa
superficial formada por CML y un colágeno relativamente denso. En la zona en que esa cápsula
se une a la pared del vaso («hombro») existe una zona más celular que contiene macrófagos,
linfocitos T y CML. Bajo la cápsula fibrosa hay un núcleo necrótico que contiene lípidos
(principalmente, colesterol y ésteres de colesterol), restos necróticos, macrófagos cargados
con lípidos y CML (células espumosas), fibrina, trombos con un nivel variable de organización y
otras proteínas plasmáticas. Con frecuencia, el colesterol extracelular adopta la forma de
agregados cristalinos, que, al ser eliminados durante el procesamiento rutinario del tejido,
dejan tras de si las «hendiduras de colesterol» vacías. La periferia de las lesiones muestra
neovascularización (con la proliferación de vasos sanguíneos pequeños). La zona media en la
profundidad de la placa puede atenuarse y mostrar fibrosis secundaria a la atrofia y a la
pérdida del músculo liso. Los ateromas típicos contienen una cantidad de lípidos relativamente
abundante, pero algunas de las denominadas placas fibrosas están compuestas casi
exclusivamente por CML y tejido fibroso. Normalmente, las placas aumentan progresivamente
de tamaño con el tiempo como consecuencia de la degeneración y de la muerte de las células,
de la síntesis y de la degradación de la MEC (remodelado), y de la organización del trombo. Los
ateromas también sufren calcificación.

Las placas de ateroesclerosis pueden sufrir varios cambios con importancia clínica:

• Rotura, ulceración o erosión de la superficie luminal de la placa, con exposición de sustancias

muy trombógenas y que inducen la formación de un trombo. Los trombos pueden ocluir la luz
de forma parcial o total y ocasionar isquemia del tejido (p. ej., en el corazón). Si el paciente
sobrevive, los trombos se organizan e incorporan a la placa en crecimiento.

• Hemorragia intraplaca. La rotura de la cubierta fibrosa suprayacente o de los vasos de pared

fina en los focos de neovascularización puede ser origen de una hemorragia intraplaca, que
genera un hematoma que puede asociarse a una expansión rápida de la placa o rotura de la
misma.

• Ateroembolia. La rotura de una placa puede liberar restos a la sangre, generando

microémbolos constituidos por contenido de la placa.

• Formación de aneurismas. La presión inducida por ateroesclerosis o la atrofia isquémica de la

media subyacente con pérdida de tejido elástico ocasionan un debilitamiento estructural que
puede conducir a una dilatación aneurismática y rotura.
Consecuencias clínico-patológicas de la ateroesclerosis

Las arterias elásticas grandes (p. ej., aorta, carótidas e ilíacas) y las musculares de tamaño
grande y mediano (p. ej., coronarias, renales y poplíteas) son los vasos que resultan afectados
con mayor frecuencia por la ateroesclerosis. En consecuencia, es más probable que esta
enfermedad se presente con signos y síntomas relacionados con la isquemia cardíaca, cerebral,
renal o de extremidades inferiores. El infarto de miocardio (ataque cardíaco), el infarto
cerebral (accidente cerebrovascular), el aneurisma aórtico y la enfermedad vascular periférica
(gangrena de las extremidades) son las consecuencias clínicas más importantes de la
ateroesclerosis. La principal consecuencia fisiopatológica de las lesiones ateroesclerótica
depende del tamaño del vaso afectado, el tamaño y la estabilidad de las placas y el grado de
alteración de la pared vascular por las mismas. A continuación, se describen los rasgos de las
lesiones ateroescleróticas que son típicamente responsables de las manifestaciones clínicas.

