tema 4 Sistema del

complemento
Mª. del Pilar García Castillo

1. INTRODUCCIÓN
Ya antes del fin del siglo XIX, Ehrlich había usado el término “complemento” para
designar la actividad del suero que podía complementar la capacidad de los anticuerpos
específicos de lisar bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este componente,
caracterizado frente a los anticuerpos por su termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a
caracterizar algunos de sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos
meramente cronológicos, los componentes iban recibiendo denominaciones basándose
en números tras la letra “C” conforme se iban descubriendo. Por esta razón, su orden de
actuación no guarda en general relación con su nomenclatura.

1.1. Nomenclatura.
En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes
son (según su orden de actuación): C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.
El complemento se designa con la letra C.
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica
para convertirse en enzimas activas.
Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior
encima del componente implicado. Ej: C1r, C4b2b.
Las formas inactivas se denominan colocando una “i” delante del componente
respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b.

Tema 4. Sistema del complemento 55

 Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de
mayor tamaño se designa colocando tras la denominación del componente original una
“b”; el fragmento de menor tamaño se designa con una “a” tras el nombre del elemento
original. Ej: la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento
pequeño, el C3a.
Para nuestra “desgracia” (y de nuevo por motivos históricos), hay una excepción: el
fragmento grande derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.
En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos
su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P.

1.2. Definiciones y conceptos introductorios.

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del
suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática,
permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del
complemento a microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector
del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta
inflamatoria.
La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto
C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D el adipocito.
Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del
complemento, y que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos.
Las consecuencias de la activación y fijación del complemento incluyen:
- Lisis del microorganismo o célula diana.
- Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción.
- Los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento
de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el
control de la respuesta inflamatoria.
- Amplificación de la respuesta humoral específica.
- Eliminación de los inmunocomplejos.
Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la
clásica y la alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada
vía de las lectinas.
- La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su
interacción con inmunocomplejos.
- La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica,
interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

56 Tema 4. Sistema del complemento

 - La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que
se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema
de inmunidad natural.
Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la
superficie del microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de las rutas clásica y alternativa son diferentes,
pero su comparación muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. También existen
semejanzas entre las proteínas C1 de la ruta clásica y las proteínas recién descubiertas
de la ruta de las lectinas. Parece ser que las moléculas implicadas en cada ruta debieron
evolucionar por duplicación génica y ulterior diversificación.

2. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.

El sistema del complemento se activa en cascada, de manera que la activación de
sus componentes se va desencadenando de forma sucesiva al activar cada uno de ellos al
siguiente en orden de relación.
En la activación del complemento, el punto central es la formación de una C3-
convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.

Fig. 18.1. Vías de activación del

sistema del complemento.

En la ruta clásica (y de las lectinas), la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;

se activa por la formación de complejos antígeno-anticuerpo.
En la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb; no requiere de
la formación de complejos antígeno – anticuerpo, y puede ser activada por componentes
bacterianos de tipo polisacárido.

Tema 4. Sistema del complemento 57

 Ambas producen grandes cantidades de C3b, que se unen a la superficie del
microorganismo, lo cual a su vez constituye un “foco” para seguir produciendo e insertando
más moléculas de C3b (cascada de amplificación).
Por otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasas anteriores se le adjunta
una molécula de C3b, se convierte en la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar
el primer paso de la cascada que conducirá al ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana.
A continuación trataremos por separado la activación en las tres rutas, para
ulteriormente pasar a la descripción de la porción común del ensamblaje del complejo de
ataque a la membrana.

2.1. Activación de la ruta clásica.

La activación de la vía clásica se produce por la formación de complejos antígeno-
anticuerpo (el antígeno puede ser soluble o particulado).
No todas las inmunoglobulinas son capaces de activar el complemento por esta vía,
sólo la IgM y ciertas clases de inmunoglobulina G (Ig 1, 2 y 3) lo pueden hacer.

