REPÚBLICA ALGERINA DEMOCRÁTICA Y POPULAR

Ministerio de Educación Superior e Investigación Científica

UNIVERSIDAD Dr MOULAY TAHAR–SAÏDA

Facultad de Ciencias

Departamento de Química

MEMORIA
Presentado por

Kheddar Fadéla
En vista de la obtención del

Diploma de MASTER

En Química (Materiales Orgánicos)

Thème
Síntesis, caracterización y estudio de la reactividad de las cetonas
α, β-insaturada (chalconas) frente a la tirosemicarbazona:
Aplicación a la síntesis de los pirazoles

Sostenido el 25/05/2017 delante del jurado compuesto por:

Presidenta Sra. Chabani Malika MCB Universidad de Saïda

Encuadernador Sr. Ouici Houari Boumediene MCA Universidad de Saïda

Examinador Señor Kebir Tahar MCB Universidad de Saïda

Examinador Sr. Miloud Boutaleb MCB Universidad de Saïda

Año académico 2016/2017.

 Agradecimientos

Este modesto trabajo de investigación se llevó a cabo dentro del laboratorio del departamento de
química, Facultad de Ciencias y Tecnología de la Universidad Moulay Tahar de Saida

Wilaya de Saïda

Quiero agradecer en primer lugar al Sr. H. B. OUICI, maestro de conferencias A en

la universidad de Saida por haber aceptado guiarme y dirigirme, por su apoyo, sus
alientos así como por la confianza que me ha brindado al realizar este trabajo,
que ella encuentre aquí la expresión de mi profunda gratitud.

Mis agradecimientos también a la Sra. Chabani Malika, maestra de conferencias B en

la universidad de Moulay Tahar de Saida por el honor que me ha hecho al presidir mi jurado.
y por su valiosa ayuda a lo largo de mi trayectoria.

Mis agradecimientos también van a Mr Kebir Tahar, maestro de conferencias B en la universidad.

de MoulayTahar de Saida por haber aceptado examinar este trabajo.

También quiero agradecer al Sr. Boutaleb Miloud, maestro de conferencias B

la universidad de Moulay Tahar de Saida está interesada en este trabajo y ha aceptado participar en él.
ser el examinador.

Por último, estoy agradecida a toda persona que haya contribuido de cerca o de lejos a
la realización de este trabajo de memoria.

A todos y a todas,
Nuestros deseos de buena salud
A la medida de su gran y noble misión
 Dedicaciones

Dedicaciones

Je dédie ce mémoire :

Ames muy queridos padres por su dedicación, su amor, sus sacrificios y

sus ánimos. Que este trabajo sea, para ellos, un débil testimonio de mi profunda

afecto y ternura.

Amigos hermanos: Abdelkader y abdelhake.

Ama hermana Amel, su esposo Mustapha y sus dos hijos Chaimaa y Mohamed.

A toda mi familia y a todos mis queridos amigos.

A todos mis amigos y compañeros en el laboratorio de PFE.

A toda mi promoción 2016-2017.

 Lista de abreviaturas

Lista de abreviaturas

CoA coenzima A.

TEBA triéthyl benzyle amoniaco.

h hora.

°C grado Celsius.

% porcentaje.

mn milímetro.

APTS el ácido para-toluensulfónico.

THF tétro hidróxido de fluor

PON peroxinitritos.

μM micro mètre.

LPO peroxidación lipídica.

ROS especies reactivas de oxígeno.

DMF N, N dimetilformamida.

DMAc N, N-dimetilacetamida.

DMPU 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.

TMU tetramehtilurea.

i-pr iso-propileno.

Bt Benzotriazol.

QSAR Una relación cuantitativa estructura-actividad

 Lista de esquemas

Capítulo I: Chalconas y derivados………………………………………………………...página

Esquema. I. 1. Formación del núcleo chalcona, punto de partida de

La biosíntesis de los flavonoides………………………………………………………............05
Esquema. I. 2. Reacción de síntesis de las chalconas según
la condensación de Claisen-Schmidt………………………………………………………….08
Esquema. I. [Link]ón de síntesis de las chalconas a partir de éteres fenolicos
y el cloruro de cinamoilo……………………………………………………………….…09
Esquema. I. 4. Reacción de síntesis de 2’,4’-dihidroxichalcona a partir del resorcinol.
y el cloruro de cinamilo………………………………………………………………….09
Esquema. I. [Link]ón de formación de la 2’,4’,6’-trihidroxichalcona
a partir del frologucinol y el cloruro de cinamóile………………………………..…….10
Esquema. I. 6. Síntesis de chalcona catalizada por el yodo……………………………….…….10
Esquema. I. 7. Formación de chalcona catalizada por una base (KOH)…………………..……10
Esquema. I. 8. Equilibrio químico entre chalcona y flavanona…………………………..…..11
Esquema. II. 9. Mecanismo de reacción para la formación de chalcona………………………..……..11
Esquema. I. 10. Formación de una chalcona por reacción de Suzuki…………………………...12

Esquema. I. [Link]ón de una chalcona a través de una reacción de Sonogashira…………………12

Esquema. I. 12. Formación de una chalcona por reacción de Wittig…………………………….13

Esquema. I. [Link]ón de las cetonas α, β-insaturadas a través de

una mesilación de alcohol propargílico……………………………………….........................13

Esquema. I. [Link]ón de cetonas α, β-insaturadas
utilizando el APTS como catalizador………………………………………………………14
Esquema. I. [Link]ón de las cetonas α, β-insaturadas
utilizando la P2O5como catalizador………………………………………………………...14

Esquema. I. 16. Sustitución nucleofílica directa con

el cloruro férrico como catalizador………………………………………………………..15

Esquema. I. 17. Sustitución conjugada con el indol como nucleófilo

y el cloruro férrico como catalizador……………………………………………………..15

Esquema. I. 18. Comparación de la actividad antioxidante de los dihidrocalcones (floretina y
phloridzine) y de algunos fenoles. La actividad se expresa por la concentración necesaria
para inhibir el 50% del peroxinitrito (PON) y la peroxidación lipídica (LPO)……………….17

Capítulo II: Pirazol y derivados……………..…………………………………………..página

Esquema. II. 1. Condensación de los derivados de hidrazina con

sistemas conjugados carbonílicos…………………………………………………………..25

Schéma. II. 2. Cyclo condensation des composés 1,3-dicarbonraylés avec

los derivados de la hidrazina……………………………………………………………………..26
Esquema. II. 3. Mecanismo de acceso al pirazol……………………………………………...26

Esquema. II. 4. Condensación de las hidrazinas con derivados 1,3-dicarbonílicos………………...28

Esquema. II. 5. Condensación de las hidrazinas con las cetonas acetilénicas.................29

Esquema. II. 6. Síntesis de los pirazoles a partir de los acetilenos……………………………29

Esquema. II. 7. Síntesis de los pirazoles a partir de los vinílicos…………………………….…30

Schéma. II. [Link]èse des pyrazoles à partir des dérivés chalcones……………………….31

Esquema. II. 9. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de los chalones…………………32

Esquema. II. 10. Síntesis de los pirazoles a partir de los epóxidos chalconas……………………33

Esquema. II. 11. Síntesis de los pirazoles a partir de cetonas vinílicas que poseen un
agrupación partiendo…………………………………………………………………………...33
Esquema. II. 12. Síntesis de los pirazoles a partir de enaminodicetona…………………………..34

Esquema. II. 13. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de enaminodicetona…………...34

Esquema. II. 14. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de benzo-triazolilénonas……....35

Esquema. II. 15. Síntesis de los pirazoles a partir de las β-aminoenonas……………………. ….36

Esquema. II. 16. Mecanismo de formación de los pirazoles (Ver a)……………………………36

Esquema. II. 17. Mecanismo de formación de los pirazoles (Ver b y c)……………………….36

Esquema. II. 18. Síntesis de los pirazoles a partir de las chalconas………………………………37

Esquema. II. 19.Síntesis de las chalconas……………………………………………………...38

Esquema. II. 20. Bromación de los chalconos……………………………………………………38

Esquema. II. 21. Síntesis de los pirazoles a partir de dibromocoraleno……………………….38

Esquema. II. 22. Cicloadición de los alquinos con el diazometano…………………………...39

Esquema. II. 23. Cicloadición de los alquinés sustituidos con diazometano………………..40

Esquema. II. 24. Reacción de los compuestos diazocarbonílicos con los alcinos………………….41

Esquema. II. 25. Ciclocondensación catalizada por cobre………………………………….41

Esquema. II. [Link]ón del intermediario pirazolo cobre………………………………42

Esquema. II. 27. Síntesis de los silylpirazoles…………………………………………………42

Esquema. II. 28………………………………………………………………………………..43

Esquema. II. 29. Reacciones entre diazocíclicos y alcinos…………………………………..43

Esquema. II. [Link] entre diazocíclicos y α-nitroalquenos…………………………...44

Esquema. II. 31. Reacciones entre diazocíclicos y α-bromo α-nitroalquenos…………………44

Esquema. II. 32. Cicloadición entre el trimetilsilidiazometano y silyl- o

estannylacétylenos……………………………………………………………………………..45

Esquema. II. 33. Formación de 1H-pirazoles di o trisustituidos……………………………...45

Esquema. II. 34. Cicloadición de los sindnones en pirazoles…………………………………….46

Esquema. II. 35. Ciclodadición (3+2) entre sindonas y alquinos……………………….46

Esquema. II. 36. Síntesis de los pirazoles a partir de las nitriliminas…………………………….47

Esquema. II. 37. Síntesis de los pirazoles a partir de los enolatos y las halohidrazonas………….47

Esquema. II. 38.Síntesis de pirazoles por reacción de derivados acetilénicos y de

difenilnitriliminás…………………………………………………………………………..48

Esquema. II. 39. Síntesis de pirazoles por reacción de derivados acetilénicos y de

difenilnitriliminas…………………………………………………………………………..48

Esquema. II. 40. Síntesis de los pirazoles sulfonilados…………………………………………..49

Esquema. II. 41. Ciclización 1,3-dipolar de nitriliminas sobre derivados de acetileno……..49

Esquema. II. 42. Síntesis del Celecoxib a través del uso de dicetonas y

d’hidrazinas arílicas……………………………………………………………………….51

Esquema. II. 43. Pirazoles preparados a partir de α-bromoenales y las hidrazonas………………….51

Esquema. II. 44. Síntesis de los pirazoles a través de las hidrazonas y los nitroolefinas…………….52

Esquema. II. 45. Mecanismo de formación de pirazol……………………………………….52

Esquema. II. 46………………………………………………………………………………..53

Esquema. II. 47………………………………………………………………………………..53

Esquema. II. 48.………………………………………………………………………………54

Capítulo III: Síntesis y caracterización de las chalconas y pirazoles………………...página

Esquema. III. 1. Plan general de síntesis de chalconas…………………………………....58

Esquema. III. [Link] generales de síntesis de dibenzilidenaacetonas……………..…………59

Esquema. III. 3. Plan general de síntesis de los pirazoles…………………………………….59

Esquema. III. 4. Mecanismo de reacción de formación de Chalconas……………………...….60

Esquema. III. 5. Mecanismo de reacción para la formación de dibenzilidenos……………..……..68

Esquema. III. 6. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de los chalones………………..70

 Lista de Figuras

Chapitre I : Chalcones et dérivés………………………………………..…………….…page

Figura. I. 1. Las modificaciones bioquímicas de chalconas………………………………….03

Figura I. 2. Estructura de los derivados de chalcona………………………………………………………..03

Figura I. 3. Estructura general de la chalcona……………………………………………………..…04

Figura I. 4. Diferentes chalconas antioxidantes aisladas de Glycyrrhiza inflata….....19

Figura I. 5. Estructuras de chalconas sintéticas biológicamente activas…………………19

Capítulo II: Pirazoles y derivados………………………………………………………..página

Figura II. 1. Estructura molecular del pirazol……………...……………………………...23

Figura II. 2. La planta de withaniasomnifera…………...…………………………………...24

Figura. II. 3. Derivados pirazólicos………..…………………………………………………25

Figura. II. 4. Intermediario aislado de pirazol 11…………………………………………..……30

Figura II. 5. Estructura de pirazol sustituido en 4 y en 5……………………………….…..50

Capítulo III : Síntesis y caracterización de las chalconas y pirazoles………...………página

Figura. III. 1. Espectro IR de chalcona 1,3-difenílprop-2-eno-1-ona…………………...….62

Figura. III. 2. Espectro RMN1H de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona……………..…63
Figura. III. 3. Espectro RMN13C de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona…………….…64

Figura III. 4. Espectro IR de chalcona 3-(3-metoxifenil)-1-fenil

pro-2-en-1one…………………………………………………………………………………65

Figura. III. 5. Espectro RMN1H de chalcona 3-(3-metóxido)fenil)-1-fenil

pro-2-en-1Uno………………………...………………………………………....................…66

Figura. III. 6. Espectro RMN13C de chalcona 3-(3-métoxifenilo)-1-fenilo

pro-2-en-1-uno…………………………………………………………………......................67
Figura III. 7. Espectro IR de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-
carbotiourea………………………………………………………………………………..73

Figura. III. 8. Espectro RMN1H de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbotiolamina………………………………………………………………………………..74

Figura. III. 9. Espectro RMN13C de chalcon 3,5-difeno-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbotiocomida………………………………………………………………………………..75

Figura. III. 10. Espectro IR de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-fenilo-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotioamida……………………………………………………………….76

Figura. III. 11. Spectre RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-fenilo-4,5-

dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida……………………………………………………...77

Figura. III. 12. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-fenilo-4,5-

dihidro-1H-pirazole-1-carbotioamida……………………………………………………...78

Figura III. 13. Espectro IR de chalcona 5-(3-metoxifenilo)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotioamida……………………………………………….....................….79

Figura III. 14. Espectro RMN1H de chalcona 5-(3-metoxifenilo)-3-fenilo-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotioamida……………………………………………………………….80

Figura. III. 15. Espectro RMN13C de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiolamida……………………………………………………………….81

Figura. III. 16. Espectro RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-(4-

(dimetilamino) fenilo)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida………………………82

Figura. III. 17. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino) fenil)-3-(4-

(dimetilamino) fenilo)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamina……………………….83
 Lista de tablas

Capítulo I: Chalconas y derivados………………………………………………………...página

Tabla. I. 1. Distribución de los chalconos y sus derivados en el reino vegetal………….….06

Capítulo III: Síntesis y caracterización de las chalconas y pirazoles………………...página

Tabla. III. 1. Resultados de síntesis de las chalconas……………………………………….....61

Tabla. III. 2. Resultados de síntesis de dibenzilideneacetonas…………………………....69

Tabla. III. 3. Resultados de síntesis de los pirazoles………………………………………….71

 Índices
Introducción general…………………………………………………………………………01

Capítulo I: Chalconas y sus derivados.

