Trabajo Fin de Grado / Gradu Amaierako Lana

Grado en Medicina / Medikuntzako Gradua

Hallazgos radiológicos de la Histiocitosis de

Células de Langerhans en población pediátrica

Autor/a / Egilea:
Irene Reyzabal Ereño

Director/a / Zuzendaria:
Fermín Sáez Garmendia

Co-Director/a / Zuzendarikidea:
Andoni López Maseda

Leioa, 26 de Abril de 2022 / Leioa, 2022ko apirilaren 26a

 I

AGRADECIMIENTOS
Me gustaría dar las gracias a la Dra. Itziar Astigarraga Aguirre, Jefa del Servicio de
Pediatría (Hospital Universitario de Cruces) y Profesora Asociada de Pediatría
(UPV/EHU) por proporcionarnos la base de datos, revisar el trabajo y por sus valiosas
aportaciones.

Por otro lado, me gustaría agradecer también a la Dra. Diana García Asensio,
Radióloga Pediátrica del Hospital Universitario de Donostia por habernos facilitado
varios casos incluidos en el trabajo.

Por último, me gustaría agradecer a Borja Santos Zorrozúa, Investigador y

Bioestadístico de IIS Biocruces Bizkaia, por haber colaborado en el análisis estadístico
del trabajo.
 II

RESUMEN

Introducción- La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una entidad poco

frecuente que presenta una mayor prevalencia en la edad pediátrica (1-3 años). Puede
manifestarse en una gran variedad de órganos/tejidos siendo el hueso el lugar más
frecuentemente afecto en la mayoría de pacientes (60-80%). Las pruebas de imagen se
han convertido en una herramienta de gran utilidad para orientar la patología. Sin
embargo, ante la falta de especificidad de los hallazgos por imagen, la biopsia se
considera en la actualidad una prueba diagnóstica imprescindible para confirmar el
diagnóstico de HCL.

Objetivos- El objetivo principal es describir los hallazgos por imagen más frecuentes
en los pacientes diagnosticados de HCL. Como objetivos secundarios, pretendemos
analizar la correlación entre el diagnóstico de presunción emitido por el radiólogo y el
diagnóstico final y valorar si existen diferencias en las pruebas de imagen entre los que
han presentado recidiva y los que se han curado.

Material y métodos- Se realiza un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo

de 28 pacientes diagnosticados de HCL en Osakidetza entre los años 1977 y 2021. Se
ha realizado un análisis descriptivo de los hallazgos más frecuentes de presentación de
la HCL ósea mediante distintas pruebas de imagen: Radiografía (RX), tomografía
computarizada (TC), resonancia magnética (RM), ecografía, gammagrafía y
tomografía por emisión de positrones (PET). A su vez, se han realizado dos análisis
multivariables para valorar si existe alguna variable que se asocie de manera
estadísticamente significativa al diagnóstico de presunción radiológico y al patrón
evolutivo de la enfermedad.

Resultados- El 57,1% de los pacientes de nuestra muestra son varones con edades
comprendidas entre 0 y 4 años, siendo la mediana de edad de 6,25 años. El granuloma
eosinófilo (GE) óseo es la forma más frecuente de presentación, siendo el cráneo la
localización más común. La mitad de los pacientes han debutado clínicamente con
dolor, seguido de la aparición de un bulto o tumefacción. Los hallazgos más frecuentes
 III

de presentación del GE en las pruebas de imagen han sido los siguientes: lesión ósea
lítica bien delimitada con ausencia de reacción perióstica (RX simple), lesión ósea
lítica con destrucción cortical y masa de partes blandas asociada (TC sin contraste), no
realce / realce periférico (TC con contraste), lesión hipointesa (T1), lesión hiperintensa
(T2 y supresión grasa), discreta restricción a la difusión / valores bajos de ADC
(técnica de difusión), captación de contraste homogénea (RM con contraste), lesión
sólida hipoecoica e hiperecoica con masa de partes blandas y flujo Doppler negativo
(ecografía), lesión con intensa actividad metabólica (PET/TC) y lesiones poliostóticas
con múltiples focos hipercaptantes (gammagrafía). En 19 pacientes de nuestro estudio
(70,37%) el radiólogo ha incluido la HCL en el diagnóstico de presunción. El
diagnóstico definitivo de la patología se confirmó por biopsia en 24 pacientes del
estudio (92,3%). El tratamiento más utilizado ha sido la quimioterapia a base de
vinblastina y prednisona. En lo que respecta a la evolución, en el 59,26% de los
pacientes la HCL ha progresado en el tiempo o ha presentado recidiva. En nuestro
estudio, ninguna semiología por imagen ha presentado diferencias estadísticamente
significativas para predecir el patrón evolutivo de la enfermedad.