2.1.1. Activación del complejo C1.

La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos
unidos a antígenos (inmunocomplejos).
El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones Ca2+. Consta
de una molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
La molécula de C1q se puede considerar formado por tres copias de una unidad
fundamental. Cada unidad tiene forma de “Y”, y está a su vez constituida por dos grupos
de tres cadenas cada uno que forman entre sí una triple hélice. El extremo carboxiterminal
tiene configuración globular, y es el sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina.
El componente C1q completo tiene forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptídicas
(resultado de 3 unidades a base de 2 “ramas” con 3 cadenas cada una), y con 6
Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se disponen descansando sobre los brazos
de C1q. Los dominios catalíticos de C1r se sitúan hacia el centro.
Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de
inmunoglobulinas, siempre que éstas ya estén formando parte de inmunocomplejos.
Veamos esto con más detalle:
- Se puede unir a dos o más IgG a través de sus respectivos dominios C2; en
esta unión simultánea colabora el hecho de que las distintas moléculas de
IgG forman parte de un mismo inmunocomplejo (están unidas a la misma
molécula de antígeno).

58 Tema 4. Sistema del complemento

 - Se puede unir a dos o más dominios Cµ3 de distintas subunidades de la
misma molécula pentamérica de IgM. En esta unión interviene un cambio
conformacional previo de la IgM: la IgM pentamérica libre es plana, pero
al unirse al antígeno adopta una configuración “en grapa” (los brazos Fab
forman ángulos con las porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede
unirse a distintos monómeros del mismo pentámero de IgM.
La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce
en éste un cambio conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por
autocatálisis; a su vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas
activas de C1r ejercen la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas quedan activadas: las
dos C1s activas poseen actividad de serín-esterasas.

Fig. 18.2. Estructura de C1.

2.1.2. Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica.

El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro
del complejo activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en
disolución) y el fragmento C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida
es atacado nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar
la forma inactiva iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con
grupos amino o hidroxilo de moléculas de superficie del microorganismo. De esta forma,
el invasor queda con algunas moléculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como
sitio de unión del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del
patógeno, cerca de donde quedó fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción
genera el fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande C2a (recuérdese
que estamos ante la excepción en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un
complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.

Tema 4. Sistema del complemento 59

2.1.3. Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica.
La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas
de C3 a C3a (difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco de detalle cómo es la rotura del C3:
- El C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por modificación
postraduccional de la proteína) entre una cisteína y una glutamina cercanas
entre sí. Este enlace como tal es muy estable (su vida media es de unas 600
horas).
- La C3-convertasa cataliza la ruptura proteolítica del C3 cerca del extremo
amino-terminal de la cadena a, generando C3a y el componente inestable
C3b*.
- En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60
microsegundos): el azufre queda con carga neta negativa (-S-), mientras
que el carbono queda como grupo carbonilo (-C+ =O). De esta forma, este
enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleofílico.
- Un grupo nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o azúcar de la
superficie del microorganismo reacciona ahora con el grupo electrofílico
carbonilo del C3b*, lo que produce la unión covalente (por -CO-O-) entre el
C3b y la superficie microbiana.
Este C3b unido a membrana actúa a su vez como núcleo “focalizador” para que
continúe la activación del complemento (estamos pues ante un bucle de retroalimentación
positiva). Esta es la forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la superficie
del microorganismo.
El fragmento C3b se une a C4b2b, formándose el complejo C4b2b3b, en cual
C3b se halla unido de forma covalente a C4b. Este complejo se conoce como enzima C5
– convertasa, y está encargado de actuar sobre C5.

2.1.4. Complejo de ataque a la membrana.

La fase final de ataque celular se inicia con la escisión de C5 por la C5 – convertasa
en dos fragmentos: un fragmento pequeño, C5a, que pasa a la fase líquida y desempeña
un papel importante como mediador de la inflamación, y C5b, que continúa el proceso
de activación.
Las siguientes etapas de formación del complejo de ataque a la membrana no tienen
carácter enzimático, y comienzan con la unión sucesiva de C6 y C7 a C5b, para formar
el complejo C5b67, que se une a la membrana celular. A continuación, C8 y C9 se unen
secuencialmente a este complejo, constituyendo C5-9, que es el complejo de ataque a
la membrana, que da lugar a la formación de un émbolo lítico que destruye la célula por
lisis osmótica.

60 Tema 4. Sistema del complemento

 2.2. Activación por la ruta alternativa.
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
microorganismos. Opera varios días antes de que entre en acción la ruta clásica (la clásica
tiene que esperar a que se hayan producido anticuerpos).

Fig. 18.3. Activación por la vía clásica.