I. 1. Introduction……………………………………………………………………….……..03
I. 2. Definición…………………………………………………………………………….…04
I. 3. Presentación detallada de las chalconas…………………………………………….………05
I. 3. 1. Biosíntesis de chalconas……………………………………………………………05
I. 3. 2. Distribución y Localización de las chalconas……………………………………………05
I. 3. 3. Síntesis orgánica de las chalconas……………………………………………….……07
I. 3. 3. 1. Reacción de Claisen-Schmidt…………………………………………………...…..07
I. 3. 3. 2. Reacción de Suzuki……………………………………………………………...…12
I. 3. 3. 3. Reacción de Sonogashira……………………………………………………………12
I. 3. 3. 4. Reacción de Wittig-Horner……………………………………………………...….12
I. 3. 3.5. Formación de compuestos α, β-insaturados utilizando el mesilato como
agrupación saliente…………………………………………………………………..……….13
I. 3. 3. 6. Formación de compuestos α, β-insaturados utilizando el APTS como catalizador…….13
I. 3. 3. 7. Formación de cetonas α, β-insaturadas utilizando el P2O5como catalizador……....14
I. 3. 3. 8. Formación de cetonas α, β-insaturadas utilizando cloruro férrico anhidro
(FeCl3) como catalizador…………………………………………………………………….15
I. 3. 4. Las propiedades biológicas……………………………………………………………16
I. 3. 5. Actividad antioxidante…………………………………………………………………...16
I. 3. 6. Otras actividades biológicas………………………………………………………….18
I. 4. Ejemplos de chalconas biológicamente activas…………………………………………18
I. 5. Conclusión……………………………………………………………………………….19
Référence bibliographique…………………..……………………………………………..…21

Capítulo II: Pirazoles y sus derivados.

II. 1. Estudio bibliográfico sobre los principales métodos de acceso
en el núcleo de pirozol
II. 2. Derivados pirazólicos…..…………………………………………………………….…23
II. 3. Formación y funcionalización del núcleo de pirazol…………………………………….25
II. 3. 1. Ciclocondensación de la hidrazina y sus derivados sobre sistemas carbonílicos…..25
II. 3. 2. A partir de 1,3 dicetona………………………………………………………………26
II. 3. 3. A partir de cétone acétyléniques…………………………………………………...…28
II. 3. 4. A partir de cétones vinílicas…………………………………………………………30
II. 3. 5. A partir de cetonas vinílicas que poseen un grupo saliente……………………33
II. 3. 6. A partir de la enaminodicetona……………………………………………………...…34
II. 3. 7. A partir de los benzotriazolilénones……………………………………………………35
II. 3. 8. A partir de β-amino énones……………………………………………………….....35
II. 3. 9. A partir de las chalconas……………………………………………………………..…37
II. 3. 10. A partir de los α-bromoénones………………………………………………………...37
II. 4. Las cicloadiciones 1,3-dipolares………………………………………………………..39
II. 4. 1. Reacciones de cicloadición 1,3-dipolares de los compuestos diazo……………………...39
II. 4. 1. 1. El diazometano………………………………………………………………...…39
II. 4. 1. 2. Los compuestos diazocarbonílicos:…………………………………………………..40
II. 4. 1. 3. Los compuestos diazosilil………...44
II. 4. 2. Los sydneyones…………………………………………………………………………45
II. 4. 3. Las nitriliminas………………………………………………………………………46
II. 5. Formación in situ de hidrazonas………..……………………………………………..…51
II. 6. Conclusión………………………………………………………………..……………..54
Referencia bibliográfica……………………………………………………………...…….56

Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles.

III. 1. Introducción……………………………………………………………………………58
III. 2. Síntesis de chalconas y derivados…………………………………………………...59
III. 2. 1. Mecanismo de reacción de las chalconas…………………………….……..…………59
III. 2. 2. Modo operativo de chalcona……………………………………………….………60
III. 2. 3. Resultados experimentales de las chalconas…………………………………………..…61
III. 2. 4. Resultados espectrales de las chalconas…………………………………………..………61
III. 3. Síntesis de los dérivados de dibencilacetona………………………………………………67
III. 3. 1. Mécanisme réactionnel de dibenzylidène………………………………………...…67
III. 3. 2. Modo operativo de dibenzilidene………………………………………….……….68
III. 3. 3. Resultados experimentales de los dibenzilidenos……………………………………..…68
III. 4. Síntesis de los heterociclos pirazólicos………………………………………………..69
III. 4. 1. Mecanismo de reacción de los pirazoles……………………………………………….69
III. 4. 2. Modo de operación de pirazol…………..…………………………………………….70
III. 4. 3. Resultados experimentales de los pirazoles……………………………………...………71
III. 4. 4. Resultados espectrales de despirazoles………………………………………………...…72
III. 5. Discusión de los resultados………………………………………………………………..83
III. 6. Conclusión………………………………………………………………………….….84
Referencia bibliográfica……………………………………………………………………86
Conclusión general…..………………………………………………………………………87
Introducción General
 Introducción general

Introducción General

Los compuestos orgánicos constituyen una temática de investigación en desarrollo muy

importante si nos fijamos en el número de publicaciones que salen cada año. De hecho, los compuestos
Los heterocíclicos que contienen heteroátomos como el nitrógeno, azufre y oxígeno también son
presente en varias estructuras dotadas de actividad biológica y farmacológica muy
interesante, se encuentran en muchos compuestos herbicidas, fungicidas e insecticidas y
mêmedans l’agrochimie et dans les composés destinés à la protection des métaux contre la
corrosión. Además, los trabajos realizados sobre la elaboración y el estudio de las propiedades de
hétérocycles de type pyrazoles, thiazoles, thiadiazole, oxadiazoles et autres son dados hasta ahora
resultados prometedores. La importancia de este campo de investigación está relacionada con el hecho de que estos

los compuestos pueden reemplazar a los productos tóxicos ecológicamente inaceptables. Por lo tanto, es
en este sentido de la investigación que podemos situar nuestro trabajo, a saber, la síntesis y la
caracterización de nuevos derivados de chalcona y pirazol que pueden ser utilizados más tarde en
En diversos campos, especialmente como compuestos biológicamente activos o incluso en el
dominio de la inhibición de la corrosión de los metales.

El presente trabajo trata del estudio de la reactividad de las cetonas α,β-insaturadas 1,3-disustituidas.
por diferentes agrupaciones fenílicas, en particular las chalconas frente a un
nucleófilo derivado de la hidrazina (tiosemicarbazida). Este estudio nos ha permitido poner en
evidencia la síntesis de los heterociclos de tipo pirazol a través de una ciclocondensación de las chalconas

jugando el papel de electrófilo y el tiosemicarbazide como entidad nucleofílica. En su

ensamble nuestro trabajo, subdividido en tres capítulos:

Capítulo I: Chalconas y Derivados

Presenta un enfoque bibliográfico sobre la importancia y los métodos de síntesis de
compuestos carbonilos α, β-insaturados, en particular los derivados de chalconas.

Capítulo II: Pirazoles y Derivados

Este capítulo está dedicado al estudio de los heterociclos de pirazol y los diferentes métodos
de acceso al motivo pirazoliqueno detallando los procesos experimentales que permiten la preparación
des pirozoles con ejemplos típicos realizados recientemente.

1
 Introducción general

Capítulo III: Síntesis y caracterización de las chalconas y los pirazoles

Dé los resultados experimentales de la síntesis de los derivados de la chalcona y el pirazol.
La estrategia de síntesis seguida así como la caracterización de los diferentes compuestos así como los
Las discusiones de los resultados también se presentan en este capítulo.

2
 PRIMER CAPÍTULO
Estudios bibliográficos sobre los

chalconos y sus derivados

Capítulo I: chalcona y sus derivados

I. Chalconas y sus derivados

I. 1. Introducción

Los chalconas o benzilidenacetofenona son componentes importantes de fuentes

naturales. Se aisló primero a partir de regaliz chino. Dispone de un sistema
conjugué contiene la entidad énone, que ha sido reconocida como la parte activa principal en los
chalconos. A partir de las plantas, la parte chalcona estable no puede ser aislada debido a la
presencia de la enzima chalcone sintasa que convierte inmediatamente la flavanona en
chalcona (Fig. I. 1).

Figura I. 1. Las modificaciones bioquímicas de chalconas.

Los chalconos y sus derivados son bien conocidos como importantes productos naturales debido a
sus propiedades biológicas y farmacológicas son muy variadas. De hecho, la mayoría de los
los chalconos sintetizados tienen actividades inhibidoras contraMycobacterium tuberculosis.
Los estudios biológicos y farmacológicos sobre los derivados chalconas han mostrado
también que el núcleo(a) conteniendo un grupo hidrófobo y el ciclo(b) conteniendo unos
los sustituyentes de la unión de hidrógeno son mejores para la actividad antituberculosa(Fig. I. 2)
[3-6].

Figura I. 2. Estructura de los derivados de chalcona.

3
Capítulo I: chalcona y sus derivados

La estructura básica de las chalconas incluye dos ciclos bencénicos (aetb) y una entidad
α, β-insaturada. El ciclo(a)debe contener un electrón grupo déficit en electrones como
los grupos alquilos (etilo, metilo, ...) para tener una mejor actividad biológica. El
cycle(b)debe contener grupos ricos en electrones hidrofobos o electroatractores
como halógenos, nitro y el grupo ciano para dar actividades interesantes.
El sistema conjugado que contiene la parte énone juega un papel importante para la actividad pero des
Las modificaciones marginales de esta parte no pueden afectar la actividad. La posición para de
El ciclo(b)est es importante para la actividad. La posición orto del ciclo(b)también mejora
la actividad, pero en relación con la posición para es débil. Los estudios QSAR realizados sobre
Las series de chalcona han probado todos estos hechos. Las chalconas están particularmente presentes en
el vino tinto, el té, algunos cítricos, las manzanas, la acacia y la madera de regaliz.

I. 2. Definición

Las chalconas son enonas aromáticas que pertenecen a la familia de las

flavonoides, Está constituida por unamoléculade prop-2-énal o acroleínaliée à chaque
extremidad a un grupobencenoque pueden existir en forma de dos estereoisómeros CisZ
Una función de la disposición de los sustituyentes alrededor de ladoble enlacecentral.
donde los estereoisómeros son los más abundantes, las chalconas tienen propiedades
biológicos importantes tales como las actividades: antibacteriana, antifúngica, antitumoral y
antiinflamatorio. Además, son precursores en la síntesis de flavonoides.
como se indica en el esquema anterior (Fig. I. 3).

Figura I. 3. Estructura general de la chalcona.

4
Capítulo I: chalcona y sus derivados

I. 3. Presentación detallada de las chalconas

I. 3. 1. Biosíntesis de chalconas

La biosíntesis de las chalconas se realiza principalmente por condensación de un triacetato

(cyclea) y de un ácido cinámico (4-coumaroyl CoA, cycleb), tras la adición de tres
malonatos y de un cinnamoyl-CoA (Esquema I. 1) [8].
.

Esquema. I. [Link]ón del núcleo chalcona, punto de partida de la biosíntesis de los flavonoides

Las chalconas se pueden encontrar en el reino vegetal en forma glicosilada,

sustituidas de manera diferente en los dos ciclos (a) y (b). La chalcona menos hidroxilada y la
más fácil de sintetizar es la 2'-hidroxi-chalcona. En las frutas y verduras se encuentran los
chalconas privadas del doble enlace, los dihidrochalcones. La floretina es la
dihydrochalcona más común, está presente especialmente en las manzanas.
Debido a su capacidad para interactuar con las diferentes enzimas y hormonas vegetales,
las chalconas poseen propiedades interesantes en el control del crecimiento y de
desarrollo de plantas, frutas y verduras. Algunas otras son sintetizadas por
las plantas para desempeñar el papel de fitoalexina, un metabolito encargado de luchar contra los
infecciones causadas por hongos o por bacterias.

I. 3. 2. Distribución y Localización de las chalconas

En los últimos diez años, muchos estudios han demostrado los efectos beneficiosos sobre la
salud de los flavonoides y más particularmente de las chalconas. Tabla. I. 1 revela la

5
Capítulo I: chalcona y sus derivados

distribution des chalcones et de leurs dérivés (chalcones glycosilées et dihydrochalcones) dans

el reino vegetal.