Estenosis ateroesclerótica

En las primeras etapas, el remodelado de la media tiende respeta el diámetro de la luz

aumentando la circunferencia total del vaso. Sin embargo, el remodelado está sujeto a ciertos
límites y, finalmente, el ateroma en expansión limita el flujo sanguíneo. Aunque esto suele
ocurrir por un cambio agudo en la placa (se describe a continuación), también puede aparecer
de forma gradual. La estenosis crítica es el punto clave en el que la oclusión crónica limita el
flujo tan intensamente que la demanda tisular es mayor que el aporte sanguíneo. En la
circulación coronaria (y en otras) se produce normalmente cuando el vaso está ocluido en
aproximadamente un 70%. En reposo, los pacientes afectados tienen [Link] perfusión cardíaca
adecuada, pero con el ejercicio, por poco que sea, la demanda es mucho mayor que el aporte y
aparece dolor torácico, debido a la isquemia cardíaca (angina estable). Las consecuencias de la
hipoperfusión arterial crónica debida a la ateroesclerosis en varios lechos vasculares
comprenden isquemia intestinal, muerte súbita cardíaca, CI crónica, encefalopatía isquémica y
claudicación intermitente (dolor isquémico de la pierna).

Modificaciones agudas en la placa

La erosión o rotura de la placa desencadena una trombosis que provoca la obstrucción

vascular parcial o completa y, a menudo, un infarto tisular. Las modificaciones que sufre la
placa se clasifican en tres categorías generales:

• Rotura/fisura, que exponen los componentes altamente trombógenos de la placa.

• Erosión/ulceración, que exponen la membrana basal subendotelial trombógena a la sangre.

• Hemorragia en el ateroma, con expansión de su volumen.

En la actualidad, se sabe que a menudo las placas responsables de los infartos de miocardio y
de otros síndromes coronarios agudos son asintomáticas antes de que se produzca el episodio
agudo; los síntomas se desencadenan por una trombosis en una lesión que antes no producía
una oclusión importante de la luz. La preocupante conclusión que se extrae de esto es que un
gran número de personas asintomáticas tienen riesgo de sufrir un episodio coronario
extremadamente grave. Las causas de las modificaciones agudas de la placa son complejas y
entre ellas se encuentran factores intrínsecos (p. ej., estructura y composición de la placa) y
extrínsecos (p. ej., presión arterial). Al combinarse, dichos factores debilitan la integridad de la
placa, de modo que es incapaz de soportar las fuerzas de cizallamiento vasculares.
Parece que algunos tipos de placas tienen un riesgo de rotura particularmente alto. Esas placas
son las que tienen gran cantidad de células espumosas y lípidos extracelulares abundantes, las
que tienen una capsula fibrosa fina que contiene pocas CML y las que contienen cúmulos de
células inflamatorias. Las placas con alto riesgo de rotura se denominan placas vulnerables. La
capsula fibrosa también sufre un continuo remodelado. Como su fuerza mecánica y su
estabilidad son proporcionales a su contenido de colágeno, el equilibrio entre la síntesis y la
degradación del mismo afecta a la integridad de la capsula. El colágeno de las placas
ateroescleróticas se sintetiza principalmente en las CML, por lo que la perdida de estas células
provoca el debilitamiento de la capsula.

En general, la inflamación de la placa aumenta la degradación del colágeno y reduce su

síntesis, con lo que la integridad mecánica de la capsula se desestabiliza. Resulta interesante
que las estatinas pueden tener un efecto beneficioso, son solo al reducir las concentraciones
circulantes de colesterol, sino también al estabilizar las placas al disminuir la inflamación de la
placa.

Los factores extrínsecos a las placas también son importantes. Por tanto, la estimulación
adrenérgica (como sucede en las emociones intensas) puede aumentar la presión arterial
sistémica o inducir vasoconstricción local e incrementar, en consecuencia, el estrés mecánico
en una placa dada. De hecho, la oleada adrenérgica que se produce al despertarse y levantarse
de la cama podría explicar la marcada periodicidad circadiana del inicio de los ataques
cardiacos (incidencia máxima entre las 6 de la mañana y las 12 del medio día). Esa oleada es
suficiente para provocar picos de presión arterial y potenciar la reactividad de las plaquetas.

Por fortuna, no todas las roturas de placa dan lugar a trombosis oclusivas de consecuencias
extremadamente graves. De hecho, la rotura de placa silente y la agregación consiguiente de
plaquetas y trombosis en la superficie parecen ser mas frecuentes y retiradas en los vasos con
ateroesclerosis. La cicatrización de esas alteraciones de la placa (y la trombosis superpuesta) es
un mecanismo importante para el aumento del tamaño del ateroma.