Consiste en una vía capaz de activar C3 de forma independiente de la actuación de

C1,C4 y C2. Una vez activado C3, continúa con la activación de C5 a C9.
La activación por la vía alternativa es independiente de la presencia de anticuerpo,
y se puede conseguir por un amplio espectro de sustancias, entre ellas agregados de IgA,
polisacáridos y lipopolisacáridos naturales.
Se trata de una vía más inespecífica que la clásica, ya que no necesita del
reconocimiento específico del antígeno por el anticuerpo; de ello se deduce que es una
vía más primitiva desde el punto de vista evolutivo.

2.2.1. Activación “al ralentí” o “marcapasos”.

En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo
continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b*:
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una
forma activada llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación
tick-over).
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo
C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo
C3iBb, que actúa como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a
y C3b*.

Tema 4. Sistema del complemento 61

 Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y
se inactiva. Ahora bien, si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie
no propia (por ejemplo, la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia
el bucle de amplificación de la ruta alternativa (ver apartado siguiente).
Una pregunta asaltará enseguida al sagaz estudiante: ¿por qué el mismo C3b* no
inicia ese bucle en membranas del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como
veremos, existen proteínas reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma más de
distinguir lo propio de lo ajeno.

2.2.2. Bucle de retroalimentación positiva (amplificación).

Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la
superficie de un microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de
amplificación que va a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.
El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve para que espontáneamente se
una a él el factor B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es
otra serín-proteasa, la cual rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en
principio se disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina
(factor P del hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa
unida a membrana de la ruta alternativa.
Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos
fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a
membrana.
Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa
de la ruta clásica).

2.2.3. Regulación del bucle de amplificación.

Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que
acabamos de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también
en las de las células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación
negativa del complemento que está ocurriendo en las membranas propias: conforme se
produce en el suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las membranas
celulares del individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al factor
H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la
membrana propia, inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del
factor I, que ahora lo escinde en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro
mayor unido a membrana, pero totalmente inactivo, denominado C3dg.

62 Tema 4. Sistema del complemento

 2.2.4. Complejo de ataque a la membrana.
La formación del complejo de ataque a la membrana comienza con la actuación de
la enzima C5 – convertasa, que en esta vía es un trímero C3bBb3b, análogo al C4b2b3b
de la vía clásica.
El proceso es igual al que tiene lugar en la vía clásica: C5 – convertasa escinde C5
en C5a y C5b, y a partir de este punto sigue la reacción en cadena que lleva a la formación
del complejo de ataque a la membrana, C5 – 9, que lleva a la lisis de la célula diana.

2.3. Activación por la ruta de las lectinas.

Fig. 4.4. Activación por la vía alternativa.

La ruta de las lectinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar
la activación del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar
los componentes C2 y C4 de la ruta clásica.
La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se
trata de un componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas
polipeptídicas idénticas enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir
con dos unidades de C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su propia serín-
proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40% de homología con C1r o C1s.
La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de
polisacáridos o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias. De modo similar
a lo que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos,
sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa (MASP). Una vez
activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-convertasa
de la ruta clásica.

Tema 4. Sistema del complemento 63

3. TRAS LAS C3-CONVERTASAS: LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO
DE ATAQUE A LA MEMBRANA
La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la
formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el
ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana
(MAC).
La C5-convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión
covalente de una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b.
En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma por unión covalente de una C3b
nueva a la C3b que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
Estas dos convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades
de C5 en C5a (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir
del C5b, todas las rutas del complemento confluyen (las fases son las mismas).
Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y
secuencialmente una serie de componentes del complemento de forma no enzimática: al
C5b se une una molécula de C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante
(C5b67) experimenta una transición hidrófoba que hace que el C7 se “hunda” en la
membrana. Realizada esta transición, se puede unir el C8, y finalmente, 14 unidades del
componente C9. Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para dar una notable
estructura (poli-9) en forma de canal hueco que atraviesa la membrana de lado a lado,
con unos 10 nm de diámetro interno.
El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque
a la membrana (MAC, según sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir un
notable desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis (en las bacterias
Gram-negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y
en las Gram-positivas se inserta en la membrana citoplásmica, destruyendo los gradientes
electroquímicos).
Obviamente, la mayor parte de este efecto reside en el canal de poli-9, pero ya
antes de que se ensamble este componente final, el complejo C5b,6,7,8 posee alguna
capacidad lítica. A microscopio electrónico es posible visualizar el espectacular estado en
que queda una célula atacada por el complemento: su superficie está tachonada de miles
de complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente, provocando en
muchos casos el estallido lítico final del microorganismo.