Tabla. I. 1. Distribución de las chalconas y sus derivados en el reino vegetal.

chalconos fuentes referencias

Isosalipurpurina
(4,2’,4’,6’-
tetrahidroxi-calcona Papas, limón Tomas-Barberan, 2000
Retro-chalcona

chalcona pinostrobina Propóleos brasileños Yong, 2002

2',4'dihidroxi-6'-
metoxidihidrochalcona Fruto de la Cedrelopsis grevei Koorbanally, 2003
2'-hidroxi-4',6'- (Madagascar)
dimetoxichalcona
2'-hidroxi-3, 4, 5, 4', 6'-
pentametoxichalcona
2'-hidroxi-3, 4, 5, 4'-, Neoraputia (brasil) Tomazela, 2000
tetrametoxi-5',6'-
(2”,4”-dimetilpirano)
chalcona
Naringenina-chalcona Tomates Le gall, 2003
Arabbi, 2004
Floiridina
Diferentes variedades de Vrhovsek, 2004
3-hidroxifloridzina
papas
y de peras Chinnici, 2004
florétina-xyloglucósido

2',4'-dihidroxi-3'-(2,6- Desmos chinoise

dihidroxibencil) plante médicinale Rahman, 2003
6'méthoxychalcone

6
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

2',4'-dihidroxidihidro- Muntingia calabura Bao-Ning, 2003

chalcona (Perú)
2'-hidroxi-4, 5,4',5',6'- Cítron Barua, 1978
pentametoxicalcona
2’,4’-dihidroxi-5’,6’-
dimetoxichalcona Uvaria dulcis Chantrapromma, 2000
2',4'-dihidroxilo-5',6'-
dimetoxidihidrocalcona
2',4'-dihidroxiestilbeno Svetaz, 2004
2',4'-dihidroxi-3'- Zuccagnia punctata
metoxichalcona De la rocha, 2003
3’,5’-dihidroxi-2’,4’,6’- Lindera Lucida Leong, 1998
trimetoxidihidroxiquinoona
2'-O-(6”-O acetilo Loiseleuria
glucopiranosilo)-4,4',6'- procumbens Cuendet, 2000
Trihidroxiduhidrochalcona
2', 3,4',6'-tetrahidroxi-4-
metóxido-3',5-di-(3,3- Fruto de demetrodorea Adolfo, 1995
dimetilalilo) negra
dihidrocalcona
Florétina Papas, limón Versari, 1997
4,2’,4’-trihidroxichalcona

I. 3. 3. Síntesis orgánica de chalconas

I. 3. 3. 1. Reacción de Claisen-Schmidt
La 2'-hidroxychalcona ocupa un lugar central en la biogénesis pero también
en la síntesis de los diferentes flavonoides. La condensación de Claisen-Schmidt entre la
2-hidroxiacetofenona (cetonas) y el bencaldehído (aldehído) en medio alcalino es la
reacción más antigua, más simple y más utilizada para la síntesis de
chalconos (esquema I. 2) [10]. La reacción se lleva a cabo en medio alcohólico (metanol o
etanol) a temperatura ambiente durante 24 a 48 horas o a reflujo durante 1 a 2 horas, en
presencia de potasa o de sosa. Los rendimientos de la reacción obtenidos son relativamente
aceptables y dependen de las condiciones experimentales utilizadas, la formación de productos

7
Capítulo I: chalcona y sus derivados

secundarios no está excluida. La condensación entre la acetofenona y el benzaldehído en

un ratio 1/1 da lugar a la formación de la chalcona, mientras que en un ratio 2/1, la
la formación de la chalcona se ve desfavorecida en favor de la formación del
benzilidenadiacetofenona
Otros productos secundarios se han observado, en particular como resultado de la reacción de

La Cannizzaro puede ser favorecida por una alta concentración de álcalis (catalizadores básicos).
Cette réaction peut être limitée par l’emploi d’un excès de benzaldéhyde.

Esquema. I. 2. Reacción de síntesis de las chalconas según la condensación de Claisen-Schmidt.

Varios reactivos de condensación y condiciones experimentales han sido evaluados en la

réacción de Claisen-Schmidt
La reacción es realizable en presencia de cloruro de triéter benzilo de amonio
(TEBA) como catalizador en condiciones homogéneas (NaOH / H2O / C2H5OH / TEBA)
pendiente 24h a 30°C)
Una catálisis por hidróxido de bario parcialmente deshidratado permite obtener
rendimientos interesantes[12].
Varios otros reactivos se han utilizado como catalizadores, se puede mencionar el metoxilo o
el etóxido de sodio, el bórax, el cloruro de aluminio, el trifluoruro de boro o incluso
el ácido fluorhídrico[11].
Existen otras vías de síntesis de las chalconas además de la condensación de
Claisen-Schmidt

Método 1: Es un método que consiste en hacer interactuar los éteres fenólicos.

(particularmente aquellos que contienen un sustituyente en para grupo alquilo) con el
cloruro de cinamiloBen presencia de cloruro de aluminio(esquema. I. 3). Esto permite
desintetizar la 2'-metoxí-5'-metilchalcona. Cabe señalar, sin embargo, que un exceso de
El cloruro de aluminio provoca una dimetilación y conduce a la 2'-hidroxi-5'-metilchalcona.

8
Capítulo I: chalcona y sus derivados

Esquema. I. [Link]ón de síntesis de chalconas a partir de éteres fenólicos y cloruro

de cinnamoyle.

Método 2: Se pueden sintetizar los polihidroxi chalconas según la reacción de Behn

que consiste en hacer reaccionar los polihidroxi fenólicos (D) con el cloruro de cinamilo
(E) en presencia del nitrobenceno y cloruro de aluminio (esquema I. 4). El 2,4'-
el dihidroxichalcona puede así ser obtenida.

Esquema. I. 4. Reacción de síntesis de 2',4'-dihidroxichalconas a partir de resorcinol y el

cloruro de cinamoyl.

Método 3: la 2',4'-dihidroxi chalcona puede ser obtenida por condensación entre el

résorcinol y ácido cinámico (en lugar de cinamoyle) en presencia de ácido fluorhídrico.
Por otro lado, la reacción entre el floroglucinol (F) y el cinamoilo (G) da lugar a la formación
de la 2’,4’,6’-trihidroxi-chalcona que se ciclaan para dar la formación 5,7-
dihidroxi flavanona (esquema. I. 5).

Esquema. I. 5. Reacción de formación de la 2',4',6'-trihidroxichalcona a partir de

floroglucinol y el cloruro de cinamoylo.

9
Capítulo I: chalcona y sus derivados

Método 4: Este método de síntesis de chalconas consiste en la apertura de

el heterociclo central de la flavanona. De hecho, la interconversión entre estas dos clases, en
El medio de ácidos o bases es relativamente fácil. De hecho, existe un equilibrio químico.
entre una flavanona y la 2'-hidroxi-chalcon correspondiente. Este equilibrio depende de
numerosos factores como el pH, la temperatura, el disolvente utilizado o aún el motivo de
sustitución. Así que, como regla general, en medio alcalino, las flavanonas se reorganizan en 2’-
hidroxi-calcónes.

Ejemplo de algunas chalconas preparadas por condensación de Claisen-Schmidt

Esquema. I. 6. Síntesis de chalcona catalizada por el yodo.

Esquema. I. 7. Formación de chalcona catalizada por una base (KOH).

Il a été signalé dans la bibliographie que les chalcones peuvent se transformer en

flavanonas, en medio ácido. Siguiendo el esquema de reacción siguiente:

Calcona flavanona
Esquema. I. 8. Equilibrio químico entre chalcona y flavanona.

10
Capítulo I: chalcona y sus derivados

Mecanismo de la reacción de Claisen-Schmidt

1- Formación de etanoato en presencia de la base NaOH

2- Aldolización y crotonización

Esquema. II. 9. Mecanismo de reacción de formación de chalcona.

I. 3. 3. 2. Reacción de Suzuki

La reacción de Suzuki consiste en hacer reaccionar el ácido fenilborónico con el cloruro

cinnamoyle2pour donner la chalcone3 (Schéma. I. 10) [14].Les rendements des chalcones
obtenidos utilizando este método fueron débiles.

11
Capítulo I: chalcona y sus derivados

1 2 3

Esquema. I. 10. Formación de una chalcona por reacción de Suzuki.

I. 3. 3. 3. Reacción de Sonogashira

La reacción de Sonogashira se basa en la migración de hidruro in situ. En esta

reacción, el l-yodo 4-nitrobenceno 4a reaccionó con el alcohol propargílico 5 en presencia de una
cantidad catalítica de [PdCl(PPh3)2] y CuI para dar el chalcona6 (Esquema. I. 11) [15].

4 5 6

Esquema. I. 11. Formación de una chalcona a través de una reacción de Sonogashira.

I. 3. 3. 4. Reacción de Wittig-Horner

La reacción de Wittig-Horner para hacer reaccionar la acetofenona con el fosfonato

formar la chalcona 9. El rendimiento de esta reacción ha sido bajo, esto muestra bien que la
La réaction de Wittig ne donne pas un bon résultat avec des cétones (Schéma I. 12) [16].

12
Capítulo I: chalcona y sus derivados

7 8 9

Esquema. I. [Link]ón de una chalcona por reacción de Wittig.

I. 3. 3. 5. Formació de compostos α, β-insaturats utilitzant el mésilat com a

agrupación saliente
La activación del alcohol por mesilación constituye un método para la preparación
des cétones α, β-insaturés et afin de favoriser des additions nucléophiles conjuguées. En effet,
este método ha demostrado ser ineficaz ya que el mesilato es inestable y puede degradarse
rápidamente en éster α, β-insaturado. Por otra parte, varios nucleófilos pueden ser utilizados
como el indole, pero el éster α, β-insaturado siempre se ha obtenido como producto mayoritario.
Esto no permitió la formación de las cetonas α, β-insaturadas13 que solo con un bajo rendimiento.
(Esquema. I. 13).

O O
OEt OEt
OH OMs OEt Índole
MsCl, NEt3 Índole
MeCN +
Cis y trans (82%) Cis y trans (18%)
10 11 12 13
Esquema. I. [Link]ón de cetonas α, β-insaturadas a través de una mesilación de alcohol

propargílico

I. 3. 3. 6. Formación de compuestos α, β-insaturados utilizando el APTS como catalizador

El uso del ácido para-toluensulfonico (APTS) como catalizador ácido y
la índole como nucleófilo dio un rendimiento del (38%) superior al obtenido a través de
mésylation (18%). Cabe destacar que el alcohol propargílico inicial ha reaccionado completamente y
los productos mayoritarios siendo los ésteres α, β-insaturados14y15 (Esquema. I.14).

13
Capítulo I: chalcona y sus derivados

OEt O
OH

APTS
+ MeCN, 2h N
N H
H 38%
10 14 (E) y 15 (Z)
Esquema. I. [Link]ón de cetonas α, β-insaturadas utilizando el APTS como catalizador.

I. 3. 3. 7. Formación de cetonas α, β-insaturadas utilizando P2O5como catalizador

Los resultados obtenidos con APTS eran alentadores pero el rendimiento sigue siendo
decepcionante. Se hacía evidente que sería ventajoso atrapar el agua producida a partir del alcohol
propargílico y así evitar la formación del éster α, β-insaturados. De esta manera nosotros
podemos optimizar la formación de las cetonas α, β-insaturadas, el P 2O5fue utilizado como
catalizador ácido. Se sabe que el anhidrido fosfórico puede desempeñar su papel como ácido así
que el papel de deshidratador. De hecho, reacciona instantáneamente con las moléculas de agua en
formar el ácido fosfórico (H3PO4La utilización del indol como entidad nucleofílica
y el P2O5como catalizador ácido dio un rendimiento del 40% de las cetonas 16 y 17 a partir de
alcohol propargílico a base de acetofenona (Esquema I. 15).

OEt O
OH

P2O5
+ MeCN, 3h N
N H
H 40%

10 16 (E) y 17 (Z)

Esquema. I. 15. Formación de cetonas α, β-insaturadas utilizando el P2O5como catalizador

14
Capítulo I: chalcona y sus derivados

I. 3. 3. 8. Formación de cetonas α, β-insaturadas utilizando cloruro férrico

anhidro (FeCl)3) como catalizador

El alcohol propargílico puede ser activado con otros catalizadores ácidos y la lista de
esto podría ser largo. A título de ejemplo, algunos grupos de investigación han utilizado el
cloruro férrico como ácido de Lewis para activar el alcohol propargílico10 y así
favorecer una sustitución nucleofílica directa con cloruro férrico y dar el compuesto
18 (Esquema. I. 16) [18].

pH HN pH
OH

H FeCl3 H
+ N MeCN, 4.5h
H 60°C
10 18
Esquema. I. 16. Sustitución nucleofílica directa con el cloruro férrico como catalizador.

En s'appuyant sur le résultat indiqué ci-dessus, le chlorure ferrique a été utilisé avec la
misma cantidad (0,05 equivalente) para favorecer la sustitución nucleofílica conjugada en
utilizando siempre el indol como entidad nucleofílica. La activación bastante suave del alcohol
propargílico con (FeCl3) dio 72% como rendimiento del producto final lo que constituye
une nette amélioration, comparé avec l'activation par P2O5y APTS (38% y 40%)(Esquema.
I. 17).

O
OEt
OH

H FeCl3 N
+ H
N MeCN, 24h, 72%
H
10 19 (E) y 20 (Z)

Esquema. I. 17. Sustitución conjugada con el indol como nucleófilo y el cloruro férrico
como catalizador.

15
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

I. 3. 4. Las propiedades biológicas

La presencia del doble enlace y del grupo carbonilo en las chalconas les confiere
varias actividades biológicas. Entre estas actividades se pueden mencionar las actividades antibióticas, anti-
fongique, anti-inflammatoire[19].Ces propriétés dépendent du nombre et de la position des
grupos hidroxilos acoplados a los dos ciclos aromáticos, de la presencia o no del
doble enlace así como grupos fijos en la cadena alifática.

I. 3. 5. Actividad antioxidante
Los mecanismos de la acción de un antioxidante pueden incluir [20]:
El atrapamiento directo de las especies reactivas de oxígeno (ROS).
La inhibición de las enzimas y la quelación de los metales traza responsables de la
producción de ROS.
La protección de los sistemas de defensa antioxidantes.
La xantina-oxidasa se considera una fuente biológica importante de
radicales libres. Cataliza la oxidación de la hipoxantina y la xantina en ácido úrico,
produciendo así radicales superóxidos. La 3,3’,4,4’-tetrahidroxichalconona ha sido probada
desde los años 50 por investigadores en ratas, y reveló una buena actividad
inhibidora de la xantina oxidasa. Pruebas in vivo, en ratas, de la naringenina-chalcona,
la hesperidina-chalcona y la foridizina han demostrado las mismas actividades inhibitorias de la
xantina oxidasa[21]. La inhibición de estas moléculas depende de la posición y del número de los
grupos hidroxilos injertados en los dos ciclos aromáticos.
Se ha demostrado que la actividad antioxidante de los flavonoides se debe principalmente a
groupements OH greffés sur les cycles [Link]éma. I. 17donne un aperçu général
del papel de los diferentes grupos funcionales presentes en las chalconas en la actividad
antioxidante, sobre la base de las concentraciones necesarias para inhibir el 50% (CI50) de radicaux
peroxinitrites (PON) y de la peroxidación lipídica (LPO). Los resultados muestran que el
grupo fenol que presenta solo un grupo OH, es un débil antioxidante. Cuanto más
aumenta el número de grupos OH, mayor es la actividad antioxidante:
el froroglucinol > resorcinol > fenol. Es aún más importante en presencia del grupo
carbonilo (2, 4, 6-trihidroxiacetofenona).
La folretina (una dihidrochalcona) presenta una fuerte actividad antioxidante y inhibe
la peroxidación lipídica (Esquema. I. 17). La fuerte actividad de la 2, 6-dihidroxiacetona
se debe a la estabilización de su radical por tautomería. La CI50la phlorétine es de 3,1 μM
para la inhibición del PON y 24 μM para la inhibición de la LPO (Esquema I. 18).

16
Capítulo I: chalcona y sus derivados

El reemplazo de dos grupos OH por la glucosa en la floridzina disminuye las actividades

antioxidantes en relación con la florétina. Los grupos hidroxilos del azúcar no tienen ningún papel
en la actividad antioxidante de la floridzina, la CI50du glucose siendo de más de 1000 μM
[22].

Esquema. I. 18. Comparación de la actividad antioxidante de los dihidrochalconos (floretina y

phloridzine) y de algunos fenoles. La actividad se expresa por la concentración necesaria
pour inhiber 50% du peroxynitrite (PON) et la peroxidation lipidique (LPO)[22].

17
Capítulo I: chalcona y sus derivados

I. 3. 6. Otras actividades biológicas

La actividad antibiótica de las chalconas está asociada a la presencia del doble enlace.
La mejora de la actividad antibiótica depende de la sustitución del doble enlace. Des
Las chalconas presentan una actividad antibiótica importante así
que los furanos análogos de las chalconas.

La actividad antibacteriana de las chalconas está relacionada con la presencia tanto de la doble
unión y de la función carbonilo. Pruebas in vivo han mostrado que el 3'-nitro-4'
el hidroxi-2-metoxichalcona posee una alta acción antibacteriana. Las chalconas
sustituidas por halógenos (cloro, bromo, yodo y flúor) en los ciclos aromáticos han
también actividades antibacterianas interesantes[25].
Varias chalconas (2'-hidroxi chalcona, 2',4'-dihidroxi chalcona y 2-hidroxí-2'-
el carboxychalcone) poseen una actividad antifúngica importante[26].
Estas moléculas también son reconocidas como agentes medicinales valiosos para
las enfermedades cardiovasculares y el disfuncionamiento endocrino; la hesperidina
el metilcarboxichalcon ejerce una acción terapéutica en el tratamiento de enfermedades
crónicas del ojo y los riñones, incluyendo enfermedades reumáticas y la artrosis.
Pruebas en ratas han mostrado que la hesperidina-metilchalcona, incorporada en
La alimentación (0,2%) tiene un efecto inhibidor de las caries dentales[27]. También se puede señalar
que ciertas chalconas se utilizan en productos insecticidas, repeliendo a ciertos
insectos por su sabor desagradable, jugando así un papel en la protección de las plantas.
Los derivados de las chalconas (4-aminochalcona) se utilizan en anestesia.
Las chalconas se utilizan mucho en forma de extractos de plantas medicinales en los
países de África y Asia contra la malaria. Ellas poseen actividades anti-
inflamatorios[30] y antioxidantes[31].

I. 4. Ejemplos de chalconas biológicamente activas:

Las chalconas se pueden distinguir en dos tipos, las chalconas naturales y las que
sintéticas. A título de ejemplo, las chalconas 21 y 22 naturales poseen una actividad
antioxidantes han sido aislados de la planta Glycyrrhiza inflata (Fig. I. 4) [32].

18
Capítulo I: chalcona y sus derivados

21 22

Figura. I. 4. Diferentes chalconas antioxidantes aisladas de Glycyrrhiza inflata.

Desde hace poco, se han descubierto chalconas naturales que poseen actividades antieméticas.
aisladas a partir de las semillas de la Alpinia katsumadai. Entre las chalconas sintéticas
biológicamente activas, se encuentra el 2',5'-dihidroxichalcona23 que posee una actividad
antiinflamatorio[34-36], el 2',6'-dihidroxi-4'-metilchalcona24 que posee una actividad
antileishmanierue y el 2-acetilpiridinachalcona25 que posee una actividad antimicrobiana
[37-38] (Fig. I. 5).

O OH
O OH

HO
OH

23 24
O

N
MeO

25

Figura I. 5. Estructuras de chalconas sintéticas biológicamente activas

Cabe destacar que varias chalconas y sintéticas han demostrado actividades

anticorrosión del acero en medio ácido.

19
Capítulo I: chalcona y sus derivados

I. 5. Conclusión

En los últimos años, las chalconas constituyen un campo de investigación muy

Vaste, debido a sus propiedades variadas. La síntesis orgánica de las chalconas presenta un
desafío para los químicos, especialmente para los organicistas, que se ponen de manifiesto en
numerosas métodos de acceso a las chalconas, entre estos métodos se encuentra la reacción de
Claisen-Schmidt que constituye un método más simple y más fácil de manipular, por lo tanto
por esta razón hemos preparado algunas chalconas basándonos en la condensación de
Claisen-Schmidt. Les dérivés de la chalcones obtenus par ce procédé avec des rendements
comparable a los que se encuentran en la literatura se utilizan en la continuación de este trabajo para
acceder a los derivados de pirazoles.

20
Capítulo I: chalcona y sus derivados

Referencia

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[2]Yuh-Heei et al. (2002).
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21
Capítulo I: chalcona y sus derivados

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[38]Rajendra Prasad, Y, Praveen Kumar, P, Ravi Kumar, P. Srinivasa Rao, A E.-[Link].
2008,5, 144.

22
SEGUNDO CAPÍTULO
Estudios bibliográficos sobre los

pirazoles y sus derivados

Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

II. Pirazoles y Derivados

II. 1. Estudio bibliográfico sobre los principales métodos de acceso al núcleo

pirazol
El núcleo del pirazol o 1,2-diazol es un isómero estructural del imidazol.
El pirazol proviene del núcleo de pirrol al que se le ha agregado un átomo de nitrógeno (azolo) (Fig. II. 1).

Los dos átomos de nitrógeno poseen propiedades diferentes; uno se comporta como
el de la piridina puede sufrir una protonación en medio ácido o reaccionar con
electrófilos, el segundo átomo de nitrógeno posee la propiedad del nitrógeno del pirrol, el doblete
participante en el sistema conjugado del ciclo. En nomenclatura sistemática, los pirazoles
pertenecen a la familia de 1,2-diazol. El pirazol es un heterociclo aromático plano.
exédentaire. Las reacciones de sustitución electrofílica se realizan preferentemente en posición
4 y los ataques en posición 3 y 5.

H
N
5 N2

4 3

Figura. II. 1. Estructura molecular del pirazol.

Los pirazoles diversos sustituidos por grupos aromáticos y heteroaromáticos

possèdent de nombreuses activités biologiques, ce qui les rend particulièrement intéressants.
Las diferentes vías de acceso al núcleo de pirazol han sufrido numerosas modificaciones desde
las primeras síntesis descritas por Knorr, Pechmann y Huisgen.

II. 2. Dérivés pyrazolyque

El motivo pirazol es una estructura heterocíclica muy importante y central en

numerosos compuestos biológicamente activos (Fig. II. 3) [5]. Este heterociclo también es muy
presente en la agroquímica, se encuentra en numerosos compuestos herbicidas, fungicidas y
insecticidas[6]. Además, esta estructura es particularmente rara en la naturaleza. De hecho, a
Nuestra conocimiento solo la Withasomninea ha sido aislada a partir de una planta withaniasomnifera

23
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

(Figura III. 2) utilizada en la medicina tradicional india para el tratamiento de trastornos

ligeros (efectos analgésicos antidepresivos)[7].

Figura III. 2. La planta de withaniasomnifera.

Algunos ejemplos de derivados de pirazol

SO2NH2

N
N N
N
H3C
N O
N
HO
CF3
Cl

Con asomnine Celecoxib antiinflamatorio Lonazolac antiinflamatorio

24
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados
Cl

Cl H
Cl N
N N
N
N
CN O
H
H3C N
O N

Rimonabant anti-obesidad CDPPB

Figura. II. 3. Derivados de pirazoles.

II. 3. Formación y funcionalización del núcleo de pirazol

II. 3. 1. Ciclocondensación de la hidrazina y sus derivados sobre sistemas carbonílicos

El método más utilizado para obtener pirazoles sustituidos consiste en una reacción de
cyclocondensation entre une hydrazine ou thiosemicarbazide appropriés jouant le rôle du
nucléofilico bidentado y una unidad de carbono que presenta dos carbonos electrofílicos en posición
1et 3 como un derivado 1,3-dicarbonílico A o una cetona α, β-insaturada B, Cet D (Esquema II.
1).
Al utilizar sustratos electrófilos no simétricos R1≠R2, se produce una mezcla de dos regiones
isómeros E y F se obtienen a menudo si R3≠H, cuando R3=H un rearrangement prototrópico alrededor de
el pirazol E es equivalente a F.

O O O O O

1 1 3 1 3
R1 1 3 R2 R1 3 R2 R1 R2 R1 R2
X
A B C D
X: Agrupación
Partiendo
R3-NHNH2

R3 R3

R2 N ou/et R1 N
N N

R1 R2
E F

Esquema. II. 1. Condensación de los derivados de hidrazina con sistemas carbonílicos conjugados.

25
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

II. 3. 2. A partir de 1,3 dicetona

La ciclocondensación de compuestos 1,3-dicarbonilados con derivados de la hidrazina y

un enfoque simple y rápido para obtener pirazoles polïsustituidos. Este método
desarrollada por Knorr a finales del 19émeEl siglo generalmente culmina en presencia de los sustratos

1,3-dicarbonilos no simétricos en la formación de dos regios isómeros difícilmente separables

(Esquema. II. 2) [8].

R' NHNH2 Ar Ar

R R'' R N R'' N
+ N + N + 2.H2O
O O
R' R'' R' R

Esquema. II. 2. Ciclocondensación de los compuestos 1,3-dicetona con los derivados de

la hidrazina.

El mecanismo de la reacción comienza primero con la formación de una imina seguida de una
ciclación intramolecular deshidratante para formar el pirazol (Esquema. II. 3).

R R
R R H
O NH2NH2 N N N
NH2 NH N
O O R
R R HO R

Esquema. II. 3. Mecanismo de acceso al pirazol.

En 2006, Gossateurelinetcollaborateurs [9] han propuesto nuevas condiciones

reacciones que permiten la síntesis regioselectiva de 1-arilpirazoles sustituidos en posición
3, 4 y 5 a partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos. De hecho, los autores han descubierto que la
ciclocondensación de un cloro hidrato de arilhidrazina con 1,3-dicetonas en los
los disolventes dipolares apróticos dan mejores resultados que en el disolvente polar
protiques (etanol) generalmente utilizados para este tipo de reacción. Después de la optimización de
condiciones, se desprende que la adición de una solución de HCl 10N al disolvente de tipo amida (DMF,

26
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

NMF, DMAc) o urea (DMPU, TMU) permite aumentar los rendimientos al acelerar
la etapa de deshidratación. La ciclocondensación de los dicetones con la hidrazina ocurre en
temperatura ambiente en el N, N-dimetilacetamida, en medio ácido, para dar los
pirazoles correspondientes con buenos rendimientos y buena regioselectividad.

La condensación de diversas hidrazinas acrílicas con 4, 4, 4-trifluoro-1-arilbutano-

1,3-diones 1a-b produce los pirazoles 3a-b, 4a-b con rendimientos del 74-77%. La selectividad
obtenido y del orden de 98:2 a favor del isómero 3. Por comparación, las reacciones
efectuadas en las condiciones clásicas en etanol a temperatura ambiente, dan
mezclas equimolares de regioisómeros. No obstante, una pérdida del control de la
La regiosselectividad se observa cuando el grupo -CF3est reemplazado por un CH3o CHF2.
Finalmente, las condensaciones de hidrazinas acrílicas 2 con los 1,3-dicetonas 5a-c
sustituidas en posición 2 por las 1,3-dicetonas 5a-c sustituidas en posición 2 por un
los grupos alquilo dan los pirazoles trisustituidos 6a-c, 7a-c con rendimientos que varían
entre 79% y 89% y una regioselectividad superior al 99,8:0,2 a favor del isómero 6 en
todos los casos (Esquema II. 4).

27
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

R R

H
O N
O H 2N HCl 10N N N
+ DMAc, [Link]
Ar
N + R'
N
Ar R' R 24h
R' Ar
1 2 3 4
R'=CF3 3a/4a Ar=Ph; R=SO2NH277%; >99,8; 0,2 (Ethanol: 55; 45)
3b/4b Ar=4-BrC6H4; R=Br 74%; 97; 3 (Etanol: 50; 50)
R'=CHF23c/4c Ar=Ph; R=SO2NH266%; 95,8; 4,2 (Etanol: 91; 9)
3d/4d Ar=4-MeOC6H4; R=Br 67%; 94; 6 (Etanol: 86; 14)
R1=CH33e/4e Ar=Ph; R=SO2NH277%; 94; 6 (Etanol: 86; 14)
3f/4f Ar=Ph; R=H 83%; 93; 7 (Etanol: 80; 20)
R R

H
N
O O H2N HCl 10N N N
+ DMAc, [Link]
Ar
N + CF3 N
Ar CF3 R 24h
C 2H 5 C2H 5 CF3C 2H 5 Ar
5 2 6 7

6a/7a R=SO2NH279%; >98,8; 0,2 (Etanol: 83; 17)

6b/7b R=H 89%; >99,8; 0,2 (Etanol: 75; 25)
6c/7c R=Br 83%; >99,8; 0,2 (Etanol: 67; 33)

Esquema. II. 4. Condensación de las hidrazinas con derivados 1,3-dicarbonílicos.