64 Tema 4. Sistema del complemento

 4. REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO
El complemento es un sistema inespecífico, que en principio podría atacar al
propio hospedador. No extraña, pues, que la evolución haya inventado varias estrategias
de control tendentes a evitar los daños y efectos negativos al individuo. Hay varios tipos
de estrategias reguladoras:
1. Varios componentes del complemento activado son muy lábiles en solución, y
se inactivan por degradación rápida al alejarse unos cuantos nanómetros del
lugar de interacción con la célula diana (esto le ocurre al C3b no catalítico
de las C3-convertasas).
2. Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r
y C1s del complejo C1.
3. Pero el gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas
en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de
control del complemento (CCPs), que tienen en común una o más copias de
un motivo llamado secuencia corta consenso (SCR):
4. Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por
inserción del CAM en membranas propias (también conocida como lisis de los
espectadores inocentes). La proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67
cuando difunde, e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por
lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitándose
la lisis de los espectadores inocentes (células propias, que las pobres no tienen
culpa de nada). Actúa en la etapa final de formación de complejo de ataque a
la membrana. Tiene como función la de restringir la lisis sólo a las células sobre
cuya membrana se encuentra fijada la convertasa de C5, previniendo de esta
forma la lisis de otras células existentes en el medio que rodea a las células diana.
La proteína S inhibe el proceso de unión de C5b67 a las membranas para iniciar
el proceso lítico. Lo consigue uniéndose a C5b67 en la fase líquida, antes de que
éste se pueda fijar a la membrana. En ausencia de proteína S, las células vecinas
no sensibilizadas pueden lisarse por fijación a ellas del complejo C5b6 o C5b67,
liberados al medio desde las células sensibilizadas. La molécula de superficie CD59
se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a
membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.

EN RUTA CLÁSICA EN RUTA ALTERNATIVA

DAF Inhiben unión del Inhiben unión del

CR1 C4b con C2. C3b con el factor B.

CR1 Cofactores que promueven Son cofactores para la

MCP (más factor I) la degradación de C4b. degradación de C3b.

Tema 4. Sistema del complemento 65

5. RECEPTORES PARA COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Los receptores celulares para componentes del complemento son los responsables de
mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho complemento. Están presentes
en membranas de células sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.
Existen una serie de receptores específicos para los componentes del complemento,
presentes en la superficie celular. Las células que poseen estos receptores son capaces de
fagocitar partículas opsonizadas por componentes del complemento, así como de ser
activadas al unirse el receptor al componente del complemento que reconoce.

Fig. 18.5. Opsonización y fagocitosis.

5.1. Receptores para derivados de C3.

Se han identificado varios receptores para los principales productos derivados de C3
(C3b C3bi, C3d), a los que se ha denominado receptores del complemento de 1 a 4 (CR1,
CR2, CR3, CR4). Se encuentran situados en la superficie de distintas células (linfocitos B,
neutrófilos, monolitos, macrófagos, etc.), y participan en fenómenos de opsonización,
adherencia inmune, fagocitosis, estimulación celular y otros.
– CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor medida
el iC3b, así como C4b. Sus principales funciones son:
1. Actuar como receptor opsónico en fagocitos, mediante el cual reconocen y
engullen mejor microorganismos recubiertos con C3b.
2. Mediante él, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos opsonizados,
y los llevan a los fagocitos “carroñeros” del sistema retículo-endotelial.

66 Tema 4. Sistema del complemento

 3. En células B y células dendríticas foliculares permiten que los inmunocomplejos
permanezcan más tiempo en ganglios y bazo, mejorando la interacción entre
el antígeno y el sistema inmune.
4. El CR1 puede actuar como factor que protege a las células propias del ataque
del complemento.
– CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como
iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
1. Existe en linfocitos B, en los que al unirse a él productos derivados de
C3b, hace que los inmunocomplejos, mejoren la activación y la memoria
inmunológica de estas células. Forma parte del complejo correceptor de
células B. La unión entrecruzada de un BCR con un correceptor a través de
un complejo antígeno-C3dg activa 100 veces al linfocito B respecto a la
activación sencilla solo a través de BCR.
2. Posee un papel patofisiológico, al ser el receptor celular del virus de Epstein-
Barr (EBV), que de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las células
dendríticas foliculares y a ciertas células epiteliales (como las de la cérvix
del útero).
– CR3 (=CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de
tipo b 2.
1. Mediatiza fagocitosis de partículas opsonizadas por iC3b.
2. Funciona también como lectina, uniéndose a carbohidratos de la superficie
de diversos microorganismos (levaduras, Staphylococcus epidermidis,
Histoplasma capsulatum, etc.).