II. 3. 3. A partir de cétone acétyléniques

La reacción de ciclocondensación de la hidrazina sobre las cetonas acetilénicas para formar

La reacción de los pirazoles se conoce desde hace más de 100 años. Sin embargo, la reacción conduce, una vez más, a un

mezcla de [Link]ómeros (Esquema. II. 5) [10].

28
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

R3 R3

R1 N R2 N
O N N
R2 + R3 NHNH2 +
R1 R2 R1

Esquema. II. 5. Condensación de las hidracinas con las cetonas acetilénicas.

En 2004, los obispos y colaboradores están interesados en los factores determinantes la

régiosélectivité de ce type de réaction dans le cadre de la synthèse de 3,5-diarylpyrazoles. Ils

se estudió la ciclocondensación de las cetonas acetilénicas sobre la metil hidrazina o de
hidrazinas acrílicas en etanol, que proporciona dos pirazoles regioisómeros 9 y 10
dificilmente separables (Esquema. II. 6) [11].

R3 R3
N C6H4-R1 N
O C6H4-R2 N
R3-NHNH2 N
C6H4-R2
EtOH, 1h
+
C6H4-R1 Tamb C6H4-R1 C6H4-R2
8 9 10
Rendimiento aislado : 74-92% 15-91%

R1 o R2=H, Me, NO2, Cl, OMe, Majoritaire para R3=Me Majoritaire para R3=Ar

R3=Ph, 4-MeOC6H4, 4-O2NC6H4(Proporción 9/10=93 ; 7 a 97 ; 3) (Proporción 10/9=87 ; 13 a 99 ; 1)

Esquema. II. 6. Síntesis de los pirazoles a partir de los acetilénicos.

La diferencia de regioselectividad observada al utilizar dimetilhidrazina o de una

la hidrazina acrílica se explica por el hecho de que el nitrógeno que lleva un grupo metilo es
mucho más nucleofílico y reaccionará por una adición de tipo Michael sobre el triple enlace de
la cétone acétylénique seguida de la formación intramolecular de una imina. En el caso de una
hidrazina sustituida por un grupo arílico, la amina primaria es la más nucleofílica y
reaccionará sobre el enlace triple seguido del ataque de la amina secundaria sobre el carbonilo. Para
para respaldar este mecanismo, los autores han aislado el 5-hidroxidihidro pirazol11 (Fig. II. 4).

29
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

OH
N
N

Figura. II. 4. Intermediario aislado de pirazol 11.

II. 3. 4. A partir de cétones vinylique

La reacción de ciclodecondensación entre una cetona α, β-etilénica y un derivado de

la hidrazina da lugar a la síntesis de pirazolinas que tras oxidación, proporcionan el núcleo
pirazol (Esquema II. 7).

R1 R1 N
N
N R3 N R3
O
R2 R2
Ciclocondensación HO Oxidación
R1 R2 + R3 NHNH2 y/o y/o
R2 N R2 N
N R3 N R3

R1
HO R1

Esquema. II. 7. Síntesis de los pirazoles a partir de los vinílicos.

En 2000, Huang et Katzenellenbogen ont tenté sans succès d'effectuer la condensation.

d'hidrazinas sobre cetonas α, β–etilénicas 12 sustituidos en α por desagrupamientos
alkyles para acceder a nuevos ligandos del receptor de estrógeno tipo 4-
los alquilpirazoles, sin embargo, los productos objetivo se han podido obtener mediante alquilación de las pirazolinas

17 en presencia de LDA, antes de someterse a la reacción de oxidación (Esquema. II. 8) [12].

30
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

N N
N N

13 14
59%
R=H
O
MeO MeO
PhNHNH2
DMSO, 85°C
R
MeO
N
R=H 12a R=Et N
R=Et 12b
15 R

MeO

O R1 N R1 N R1 N
R3-NHNH2 LDA, RI MnO2
R1 R2 N R3 N R3 N R3
16 DMF, Argón ou DDQ
17 R 18 R19
R2 R2 R2
61-74% 36-97% 66-88%

Ar1=4-MeOC6H4, Ar2=Ph, 4-OTBDPSPh

Ar1=Ph; Ar2=4-MeOC6H4
Ar3=Ph ; 4-MeOC6H4, R=Me, Et, n-Pr

Esquema. II. 8. Síntesis de los pirazoles a partir de los derivados chalconas.

Los autores proponen dos mecanismos para explicar la regioselectividad obtenida. La

la primera vía pasaría por la adición de la amina secundaria de la hidrazina sobre el carbono en
posición β de la cetona vinílica seguida de la formación intramolecular de la imina20para
dar la pirazolina17. La segunda vía propuesta pasa primero por la formación de la imina
21seguido de la adición de tipo Michael de la amina secundaria, un reordenamiento
El prototípico proporcionaría luego la pirazolina17 deseada (Esquema. II. 9).

31
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Ar1 Ar2
+
Ar3 NHNH2

H
Ar3 NH2 N
O N N Ar3

Ar1 Ar2 Ar1 Ar2

20 21

Ar2 N Ar2
Ar3 N Ar3
(N- + ( +N
H -
H
17
Ar1 22 Ar
1

Esquema. II. 9. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de los chalones.

BHATetcollaborateurs[13]ont décrit une méthode de synthèse de 3,5-diaryll-1H-

pirazoles26 a partir de β-arylchalcone23 que no requieren una etapa de oxidación de
los intermedios de pirazolinas 25 son previamente epóxidos y luego las epóxiketonas 24 así
obtenidas se ponen en reacción con la hidrazina para conducir, después de la deshidratación, a la
formación de las pyrales26deseados (Esquema. II. 10) [13].

32
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

O O
R1 R6 R1 R6
H2O2/OH-
0°C O
R2 R5 R2 R5
R3 R4 R3 24 R4
23
NH2NH2. H2O

R6 R6
H H
N N
N AcOH N
R5 [Link] R5
R1 R1
R4 OH R4
R2 26 R2 25
R3 R3
71-83% a partir de la epóxidos

R1=H, OCH3;R2=H, OCH3.R3=H, OCH3;R4=H, OCH3.R5=H, OCH3, F

Esquema. II. 10. Síntesis de los pirazoles a partir de los epóxidos de chalconas.

II. 3. 5. A partir de cetonas vinílicas que poseen un grupo saliente

Las cetonas α, β-éticas que poseen un grupo saliente pueden reaccionar con los
derivados de hidrazinas para formar las pirazolinas que, después de la eliminación del grupo
partiendo, proporcionan los pirazoles deseados (Esquema II. 11).

R3 R3

R1 N R1 N
N N
O
X
Eliminación
R1 R2 + R3 NHNH 2 + R2
-HX + R2
X
R3 R3

R2 N R2 N
Br, NR2Benzotriazole,... N N
X
R1 R1

Esquema. II. 11. Síntesis de los pirazoles a partir de cetonas vinílicas que poseen un
agrupación saliente.

33
 Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

II. 3. 6. A partir de las énaminodicetonas

La cyclocondensación de enaminodicetona 27 no simétrica sobre diversos derivados de

la hidrazina ha sido estudiada en el caso de la tert-butilhidrazina y del carboximetil
hidrazina. Los diversos pirazoles28y29se obtienen regiospecíficamente y con buenos
rendimiento. Cabe señalar que, en el caso de la carboxilo metil hidrazina, la reacción conduce
directamente a los pirazoles29correspondientes (esquema. II. 12) [14].

tBu
H
N O O N
EtO2C EtO2C
N [Link] NH2NHC(CH)3HCl N
OEt
EtOH, Tamb, 1h R EtOH, Reflujo, 1h
O O O
Yo2N
R R
29 27 28
74-94% R=CF3, Aryle, HétéroAryle 73-91%

Esquema. II. 12. Síntesis de los pirazoles a partir de enaminodicetona.

Desde el punto de vista mecanístico, se ha propuesto que, en una primera etapa, el dicetona27
reacciona con la hidrazina para formar el aducto. La eliminación de dimetilamina forma
a continuación, el compuesto insaturado 31, el cual sufre una reacción de ciclocondensación intramolecular

deshidratante para conducir al pyrazole28correspondientes (Esquema. II. 13).

O O O O
O O
OEt OEt
OEtNH2NHC(CH)3HCl R -NHMe2 R
R
O O
O Yo2N NH2NHC(CH)3 NH2NHC(CH)3
Yo2N 27 30 31

Ciclización
-H2O

tBu

EtO2C N
N

O
R
28
Esquema. II. 13. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de enaminodicetona.

34
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

II. 3. 7. A partir de las benzotriazolilénonas

Los 5-Alquil o (arilo) pirazoles se obtienen gracias a una reacción de condensación

régiosélective des α-benzotriazolylénones32sur les méthyl et phényle hydrazines[14]. Les
las pirazolinas intermediarias se tratan luego en un medio básico para dar los pirazoles
atendido con rendimientos del 50% al 94% tras la eliminación de benzotriazol. El interés de
la utilización del grupo benzotriazol radica en el hecho de que el protón en la posición α es
rendu plus acide et permet donc une fonctionnalisation en position 4 du noyau pyrazolines,
permitiendo así acceder a pirazoles tetra sustituidos36 (Esquema. II. 14).

R R
Bt pH R1 N N
R-NHNH2 N NaOC2H5/C2H5OH R1
N
Reflujo
R1 32 O 33 34 Ph
Bt Ph
nBu-Li
R2-I

R R

R1 N N
N NaOC2H5/C2H5OH R1
N
Reflujo
R2
Bt 35 Ph R2 36 Ph
R=Yo, R1=Ph, 90%; 4-MeC6H4, 86%; i-Pr, 50% Bt: Benzotriazol
R= Ph, R1=4-MeC6H4, 81%; 3-piridilo, 94%; i-pr, 60%
R3=alquilo, alilo, bencilo; 73-99%.

Esquema. II. 14. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de benzotriazolilénonas.

II. 3. 8. A partir de β-amino énones

Alberola y colaboradores han estudiado la regioselectividad de la reacción de diversos β-

aminoénones37sobre diferentes monoalquil, acilo, metoxicarbonilo hidrazinas y
semicarbazida. El mecanismo propuesto pasa por una adición de tipo Michael de la amina
primaire de l'hydrazine, suivie d'une réaction de cyclisation puis d'une déshydratation (ver)
a). Cuando los grupos R1=R3=tBu, los autores han caracterizado el intermediario 38 que

35
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

valida el mecanismo propuesto. Estos últimos también sugieren dos mecanismos (vías b o
c) para la formación de los otros regioisómeros (Esquema II. 15) [15, 16].

CH3
R3-NHNH2
R1=Yo, Ph(CH2)2, i-Pr, t-Bu
DMSO
R1 N
20-28°C N R3=Yo, Bn, t-Bu
R2= CH3 R3
R1 R2
49-86%
O NH2 R2
R1= CH3
37 R2=Yo, Ph(CH2)2, it-Bu, 4-OMe-C 6H4, NO2-C6H4
R3-NHNH2 H3C N
N R3=CO2Yo, COMe, CONH2
EtOH o H2O/Tamb
Reflujo/ o Gato R3
80-98%
Esquema. II. 15. Síntesis de los pirazoles a partir de β-aminoenonas.

Vía a

R2
R1 R2 R1 NH2 HO
NH2NH-R3
N
R2 N
O NH2 O HN R1
NHR3
37 38 R3

R2

R1 N
N
R3
Esquema. II. 16. Mecanismo de formación de los pirazoles (Vía a).

Vía b y c
c

R1
R1 R2
NH2NH-R3
R2 N
O NH2 N
R3
b

Esquema. II. 17. Mecanismo de formación de los pirazoles (Vías b y c).

36
Chapitre II : Pyrazoles et ses dérivés

II. 3. 9. A partir de los chalconos

Los derivados de chalconas preparados por condensación de diversas acetofenonas con

los derivados de benzaldehído pueden ser buenos precursores para acceder a los pirazoles
(pirazolinas) 40, cuando reaccionan con la hidrazina o esos derivados
(tiosemicarbazona). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, generalmente etanol o
metanol y necesita un calentamiento a reflujo durante un tiempo máximo de 8h (Esquema. II. 18)
[17].

O
O
H
+ H 3C
O
R

NaOH, EtOH R=H, Br, Cl CH3

24h, Tamb

O R
+ 39
S
NH2
H 2N N
H R
NaOH, EtOH
Reflujo, 8h

N
N

NH2
O S
40

Esquema. II. 18. Síntesis de los pirazoles a partir de las chalconas.

II. 3. 10. A partir de α-bromoénonas

Las α-bromoénonas derivadas de chalconas son también excelentes sustratos para

la formación de pirazoles44por reacciones de ciclocondensación con derivados de
La hidrazina. Estas se generan in situ a partir de dibromocanclonas.
siendo preparadas en dos etapas por condensación de Claisen-Schmidt de una metil aril cetona

37
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

39 sobre diversos aldehídos 40 en medio básico, seguida de una dibromación de chalconas así
obtenues(Schéma. II. 19).

O O O

KOH
+ EtOH
Ph R1 pH R1
37 41
R2 R2

Esquema. II. 19. Síntesis de las chalconas.

O O Br

Br2/CHCl3
Br
pH R1 Ph R1
42
R2 R2

Esquema. II. [Link]ón de los chalconos.

O Br NHNH2 O Br
R
Pirridina
Br
+ Reflujo Br
pH R1 Ph R1
43
R2 R R2

pH

R2
N
N
R1
R

R
44

Esquema. II. 21. Síntesis de los pirazoles a partir de dibromocaclona.

38
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

II. 4. Las cicloadiciones 1,3-dipolares

Otros métodos que permiten el acceso al núcleo de pirazol emplean reacciones de

cicloadición (2+3) entre un ciclo (o una olefina) y compuestos 1,3-dipolares como los
compuestos diazo, los sindones o incluso las nitriliminias.

II. 4. 1. Reacciones de Cicloadición 1,3-dipolares de los compuestos diazo

II. 4. 1. 1. El diazometano

La reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre un alquin y un compuesto de tipo diazo a

fue utilizada por primera vez por Pechmannen en 1889. Esta reacción conduce
inicialmente a la formación del intermediario 3-H-pirazol45, el cual luego sufre un
reacción de rearrangement sigmatrópico (1,3) para conducir a los 1H-pirazoles46
correspondientes (esquema. II. 22).

Esquema. II. 22. Cicloladición de los alcinos con el diazometano.

Una aplicación del método de Pechmann a la síntesis de trifluorometilpirazoles

propuesta en 1984 por Kobayashi y colaboradores. Mezclas de regios isómeros han
obtenidos a partir de diversos arilacetilenos47, el diazometano en exceso también juega el
rol de agente metilante. Los otros han mostrado que la reacción de cicloadición era altamente
selectivo (20:1) pero la metilación por diazometano era, por su parte, no selectiva.
Cuando el enlace triple es sustituido por un grupo arílico rico en electrones como
p-anisyle47b, se observa un desaceleramiento de la reacción sin efecto notable sobre la
régiosélectivité. A l’inverse, la présence d’un groupement électroattracteur tel qu’un
el agrupamiento nitro47c conduce a un aumento de la velocidad de reacción y del rendimiento.
Una vez más, no se ha observado ningún efecto sobre la regioselectividad.

39
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Esquema. II. [Link]ón de los alquinos sustituídos con diazometano.

II. 4. 1. 2. Los compuestos diazocarbonílicos

Los compuestos electrodeficientes de tipo diazocarbonilo son menos reactivos que el

diazometano pero tienen la gran ventaja de presentar una mayor estabilidad, incluso a
alta temperatura, pudiendo así ser utilizados sin precaución particular. Estos compuestos,
notablemente el α-diazocetato de etilo52, los α-diazoarilacetatos de metilo54, así como
Los diazoacetatos cíclicos se utilizaron por primera vez en 2004 en una reacción de
ciclación 1,3-dipolar catalizada por cloruro de indio (III) en agua. El ácido de
Lewis, al coordinarse con el grupo carbonilo del propilato, permite así la reacción sin
degradación del compuesto diazocarbonílico. En las mismas condiciones, la reacción de diversos α-
diazoarylacétates d'aryle54sur le propilate de méthyle a conduit à la formation de deux
régioisómeros 56 y 58.

Después de la ciclación, el compuesto minoritario56 se obtiene por una migración del grupo
ester sobre el átomo de nitrógeno vecino. El compuesto mayoritario58se obtendría, por su parte, mediante una

migración del grupo arilo sobre el átomo de carbono adyacente (intermediario 57) seguido
de un rearrangement prototrópico (esquema II. 24).

40
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Esquema. II. 24. Reacción de los compuestos diazocarbonílicos con los alquinos.

Una aproximación adicional desarrollada por QietReady involucra una cicloadición inversa.
d'électrons[22]. La activation de la reacción de cicloadición por el cobre permite una más
gran tolerancia de grupos funcionales (Esquema. II. 25).

Esquema. II. [Link]ón catalizada por el cobre.

El cobre juega el papel de un grupo electrodonor. La reacción de cicloadición entre el

diazocarbonilos y el acetilénico generan un intermediario pirazola cobre que sufre un

41
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

tautomerización para formar el intermediario 61, que tras hidrólisis proporciona el producto final
(esquema. II. 26).

Esquema. II. 26. Formación del intermediario de pirazol de cobre.

En 2007, el equipo de Miller publica la síntesis de silylpirazoles 62 a través de una reacción de

ciclodadición (3+2) entre el trimetilsililacetileno y el diazoacetato de etilo, en ausencia de

solvente[23]. Esta reacción se ha generalizado luego a otros derivados acetilénicos por
Legrosetcollaborateurs(schéma. II. 27)[24]. Los acetilénicos poco reactivos, como el
trimetilsililacetileno y el fenilacetileno reaccionan respectivamente en 24h y 48h sobre el α-
diazoacétate de etilo. Después de 48 horas de calefacción, no se observa ninguna reacción con
el hexino. Por otra parte, la reacción del α-diazofenilacetato de metilo sobre el propiolato
el etilo da lugar, como en el caso desarrollado anteriormente por Li, a una migración de
agrupamiento arílico. El compuesto 65 se aísla así con un rendimiento del 60% después de 16h de
calefacción.

Esquema. II. 27. Síntesis de los silylpirazoles.

42
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

De manera interesante, la puesta en juego de diazoacetatos cíclicos derivados de la 1-indanona

66aet del α-tétralone66bdá lugar a una extensión de ciclo iniciada por el ataque de
el átomo de nitrógeno del núcleo de pirazol 68 sobre la función carbonilo de los precursores diazo

(esquema. II. 28yesquema. II. 29). Los compuestos triclícilicos67a-se aislan así con
rendimientos del 40% al 90%.

Esquema. II. 28. Reacción entre diazocíclico y grupo alquinilo.

Esquema. II. 29. Reacciones entre diazocíclicos y alquinos.

Al principio de este capítulo, hemos presentado diversos métodos de preparación de pirazoles

a partir de cetonas α, β-olefínicas que poseen un grupo saliente, este último permitiendo
la aromatización de los pirazolinas intermedias. La reacción de los nitroalcanos69 sobre el

43
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

El diazoacetato de etilo se basa en el mismo tipo de estrategia: después de la cicloadición y

La eliminación del grupo nitro, el pirazol deseado se forma por migración 1,3-
prototropique[25]. Es importante señalar que el uso de α-carboéthoxynitroalcenos conduce a de
mejores rendimientos (esquema. II. 30).

Esquema. II. 30. Reacciones entre diazocíclicos y α-nitroalquenos.

De manera interesante, el grupo nitro también puede conservarse al momento de

el uso de α-bromoα-nitroalcenos. En este caso, es el átomo de halógeno el que sufre
la eliminación (esquema. II. 31).

Esquema. II. 31. Reacciones entre diazocíclicos y α-bromo α-nitroalquenos.

II. 4. 1. 3. Los compuestos diazosilylés

El uso de trimetilsilil diazometano en las cicloadiciones 1,3-dipolares tiene

también ha sido documentado. Por ejemplo, el grupo deGonozàlez-Nogala presentado, en 2007,

44
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

la síntesis de sililo de estannilpirazoles74 a través de una reacción de cicloadición entre el

trimetilsilildiazometano y silyl- o estanilacetilenos (esquema II. 32) [26].

Esquema. II. 32. Cicloadición entre el trimetilsilildiazometano y sililos o

estannilacetilenos

El trimetilsilildiazometano73 también puede ser pre

habilitación funcionalizado [27]. Así, la reacción tú bromuro de

diazo(triméthylsilyl)méthylmagnésium sobre aldehídos o cetonas conduce a los 2-diazo-
2-(trimetilsilil)etanoles 75, los cuales pueden estar involucrados en una cicloadición (3+2)
con el propionato de etilo o el acenilenodicarboxilato de dimetilo para conducir a la
formación de 1H-pirazoles di o trisustituidos76 (esquema. II. 33).

Esquema. II. 33. Formación de 1H-pirazoles di o trisustituidos.

II. 4. 2. Los sydnones

Los pirazoles también se pueden obtener mediante una reacción de cicloadición de

sydnones78sur un alcyne substitué[28]. Les sydnones sont généralement préparées par
nitrosación de las N-arilglicinas seguida de una ciclización en el anhídrido acético (esquema.
II. 34).

45
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Esquema. II. 34. Ciclización de los sindnonas en pirazoles

Los pirazoles se obtienen mediante una reacción de cicloadición de tipo (3+2), tras expulsión.
de dióxido de carbono del aducto inicial 79 y 80. Esta reacción de cicloadición 1,3-
dipolar, descrita por primera vez por Rolf Huisgenen en 1962, ha esencialmente puesto en
el juego de ésteres acetilénicos y generalmente conduce a una mezcla de dos regiosisómeros
et82 (esquema. II. 35) [29].

Esquema. II. 35. Cicloadición (3+2) entre sintonas y alquinos.

II. 4. 3. Las nitriliminas

Las nitriliminas son inestables a temperatura ambiente, sin embargo, pueden ser generadas.
in situ de diversas maneras: por oxidación de hidrazonas de aldehídos, por termólisis de
tetrá-azoles sustituidos en posición 2 y 5, o bien por degradación fotoquímica de
sydnones. Sin embargo, el método más común es la deshidrohalogenación
d’halohidrazonas realizadas in situ por adición de una base como la trietilamina. Realizadas en

46
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

la presencia de compuestos 1,3-dicarbonílicos, o de ciertos insaturados, las nitriliminas conducen a

la formación de pirazoles (esquema II. 36).

Esquema. II. 36. Síntesis de los pirazoles a partir de las nitriliminas

En 1973, Shawaliet Hassaneen destacó la reacción entre los enolatos de β-

dicetones y β-cetoésteres83 y las halohidrazonas84 que se forman, tras la deshidratación del
compuestos85, diversos pirazoles carbonilados86en posición 4(esquema. II. 37) [30].

Esquema. II. 37. Síntesis de los pirazoles a partir de enolatos y halohidrazonas.

47
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

En 1983, el grupo de Huisgen presenta la síntesis de pirazoles por reacción de derivados

acétyléniques y de diphénylnitriliminas generadas in situ a partir de una α-
clorobenzilidene-fenilhidrazina87o de una α-nitrobenzilidene-fenilhidrazina88por
élimination respective d’acide chlorhydrique ou d’acide nitreux(schéma. II. 38) [31].

Esquema. II. 38. Síntesis de pirazoles por reacción de derivados acetylenicos y de

difenilnitriliminas

Las difenilnitri liminas también se pueden obtener por termólisis o fotólisis de

2,5-difeniltetrazoles90. Es importante señalar que, independientemente del modo de
Generación de la nitrilimina, la proporción (91,92) obtenida permanece sin cambios (esquema II. 39).

Schéma. II. [Link]èse de pyrazoles par réaction de dérivés acétyléniques et de

difenilnitrilaminas.

48
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Dos años después, el grupo de Zecchi aplica esta estrategia a la síntesis de sulfonilos.
93et94en utilizando esta vez fenilsulfonilacetilenos[32]. Allí nuevamente, la
régioséléctivité obtenue est indépendante du mode de génération de la diphénylnitrilimine
(esquema. II. 40).

Esquema. II. 40. Síntesis de los pirazoles sulfonilados.

De manera interesante, se ha demostrado que la regiosselectividad de las ciclociones 1,3-dipolares

de nitrilimines sobre derivados acetilénicos podría eventualmente hacerse con la ayuda de un ácido de
Lewis. De hecho, durante la reacción entre el propionato de bencilo y las nitrilimina portadoras
de una función ester95, una mejor regiosselectividad y rendimientos superiores son
obtenidos en presencia de carbonato de plata y una cantidad catalítica de trifluorometano
escandio (esquema. II. 41) [33].

Esquema. II. 41. Ciclosición 1,3-dipolar de nitrilimina sobre derivados acetilénicos.

49
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

La observación por parte de otros de una regioselectividad a favor del pirazol sustituido en
la posición 4 permite suponer un mecanismo en el que los grupos éster de la
el nitrilimina y el alquino serían quelados por el ácido de Lewis durante el estado de transición (Fig.
II. 4).

Figura II. 5. Estructura de pirazol sustituido en 4 y en 5.

En relación con la vía de síntesis clásica que involucra la condensación de derivados

de hidrazinas sobre las dicetonas, el uso de nitriliminas encuentra un interés en el plano del
control de la regiosselectividad. De hecho, la síntesis del Celecoxib (inhibidor de
ciclooxigenasas (COX-2) desarrollado por Searl-Monsanto) a través del uso de dicetonas y
d’hidrazinas arílicas conduce a una mezcla de dos regióisómeros requiriendo así un paso
suplementario de separación. La reacción de nitriliminas generadas in situ por eliminación
de ácido clorhídrico o fenilsulfonicos sobre enaminas permite la síntesis
régiosélective del Celecoxib o de su isómero 101 en función del posicionamiento del
agrupamiento de un grupo nitrógeno sostenido por la olefina (esquema. II. 42) [34].

50
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Esquema. II. 42. Síntesis del Celecoxib a través del uso de dicetonas e hidrazinas
aryliques.

Como se ilustra a continuación, los α-bromoénales 102 son también excelentes sustratos para
ce type de transformation(schéma. II. 43) [35].

Esquema. II. 43. Pirazoles preparados por α-bromoenales y las hidrazonas.

II. 5. Formación in situ de hidrazonas

En 2006, DengetManidécrivent la réaction entre una hidrazona 103 y una nitroolefina

104 para formar selectivamente pirazoles 1,3,5-trisustituidos 105 (esquema II. 44) [36].

51
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Esquema. II. 44. Síntesis de los pirazoles a través de las hidrazonas y las nitroolefinas

Las hidrazonas se obtienen tras la reacción de la hidrazina con el aldehído.

correspondant luego la nitrooléfine104 se introduce en el medio de reacción. Los
los rendimientos son menores al utilizar arilhidrazinas electrodeficientes en comparación
aux alkylhidrazinas. El mecanismo propuesto por los autores pasa por una reacción 1,3-
dipolar reversible, en competencia con una reacción de adición de Michael irreversible
conduciendo al aduit106 Esta última se vuelve predominante cuando el sustituyente R3de la
La nitrooléfine es electroatractora. La intermedia de pirazolidina 107 se oxida lentamente.
el aire en pirazol 105 se obtiene después de una rápida eliminación de ácido nitroso (esquema II.
45).