5.2. Receptores para C5a.

Se ha caracterizado un receptor para el pequeño péptido difusible C5a, presente en
todas las células del linaje mieloide (monocitos/macrófagos, PMN neutrófilos, eosinófilos,
basófilos y mastocitos). Se trata de una proteína de la superfamilia de la rodopsina,
caracterizada por sus 7 segmentos que atraviesan la membrana, y con parecido con otros
receptores que quimioquinas que mediatizan señales quimiotácticas (como el receptor
de péptidos bacterianos formilados) y con el receptor de la IL-8 .
Cuando el C5a se une a este receptor situado en la membrana de los mastocitos, se
induce en ellos la degranulación y liberación de mediadores farmacológicamente activos,
como la histamina, que juegan un papel importante en la reacción de inflamación.
Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el
fagocito engulla complejos de Ag-IgM-complemento.

Tema 4. Sistema del complemento 67

5.3. Receptores de anafilotoxina.
C3a, C5a, C4a y Ba son pequeños péptidos biológicamente activos formados al
escindirse C3, C5, C4 y B. Promueven con mayor o menor intensidad (sobre todo C3a y
C5a) varios efectos biológicos:
1. Contracción del músculo liso.
2. Liberación de histamina por los mastocitos.
3. Liberación de serotonina por las plaquetas.
4. Quimiotaxis (C5a).
5. Otros efectos que modulan la respuesta inmunitaia.
Todos estos efectos tienen lugar cuando los factores nombrados interaccionan con
receptores específicos que se encuentran en la superficie de las células.

5.4. Otros receptores.

Existen, además de los descritos, otros receptores para otros componentes del
complemento: receptores para C1q que favorecerían la captación de complejos inmunitarios
opsonizados con C1q.

6. ONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA ACTIVACIÓN DEL

COMPLEMENTO
El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo
su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los
microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son:
1. Muerte por lisis de muchos microorganismos
2. Los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas,
desencadenando la respuesta inflamatoria
3. Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo que facilita la
destrucción por parte de fagocitos
4. Eliminación de inmunocomplejos
5. Neutralización de ciertos virus.

6.1. Lisis del microorganismo.

Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a
la membrana (MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la
nucleocápsida (p. ej., en herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus).
Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay
notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a las

68 Tema 4. Sistema del complemento

 cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS), evitan el ensamblaje del MAC.
Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana externa proteínas que se
unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en la bicapa lipídica.
La efectividad del complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de
manifiesto en enfermedades genéticas que impiden fabricar el complejo de ataque a la
membrana: los pacientes son muy sensibles a infecciones por el meningococo (Neisseria
meningitidis). Esto indica, además, que teniendo en cuenta que esta bacteria es intracelular,
la fase clave en la que el individuo sano puede luchar contra ella es por medio de su
lisis mediante complemento, cuando el patógeno aún se encuentra en la sangre o en el
plasma.
Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que
su pared gruesa de peptidoglicano impide que el complejo lítico alcance la membrana
citoplásmica.
Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas
inhibidoras de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo
más de la particular “carrera de armamentos” evolutiva entre organismos superiores y
microorganismos).
En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar
células de mamífero. Para lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC. En cambio, para
lisar células nucleadas se requieren muchos MAC. Ello se debe a que endocitan rápidamente
este complejo, antes de que pueda ejercer su efecto. Esto es lamentablemente cierto para
las células tumorales, y supone la razón por la que no es viable la terapia antitumoral a
base de complemento y anticuerpos monoclonales.
A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de
las infecciones, sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros
componentes del complemento activado.

6.2. Anafiloxinas.
Los componentes C5a, C4a y C3a son anafiloxinas; provocan la liberación de
histamina por las células que almacenan esta sustancia (leucocitos, mastocitos, plaquetas),
que a su vez producen:
1. Contracción del músculo liso.
2. Aumento en la permeabilidad vascular.
Ello facilita el que más complemento, anticuerpos y leucocitos puedan acceder al
lugar donde tiene lugar la reacción inmunitaria.
El C5a tiene in vitro varios efectos directos sobre neutrófilos, como la estimulación
del movimiento (quimiotaxis), la estimulación del metabolismo respiratorio y la producción

Tema 4. Sistema del complemento 69

de intermediarios del oxígeno reactivos. La combinación de las acciones del C5a sobre los
mastocitos , las células endoteliales y los neutrófilos contribuyen a la inflamación en los
lugares de activación del complemento.