Esquema. II. 45. Mecanismo de formación de pirazol.

52
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

A raíz de estos trabajos, los mismos autores propusieron otra estrategia de síntesis
basada en el uso de los mismos sustratos y conduciendo de manera selectiva a pirazoles
sustitutos en las posiciones 1, 3 y 4. En este nuevo enfoque, la ciclocondensación de
nitrooléfines104 sobre las hidrazonas103 se realiza con la ayuda de una base fuerte como let-
BuOK[37]. Después del tratamiento con un ácido fuerte, se obtiene el pirazol109deseado bajo la
forma de un solo regios isómero (esquema II. 46).

Esquema. II. 46. Mecanismo de formación de pirazol a partir de hidrazol.

El mecanismo propuesto por los autores pasa por una adición de Michael de la hidrazona.
dépolluée110sur la nitroléfine104pour donner l’intermé[Link] cyclosation
intramolecular proporciona luego el intermediario 112, el cual, en presencia de TFA, conduce a
manera irreversible al compuesto 113. Tras la eliminación de ácido nitroso y oxidación, los
los pirazoles tétrasubstituidos 109 se obtienen (esquema II. 47).

Esquema. II. 47. Mecanismo de formación de pirazol por la adición de Michael.

53
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

La complementariedad de estos dos enfoques se ilustra en el siguiente esquema. Según los

condición de la reacción, es posible acceder selectivamente a cada uno de los dos compuestos
regioisómeros 105a y 109a (esquema II. 48).

Esquema. II. 48.

II. 6. Conclusión

Los pirazoles constituyen una plataforma importante en química, en particular en química

orgánico, química farmacéutica, agroquímica y en biologías. El motivo pirazólico se encuentra
en muchos medicamentos y productos con actividades farmacológicas muy
interesantes. Además, el pirazolo y sus derivados pueden encontrar diversas aplicaciones en el
dominio de la inhibición de la corrosión de los metales, especialmente en soluciones ácidas. De
Desde un punto de vista sintético, los pirazoles juegan un papel importante en la síntesis y elaboración.

productos de alto valor biológico y farmacológico.

La importancia de esta familia de heterociclos ha sido reportada en numerosos trabajos y

artículos. Esta importancia impulsa a los químicos orgánicos y a los investigadores de la missent en
evidencia de nuevos métodos y procesos que permiten el acceso a los pirazoles. Nosotros
presentamos en este trabajo la síntesis y caracterización de algunos derivados de pirazoles
que pueden usar más tarde en varias aplicaciones como (la actividad biológica,
intermediario en síntesis orgánica, la catálisis o la inhibición de la corrosión de los aceros en
milieu ácido). Las moléculas de pirazol a partir de las cuales nos hemos interesado son
des pirazoles o pirazolinas 3,5-disustituidos por nuevos grupos fenólicos han
fueron sintetizados por un método más simple descrito anteriormente que consiste en la

54
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

cyclocondensation déshydratante de quelques dérivés de chalcones en utilisant un dérivé

de hidrazina que es el tiosemicarbazida como entidad nucleofílica en el etanol como
solvente y en presencia de una solución de hidróxido de sodio. Las chalconas o cetonas α, β-
los insaturados utilizados como entidades electrophiles para la preparación de los pirazoles se obtienen
por condensación de Claisen-Schmidt, haciendo reaccionar la acetofenona (nucleófilo) con
Los aldehídos sustituidos actúan como centros electrofílicos.

55
Capítulo II: Pirazoles y sus derivados

Referencias Bibliografías

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Capítulo II : Pirazoles y sus derivados

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57
TROIXIEME CHAPITRE
Síntesis y caracterización de

chalconos y pirazoles.
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

III. Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

III. 1. Introducción

Las chalconas ocupan un lugar importante entre los productos naturales, son unos
intermediarios clave en la biosíntesis de los flavonoides[1-4]. Pueden obtenerse por
Condensación aldólica de derivados de acetoofenonas y de benzaldehídos substituidos (catálisis)
ácido o básico). Las chalconas son los sintones principales en la síntesis de numerosos
compuestos heterocíclicos como los pirazoles, los tiazoles y otros. La condensación de
El método Claisen-Schmid es el más simple que se ha evidenciado para la preparación de
chalconos. Esta reacción consiste en hacer reaccionar la acetofenona sobre los derivados de
benzaldehído en presencia de un catalizador básico como el hidróxido de sodio[5-7]. Los
los chalconos son mejores precursores para la síntesis de los pirazoles, sin embargo la
condensación de los derivados carbonílicos α, β-insaturados, en especial las cetonas
insaturados, en particular los derivados de la chalcona con las hidrazonas y esos derivados como el
el tiosemicarbazide conduce a los pirazoles 3,5-disustituidos con rendimientos satisfactorios. El
el presente trabajo se centra en la síntesis y caracterización de algunos derivados del pirazol o
pirrolidinas utilizando las chalconas previamente preparadas como reactivos de partida. En
además, análogos de chalcona como los derivados de benzilidena acetona han sido
sintetizados por la misma reacción (Claisen-Schmidt) usando acetona (propanona) como
nucleófilo con derivados de benzaldehído. El plan general de nuestra síntesis es
dado en los esquemas siguientes.

Síntesis de chalconas por reacción de Claisen-Schmidt

R=H, o-OMe, m-OMe, -N(CH3)2,…

Esquema. III. [Link] generales de síntesis de chalconas.

58
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

Síntesis de los derivados de dibenzilidenoacetona

O O
O
H NaOH, EtOH
+
25°C

Esquema. III. 2. Plan generales de síntesis de dibenzilideneacetonas.

Síntesis de los pirazoles por condensación de las calconas con tiossemicarbazida

Esquema. II. 3. Plan general de síntesis de los pirazoles.

III. 2. Síntesis de chalconas y derivados

Les chalcones employées dans cette synthèse ont été préparés via la réaction deClaisen-
Schmidt. Esta última consiste en hacer reaccionar una cetona fenólica como la acetofeno.
como entidad nucleofílica sobre aldehídos arílicos como los derivados de benzaldehído que
se comportan como sitios electrófilos. La reacción se lleva a cabo en etanol como
disolvente polar protico y en presencia de una solución de hidróxido de sodio como base
permite la desprotonación de los hidrógenos en α de la acetofenona y la formación de enolatos
(nucleophilic reagents) que se condensarán sobre el carbonilo (reagentes electrophiles) de
aldéhydes para dar las chalconas descritas en el esquema III. 1 y el esquema III. 2.

III. 2. 1. Mecanismo de formación de las chalconas

El mecanismo de la reacción de Claisen Schmidt pasa primero por la formación de
la entidad enolato formada por desprotonación de un hidrógeno en alfa del carbonilo de
la acétofenona por el ion hidróxido proporcionado por la base NaOH. El enolato así formado se
condensar sobre el carbonilo del aldehído para dar un compuesto β-hidroxi-cetona que se

59
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

deshidratado bajo el efecto de la temperatura en una cetona α, β-insaturada o chalcona deseada

(Esquema. III. 4).

Formación de etanolato en presencia de la base NaOH

Adición nucleofílica del enolato sobre el carbonilo del aldehído

Esquema. III. 4. Planes Generales de formación de Chalconas.

III. 2. 2. Modo operativo de chalcona y derivados

En un matraz de 250 ml con agitación, equipado con un condensador de reflujo,
disolver 3 g de hidróxido de sodio en 20 ml de agua. Luego añadir 20 ml de etanol.
absolu. Añadir de una sola vez 6 g de aceto-fenona recién destilada y luego 5.3 g
benzaldehído puro. Agitar y llevar a reflujo durante un período de 1-2 horas, manteniendo una
buen agitación. Luego enfríe la mezcla de reacción en un baño de hielo, mientras que
agitant. La chalcone de color amarillo pálido precipita después de 30 minutos, el producto se filtra sobre
Büchner, lavéavec de l’eau glacée jusqu’à pH neutre, puis avec un peu d’éthanol glacé.
Finalmente, la chalcona se recristaliza en etanol.

60
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

III. 2. 3. Resultados experimentales

Las estructuras, los puntos de fusión, así como los rendimientos de los productos obtenidos
pendientes de esta parte experimental, es decir, las chalconas se presentan en la tabla
siguiente.

Tableau. III. 1.Résultats de synthése des chalcones.

Estructura Tf(°C) R%

55 85

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona
O

N
112 54.2
3-(-4-(dimetil amino)fenilo)-1-fenil pro-2-
en-1-uno
O
O

60 70

3-(3-metoxifenilo)-1-fenil pro-2-en-1-ona

III. 2. 4. Resultados espectrales de las chalconas (IR (cm-1), RMN1H y RMN13C (ppm)

1,3-diphénylprop-2-ène-1-one:Rt: 85 %; Tf: 55°C; Recristalliser dans éthanol.

IR (cm-1):3055.77–3027.94 (C–H, aromático), 1661.51 (C=O, carbonilo), 1573.79
(C=C, olefina)Figura. III. 1.
1
RMN H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 8.18 (d, 2H, Ha), 7.99 (d, 1H, Hb), 7.58 (d,
1H, Hc), 7.45–7.65 (m, 8H, Hd)Figura. III. 2.

61
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 189.67 (C1), 122.51 (C2), 144.51 (C3)
["138.01 (C40)","135.11 (C4)","133.64 (C7)","131.12 (C7’)","128.61–129.27 (C5, C6, C8 y"]
C9), 128.11–128.38 (C50, C60, C80 y C90) Figura. III. 3.

1, 3-difenílprop-2-eno-1-ona
Figura III. 1. Espectro IR de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

62
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

1,3-difeniilprop-2-eno-1-ona

Figura III. 2. Espectro RMN1H de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

63
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

Figura. III. 3. Espectro RMN13C de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

3-(3-metoxifenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona: Rt: 70 %; Tf: 60 °C; Recristalizar en el

etanol.
IR (Cm-1):3050.13 (C –H, aromático), 2955.15 –2831.66 (C –H, OCH 31655.35

(C=O, carbonilo), 1572.94 (C=C, olefina), 1259.81 (C–O, OCH3)Figura III. 4.

1
RMN H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 8.17 (d, 2H, Ha), 7.94 (d, 1H, Hb), 7.59 (d,
1H, Hc), 7.03–7.67 (m, 8H, Hd), 3.83 (s, 3H,–OCH3)Figura III. 5.
13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):189.68 (C1), 122.76 (C2), 144.51 (C3),
160.11 (C6) 137.98 (C40), 136.52 (C4), 133.66 (C70), 113.83 (C5), 117.23 (C7)
55.77 (C10)Figura III. 6.

64
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

O
O

(3-(3-metoxifenil)-1-fenilpro-2-en-1-ona

Figura III. 4. Espectro IR de chalcona 3-(3-metoxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

65
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

O
O

3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

Figura III. 5. Espectro RMN1H de chalcona 3-(3-metoxifenilo)-1-fenil pro-2-en-1-ona

66
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

O
O

3-(3-metoxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

Figura. III. 6. Espectro RMN13C de chalcona 3-(3-métoxi)fenile)-1-fenil pro-2-en-1-

uno.

III. 3. Síntesis de los derivados de dibenzilacetona

La síntesis de los derivados dibenzilidenoacetona se lleva a cabo mediante la misma reacción y en

bajo condiciones suaves, de hecho la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (Esquema III.
2).

III. 3. 1. Mecanismo de reacción

El mecanismo de esta reacción es similar al de la reacción anterior (síntesis de

chalcone), es decir, el enolato de la acetona reaccionará con el carbonilo de los aldehídos seguido
de una deshidratación. Además, la propanona sufre una doble desprotonación en presencia
de un exceso de la base (Esquema. III. 5).

67
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

O
O CH2 OH O OH O
NaOH CH2 H+ 2H2O
H H
H O H O Ar Ar Ar Ar
H H
Ar Ar

Esquema. III. 5. Mecanismo de formación de dibenzilidénacetona

III. 3. 2. Modo operativo

Se pesan 6.7 g de sosa NaOH y se disuelven en 50 ml de agua destilada.

Se añadió 40 ml de etanol en esta solución A. Se mezclan 6.2 ml de bencaldehído.
avec 3 mL d'acétone en appelle cette solution B. On met la solution A dans un ballon et en lui
ajouté la moitié de la solutionBon laisse à température ambiante pendant15 mn,après on
agrega la segunda mitad de la solución Bet mientras continúas agitando durante 30 minutos. En
deja que el producto se enfríe a temperatura ambiente. La dibenzilacetona de color amarillo
La sustancia obtenida se filtra, luego se recristaliza en etanol.

III. 3. 3. Résultats expérimentaux

Las estructuras, los puntos de fusión, así como los rendimientos de los productos obtenidos
pendant esta parte experimental, a saber los derivados de dibenzilidenos se dan en el
tabla siguiente.

68
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

Tabla. III. [Link] de síntesis de dibenzilidèneacétone.

Estructura Tf(°C) R%

108-109 77.94

1,5-difenylpent-1,4-dieno-3-ona
O

H3C CH3
N N
190 42.65
CH3 CH3

1,5-bis(4-(dimetilamino)fenil)penta-1,4-
dien-3-ona

III. 4. Síntesis de pirazol y derivados

Los pirazoles sintetizados en este trabajo por uno de los métodos descritos en el capítulo.
II, se utilizan en la continuación de este capítulo para la preparación de heterociclos pirazólicos.
De hecho, el proceso seguido para la preparación de los pirazoles consiste en la condensación de
dérivés de la chalcone obtenus avec un dérivé de l’hydrazine qui est de notre cas le
tiourea en utilisant l'éthanol comme solvant protique polaire. D'une façon
en general, nuestra síntesis se basa en la ciclización intermolecular deshidratante de
intermediarios reactivos hidrazonas[8, 9]. Sin embargo, las chalconas obtenidas son después
comprometidos en una reacción con el tiosemicarbazide en un medio básico en etanol. La
la reacción requiere un calentamiento a reflujo durante 6 a 8h como máximo[10]. El plan general de esta
la síntesis está ilustrada en el esquema III. 3.