6.3. Opsonización del antígeno o de los inmunocomplejos.

Consiste en la facilitación de la fagocitosis por unión l antígeno de componentes del
complemento. El componente C3b se fija a la superficie de las partículas, y éstas tienden
a adherirse a los leucocitos y a otras células, en lo que se llama adherencia inmune. De
esta forma, la adherencia inmune promueve la fagocitosis.
La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone
la creación de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1
de la superficie de los fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad
destructora intracelular de estas células.
Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por componentes del
complemento puede igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo que se liberan
al exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno.
El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de
sus receptores CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.
En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los
fagocitos puedan interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana
El importante papel fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por
contraste, cuando se observa lo que pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que
el enfermo no puede fabricar componentes de la ruta clásica, de C3 o de sus receptores:
estos pacientes son muy susceptibles a infecciones por bacterias piogénicas.

6.4. Solubilización de inmunocomplejos.

En la circulación sanguínea se forma constantemente un pequeño número de
complejos inmunes, cuyo número puede aumentar espectacularmente cuando un individuo
desarrolla una fuerte respuesta humoral frente a un antígeno abundante. Estos complejos
son peligrosos en potencia porque pueden depositarse en las paredes vasculares , activar
el complemento y producir reacciones inflamatorias que lesionen los tejidos que los
rodean.
La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de
menor tamaño, los cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos: los
inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado”a lomos” de estos eritrocitos; en estos
órganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos
especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos
se depositen en los tejidos.

70 Tema 4. Sistema del complemento

 Algunos inmunocomplejos solubles (por ejemplo, los formados con toxinas
bacterianas) contienen pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos
por receptores FcáR en la superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos
desencadenan su propia eliminacion activando directamente el complemento: se une
C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie de eritrocitos, que los pasan
al hígado y al bazo, donde son capturados por macrófagos.
Precisamente, cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente, los
complejos Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad
de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en los componentes
C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden
ser eliminados, ocasionando ello reacciones hipersensibles de tipos II y III.

6.5. Activación celular.

Los componentes C3a, C5a y C567 son factores quimiotácticos, es decir, tienen la
capacidad de atraer a los neutrófilos al lugar de reacción.
La activación celular es consecuencia de la interacción entre receptores específicos
en la superficie celular con estos componentes del complemento.

6.6. Mejora de la respuesta inflamatoria.

6.6.1. Conceptos generales.

Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación
del complemento, cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células
inflamatorias al sitio de infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones
efectoras.
La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones
visibles) por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos
cardinales: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos signos reflejan
algunos de los mecanismos fisiológicos puestos en juego: la vasodilatación provoca un
eritema (de ahí el color rojo); el aumento de la permeabilidad capilar supone un aflujo
de fluido rico en proteínas (lo que explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos
fagocíticos (que al dañar a células vecinas puede originar pus). El calor y dolor son
manifestaciones de sendos sistemas fisiológicos destinados a ayudar a la destrucción del
patógeno y a la recuperación del individuo.
Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones,
sino en general cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada
a infecciones es la implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación
por citoquinas. Además, la inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación

Tema 4. Sistema del complemento 71

 Fig. 18.6. Actividades
biológicas del sistema de
complemento.

del complemento; lo que aporta ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos
de la inflamación.
La reacción inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y
otra sistémica.
En la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas
enzimáticas: la de coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis (que seguramente
el alumno habrá estudiado en la asignatura de Fisiología Animal). Si la respuesta es ante
una infección, además, veremos otros fenómenos que vamos a estudiar enseguida.
La respuesta sistémica se suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella se
produce la inducción de fiebre, aumenta la síntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta
la leucocitosis, y el hígado produce las llamadas proteínas de fase aguda.
La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar
de la herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo.
Los productos generados en la activación del complemento por cualquiera de las dos
vías de activación, poseen propiedades que hacen que participen de una forma importante

72 Tema 4. Sistema del complemento

 en el desarrollo del proceso de inflamación, que a fin de cuentas, es un fenómeno de tipo
inespecífico que tiene como finalidad la destrucción del agente extraño.