III. 4. 1. Mecanismo reactivo

El mecanismo de acceso al pirazol ha sido descrito por varios autores proponiendo dos
vías para explicar la regioselectividad obtenida. La primera vía (vía A) pasaría por
la adición de la amina secundaria de la hidrazina sobre el carbono en la posición β de la cetona
vinílico (del chalcona) seguido de la formación intramolecular de la imina1 para dar la
pirazolina. La segunda vía propuesta pasa primero por la formación de la imina seguida de

69
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

la adición de tipoMICHAELde la amina secundaria, un rearrangementprototropico4

proporcionaría luego la pyrazolina2 deseada (Esquema II. 6).

Carrera A R1

O H N
N NH2 R2 N
+ H2N
R1 R2
S S NH2

Vía B

Vía A: Formación de una b-amino cetona, Ciclinación intramolecular deshidratante

S S S
H 2N H2N
NH2
OH N NH2 O N NH2 H2O N N
R1 R2 R1 R2 R1 R2
1
2
Equilibrio enol-ceto

Vía B: Formación de una imina, ciclización interamolecular y reordenamiento prototrópico

S NH2 S S
H NH2 NH2
NH N N N N
N
R1 R2 R1 R2
R1 R2 2
3 4

Esquema III. 6. Mecanismo de obtención de los pirazoles a partir de las chalonas

III. 4. 2. Modo operativo

En un recipiente de 250 ml, se introducen 2 g de NaOH en 30 ml de etanol y después 4,16 g.

(0,02mol) de la chalcona y 2 g (0,02 mol) de tiosemicarbazida han sido añadidos. La mezcla
se agitó y se mantuvo en reflux durante 8-10 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción es
refregerado en un baño de hielo. Los pirazoles DAP y DDP de color naranja y rojo brillante
respectivamente, se recristalizan en una mezcla de agua-etanol.

70
Capítulo III: Síntesis y caracterización de las chalconas y pirazoles

III. 4. 3. Résultat expérimentale

Las estructuras, los puntos de fusión, así como los rendimientos de los productos obtenidos
pendientes de esta parte experimental, es decir, los derivados de pirazol se dan en el
tabla siguiente.

Tabla. III. [Link] de síntesis de los pibrazoles.

Estructura Tf(°C) R%

202 57

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbotiourea

N 220 67.36
N
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-
dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

190 67

5-(3-metoxifeno)-3-fenil-4,5-dihidro-
1H-pirazol-1-carbotioamida

71
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

N
N 185 77.77
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-
(dimetilamino) fenil)-4,5-dihidro-1H-
pirazol-1-carbotioamida

III. 4. 4. Resultados espectrales de los pirazoles (IR (cm-1), RMN1H y RMN13C (ppm))

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamidaR%:57%; T f202°C; recristalizar

en etanol.

IR (cm-1):3479.08 –3344.21 (NH 2), 3053.44 (C–H, aromático), 1599.20 (C=C,

aromático) Figura. III. 7.
RMN1H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 3.10–3.36 (dd, 1H, C2–Ha pirazol), 3.85–
3.95 (dd, 1H, C2–Ha pirazol), 5.90–5.95 (dd, 1H, C3–Hb pirazol), 7.11–8.084 (m,
10H, ArH+ s,2H, NH2Figura III. 8.
13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 176.57 (C10), 155.39(C1), 143.46 (C4)
131.35 (C40), 125.74–131.02 (C5–C9 y C50–C90), 63.30 (C3), 42.85 (C2)Figura.
III. 9.

72
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

3,5-difenilo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbothioamida

Figura III. 7. Espectro IR de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbotiocarbamida

73
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotiocamida

Figura III. 8. Espectro RMN1H de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazolina-1

carbotiomida

74
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

Figure. III. 9. Spectre RMN13C de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbocistoamida

5-(4-(dimetilamino)fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiopamida
Rt=67,36%, Tf = 220°C
IR (KBr (cm-1)):1599,20 (C=C aromático), 3053,44 (C-H, aromático)
3344,21 - 3479,08 (NH2).Figura. III. 10.
RMN1H (DMSO, 300 MHz,δ(ppm)):3,04 (s, 6H, N(CH3)2), 6,68-6,80 (m, 2H, Hay
Hb), 7,56-8,00 (m, 9H, H-Ar), 9,66 (s, 2H, NH2).Figura. III. 11.
RMN13C (DMSO, 300 MHz,δ(ppm)):40,23 (C11, C11') 112,13 (C6’,C8'), 129,06
(C5’,C9'), 143,95 (C7151,98, (C3), 177,88 (C10).Figura. III. 12.

75
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

N
N
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiomida

Figura. III. 10. Espectro IR de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenilo-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotioamida

76
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

H H

H
H
Ha
H
H Hb H
N
H3C N
N
H3C HS NH2
H

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida

Figura. III. 11. Espectro RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenilo-4,5-

dihidro-1H-pirazol-1-carbotiociamida

77
Capítulo III: Síntesis y caracterización de las chalconas y pirazoles

6 7

5
8
4
2 3 9
5'
6' 1
4'
N
11 7' N
N 9'
8'
11'
S 10 NH2
H
5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotioamida

Figura III. 12. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-

dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

5-(3-metoxifenilo)-3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotioamida R%: 67 %; Tf:

190 °C; recristalizar en etanol;

IR (Cm-1): 3428.44 –3253.59 (NH 2), 3140–3055.01 (C–H, aromático), 2999.70–

2832.85 (C–H,–OCH3), 1576.08(C=C, aromático)Figura. III. 13.
RMN H 1
(DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 3.10 –3.36 (dd,1H, C2 –Ha pirazolo), 3.82 –
3.93 (dd, 1H, C2–Ha pirazol+ s, 3H, OCH3), 5.87–5.92 (dd, 1H, C3–Hb pirazol)
7.11–7.89 (m, 10H, ArH+ s, 2H, NH2)Figura. III. 14.
RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 176.61 (C10), 159.79 (C6), 155.44 (C1)
145.04 (C4), 131.34 (C40), 127.57–131.03 (C8–C9 y C50–C90), 111.84–112.30 (C5
et C7), 63.22 (C3), 55.42 (C11), 42.81 (C2)Figura. III. 15.

78
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

5-(3-metoxifenilo)-3-fenilo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida

Figura. III. 13. Espectro IR de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-

pirazola-1-carbotiolamina

79
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

5-(3-metoxifenilo)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

Figura. III. 14. Espectro RMN1H de chalcona 5-(3-metoxifeníl)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carboamida de tiol

80
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

5-(3-metoxifenilo)-3-fenil-4, 5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotiolamida

Figura. III. 15. Espectro RMN13C de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiolamina

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-(dimetilamino)estiril)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbothioamide:Rt = 77,77%, Tf = 185°C
RMN1H (DMSO, 300 MHz,δ(ppm)): 3,36 (s, 12H, 2N(CH3)2), 6,51-8,00 (m, Ha, Hb,
Hc, Hd, 8H, H-Ar)., 9,54 (s, 2H, NH2).Figura. III. 16.
RMN13C (DMSO, 300 MHz, δ(ppm)): 40,22 (C13, C13'), 112,13-113,30 (C8, C8’, C10,
C10'), 121,46-122,64 (C 5), 129,06-130,54 (C 7, C7')142,82-144,63 (C 9, C9’), 151,83-
152,24 (C3), 177,44 (C12).Figura. III. 17.

81
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

H 3C
H N CH3

H
H
Hc
Ha
H H
H Hb Hd
N
H 3C N
N
H 3C H S NH2
H

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbothioamida

Figura. III. 16. Espectro RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-(4-

(dimetilamino) fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazól-1-carbotioamida

82
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

13

8
N 13
9

7 10

4 6 11
2 3 5
7'
8' 1
6'
N
13' 9' N
N
11'
10'
13'
S 12 NH2

5-(4-(dimetilamino)fenilo)-3-(4-(dimetilamino)fenilo)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbotiourea

Figura. III. 17. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino) fenil)-3-(4-

(dimetilamino)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

III. 5. Discussion des résultats

Los puntos de fusión se determinan utilizando un aparato de banco Kofler. Los espectros IR
Los compuestos sintetizados se registraron en estado sólido, en forma de pastillas de KBr, sobre
un espectrofotómetro Jasco FT/ IR-4200 tipo A, entre 400 y 4000 cm -1Los espectros RMN
1
H y C13 están registrados en el DMSO en un aparato espectrómetro de resonancia

83
Capítulo III: Síntesis y caracterización de chalconas y pirazoles

magnético nuclear de tipo "AVANCE 300MHz de BRUKER". Los desplazamientos

Los químicos (δ) se expresan en ppm. Se señala que los reactivos base utilizados en esto
trabajo, a saber, el etanol (95%), el hidróxido de sodio (98%), la acetofenona (98%), los
Los derivados del bencidaldehído y la acetona (98%) son perfectamente puros.

Las chalconas preparadas en este trabajo han sido purificadas y caracterizadas para ser
empleadas como intermediarios reactivos o sintonizadores para la síntesis de
heterociclos de pirazol. Para ello, los análisis espectrales confirman la pureza de nuestros
productos por la ausencia de parásitos en todos los espectros, ya sea de IR o RMN. De hecho
los espectros IR muestran bandas de absorción alrededor de 3479.08-3344.21 cm -1,
atribuidas a la función amina primaria -NH2de la entidad carbothioamide (SC-NH 2) ligado a
el átomo de nitrógeno del ciclo del pirazol. Los espectros IR también muestran la ausencia de las bandas

observadas a 1661-1665 cm -1en los chalcones lo que indica claramente la formación

probable del núcleo pirazólico[11].

Además, los espectros de RMN1Los pirazoles revelan la presencia de un singlete, situado en

8.04-8.09 ppm correspondiente al agrupamiento (-NH 2) de la entidad carbothioamida en acuerdo
con la estructura propuesta más arriba. Los protones de los carbonos 2 y 3 en el ciclo de pirazol
se observa sin embargo a 3.95 (Ha) y 3.85 (Hb) respectivamente, confirma la ciclocondensación
de chalconas con el tiosemicarbazida. Los ciclos aromáticos o bencénicos son
aparecen bajo la forma de un macizo complejo situado en la región entre 7.11-7.89 ppm y que
correspondiente a los protones del (Ar-H) de acuerdo con los resultados de la literatura[11,12].

84
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

III. 6. Conclusión

Los heterociclos de la familia de los pirazoles 3,5-disustituidos han sido sintetizados por la
método de ciclocondensación de un derivado de hidrazina sustituido como la tiosemicarbazida
con diversas derivadas de chalconas. Estas últimas se preparan por condensación de
Claisen-Schmidt de una aceto-fenona con aldehídos sustituidos. El método utilizado
constitute una estrategia fácil de implementar y da buenos resultados. Consiste en hacer
reaccionar diferentes chalconas con el tiossemicarbazida en etanol como disolvente y en
présence d’une base (NaOH) permettant la réalisation du cyclocondensation. La réaction
necesita un calentamiento por reflujo durante un tiempo de entre 8 a 10 horas, a veces 24 horas según
el caso (chalcona).
La méthode de synthèse des pyrazole décrite plus haut est simple pour être
aplicada a la preparación de cantidades importantes de compuestos orgánicos. La facilidad de
protocolos experimentales, el bajo costo de los compuestos de partida así como los rendimientos
elevados hacen que se puedan preparar cantidades importantes de productos con buena
pureza.

85
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

Referencia bibliográfica

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[2] Inamori, (1991).
[3]Dahr, (1981).
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[12]D. Browne, J. Taylor, A Plant, J. Harrity, J. Org. Chem., 2009, 74, 396.

86
Conclusión
 Conclusión general

Conclusión General

El contenido de este trabajo se articula en torno a los siguientes tres capítulos:

El primer capítulo presenta un estudio bibliográfico sobre los derivados de las chalconas. Él
presenta la importancia de estos compuestos desde el punto de vista biológico y sintético, y muestra

también los diferentes métodos de síntesis de chalconas.

El segundo capítulo está dedicado a los derivados de pirazol y a los métodos que
permitir la síntesis y la caracterización de estos compuestos.
El tercer capítulo presenta los resultados de la síntesis y la caracterización de los derivados.
chalcones y pirazol

Durante esta síntesis, hemos puesto de manifiesto la reacción de Claisen-Schmidt.

condensación aldólica para preparar las chalconas. Estas últimas se utilizan para acceder
aux pyrazoles a través de una ciclocondenzación intermolecular entre un derivado de la hidrazina que
est dans notre cas le thiosemicarbazide et les chalcones préalablement synthétisés. En effet ce
procédé permettant l’obtention des produits de bonne pureté avec des rendements similaires
tener elevados a aquellos encontrados en la literatura.

En resumen, el estudio realizado destacó los siguientes puntos.

Los derivados de la chalcona preparados por la reacción de Claisen-Schmidt se obtienen con
rendimientos satisfactorios y con una pureza muy importante en concordancia con los resultados
de la literatura.
Las chalconas se consideran los mejores intermediarios para la síntesis de
pirazoles. Esta vía de síntesis de los pirazoles a partir de las calconas constituye una
método simple y efectivo ha implementado y da buenos resultados y rendimientos
elevados en comparación con los otros métodos.

La determinación de la estructura de los compuestos sintetizados, a saber, las chalconas y los

heterociclos de pirazoles por los diferentes métodos de caracterización (IR, RMN H,1
RMN13C) muestra la presencia de algunas señales características que confirman la obtención
compuestos de chalconas así como la ciclogénesis de estos últimos en pirazoles.
Los diferentes compuestos sintetizados se aplicarán más adelante en trabajos
en relación con la actividad biológica o como inhibidores de la corrosión de los metales en los
medios ácidos.

87