6.6.2. La reacción local antes del complemento: eventos moleculares y

celulares.
Cuando entra el microorganismo al tejido, la primera célula defensiva que lo detecta
suele ser un macrófago tisular. Al engullir y procesar al patógeno, el macrófago libera varias
citoquinas: TNF-á, IL-1 e IL-6, que son responsables, como vamos a ver, de muchas de las
reacciones localizadas y sistemicas. Veamos sus actuaciones a nivel local:
- Las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales cercanas,
induciendo dos fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de
matriz de fibrina), y el incremento de la permeabilidad capilar.
- Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular
en las células del endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación
de neutrófilos), ICAM (que hará lo propio con los linfocitos) y VCAM (que
promueve la extravasación de monocitos, que al entrar al tejido, se diferencian
a macrófagos).
- El TNF-á y la IL-1 provocan la secreción de la quimioquina IL-8 por parte
de macrófagos y células endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor
quimiotáctico, que aumenta el influjo de neutrófilos.
Por otro lado, el IFN-8 (producido por linfocitos TH) y el TNF-á del macrofago activan
a más fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y
liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados fabrican elementos del complemento,
que pueden actuar localmente.
Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de
anticuerpos y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento,
una de cuyas consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya
acción potencia y mejora la respuesta local de inflamación.

6.6.3. Acción de las anafilotoxinas derivadas de la activación del

complemento.
De los pequeños péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la
activación del complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de
C5a). El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). De ellos, sólo se ha caracterizado
el receptor de C5a. Nos referiremos conjuntamente los dos primeros (aunque no producen
los dos la misma gama de efectos). Sus efectos son:
- Activación de células mieloides. En neutrófilos esto se refleja en la
potenciación de sus mecanismos matadores: estallido respiratorio, que

Tema 4. Sistema del complemento 73

 les permitirá producir grandes cantidades de radicales libres. Se producen
prostaglandinas (PG), sobre todo por los mastocitos en presencia de IgE, y
eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta
sistémica y en la local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico
para fagocitos).
- Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite
adherirse a las células endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al
tejido.
- Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y
mastoscitos y basófilos.
- Degranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina,
serotonina y otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven
más contracción de la musculatura lisa e incremento de la permeabilidad
capilar.
- La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo
cual a su vez acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales,
con lo que iniciará la respuesta inmune adaptativa.

6.6.4. Respuesta sistémica (respuesta de fase aguda).

Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres
citoquinas segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6
y TNF-a). Actúan sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los
mecanismos fisiológicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de
aumento de la temperatura corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y
de proteínas en el tejido adiposo, hepático y muscular. En principio pues, la fiebre es una
medida positiva para el individuo, ya que inhibe el crecimiento de muchos patógenos
y mejora la respuesta inmune. Provocan la liberación de ACTH, que al actuar sobre la
corteza suprarrenal induce la producción y secreción de glucocorticoides, con un papel
en la protección frente a situaciones de peligro y estrés. Conforme estas citoquinas se van
acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los hepatocitos de las proteínas
de fase aguda:
- Proteína C-reactiva (CRP). Esta proteína aumenta unas 1000 veces desde
su nivel basal. Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en
principio son resistentes al complemento, permitiendo la deposición de
éste. De esta forma el C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1
de los fagocitos, que podrán intentar la destrucción del microorganismo.
- Proteína de unión a mananos (MBP).
- Proteína amiloide A sérica.

74 Tema 4. Sistema del complemento

 - Fibrinógeno.
El TNF-á tambien actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen
citoquinas hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen
un aumento de la generación de leucocitos (leucocitosis).
El TNF-a, la IL-6 y la IL-1 estimulan la produccion de casi todas las proteínas del
complemento (sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el IFN-g estimula la
producción de todos los componentes del complemento.

6.6.5. Regulación de la inflamación y reparación del tejido dañado.

La respuesta inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad
(de otra forma, llegaría a agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la
reparación del tejido dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-a, que a su vez promueve la
acumulacion y proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz
extracelular de fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección.
Cuando la infección remite y la mayoría de restos celulares y del patógeno han
sido eliminados por los fagocitos, comienza la reparación del tejido: crecen capilares en el
coágulo de fibrina (angiogénesis) y la acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta
como una cicatriz.

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