Conclusiones- La HCL es una entidad poco frecuente que predomina en el género

masculino y en edades comprendidas entre 1-3 años. El granuloma eosinófilo (GE)
óseo es la forma más frecuente de presentación, siendo el cráneo el hueso mayormente
afecto. El debut clínico principal tanto en nuestro estudio como en la literatura es el
dolor e inflamación en forma de bulto o tumefacción. Las pruebas de imagen son una
herramienta fundamental en el enfoque diagnóstico de dicha entidad. Los resultados
obtenidos en nuestro trabajo sugieren la posibilidad de que exista algún patrón
característico por imagen que sea de utilidad para los radiólogos a la hora de incluir la
HCL dentro del diagnóstico de presunción. En nuestro estudio, ninguna variable
presenta diferencias estadísticamente significativas para predecir, basados en las
características de imagen, el patrón evolutivo de la enfermedad (posiblemente por el
tamaño muestral limitado).
 IV

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN.............................................................................................. 1
1.1. CONCEPTO: HISTIOCITO .................................................................................... 1
1.2. HISTIOCITOSIS ........................................................................................................ 2
1.3. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS .......................................... 2
1.3.1. Epidemiología ........................................................................................................... 2
1.3.2. Etiopatogenia ............................................................................................................ 3
1.3.3. Manifestaciones clínicas .......................................................................................... 4
1.3.4. Métodos diagnósticos y diagnóstico diferencial .................................................... 7
1.3.5. Tratamiento ............................................................................................................ 12
1.3.6. Pronóstico ............................................................................................................... 14
2. JUSTIFICACIÓN ................................................................................................ 15
3. OBJETIVOS ......................................................................................................... 15
4. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................ 15
4.1. TIPO DE ESTUDIO ................................................................................................. 15
4.2. SUJETOS DEL ESTUDIO ...................................................................................... 15
4.3. VARIABLES DEL ESTUDIO ................................................................................. 16
4.4. ANÁLISIS DE DATOS ............................................................................................ 17
4.5. SOLICITUD Y RESOLUCIÓN DEL CEIC .......................................................... 18
4.6. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ............................................................................... 18
5. RESULTADOS ..................................................................................................... 19
5.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES ............................................. 19
5.1.1. Género y edad......................................................................................................... 19
5.1.2. Clínica ..................................................................................................................... 20
5.1.3. Hallazgos por imagen ............................................................................................ 21
5.1.4. Diagnóstico de presunción (radiológico) .............................................................. 35
5.1.5. Diagnóstico anatomo-patológico (biopsia) ........................................................... 36
5.1.6. Tratamiento ............................................................................................................ 36
5.1.7. Evolución ................................................................................................................ 36
5.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS.......................................... 37
6. DISCUSIÓN.......................................................................................................... 38
7. LIMITACIONES DEL ESTUDIO ..................................................................... 44
8. CONCLUSIONES ................................................................................................ 44
9. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................. 45
 1

1. INTRODUCCIÓN

1.1. CONCEPTO: HISTIOCITO

El término “histiocito” hace referencia a un tipo de célula inmunitaria que se origina

en la médula ósea cuyo significado ha ido evolucionando a lo largo del tiempo.1
Originalmente, el término se utilizó para designar a un tipo de célula grande y
morfológicamente inespecífica con un citoplasma voluminoso y granular, que solía
localizarse en los ganglios linfáticos y en el bazo. Posteriormente, los histiocitos se
consideraron un tipo de células terminales completamente diferenciadas que formaban
parte del sistema mononuclear-fagocítico (SMF), entre las cuales se incluían los
macrófagos sinusoidales en el bazo, los macrófagos alveolares en el pulmón y las
células de Kupffer en el hígado.1

Recientemente, el término también incluye otro grupo de células, compuesto por las
células de Langerhans de la piel, las células dendríticas interdigitantes de los ganglios
linfáticos, el timo y el bazo, y las células reticulares dendríticas que se encuentran
principalmente en los centros germinales de los ganglios linfáticos. En consecuencia,
el término histiocito abarca actualmente tanto a las células de la serie monocito-
macrófago como a las células dendríticas de Langerhans.1

Los histiocitos desempeñan un papel fundamental en la presentación de antígenos a

los linfocitos T. Para llevar a cabo dicha función, los histiocitos fagocitan los antígenos
de forma parcial y los presentan a los linfocitos T con el fin de activarlos e inducir una
respuesta inmunitaria eficaz frente a los agentes extraños.2 Sin embargo, en ocasiones
se desencadena una proliferación descontrolada de dichas células dando lugar a una
acumulación excesiva de histiocitos a diferentes niveles, siendo los huesos, la piel, el
hígado y los pulmones los órganos y tejidos mayormente afectos.3 Al mismo tiempo,
las células tienen la capacidad de migrar a otros lugares donde no suelen encontrarse
de forma habitual (p. ej. córnea y sistema nervioso central) comprometiendo “órganos
de riesgo” como consecuencia de la proliferación e infiltración de estos tejidos.4
 2

1.2. HISTIOCITOSIS

El término “histiocitosis” engloba un grupo heterogéneo de entidades que se

caracterizan por una acumulación de macrófagos y células dendríticas en diversos
tejidos, incluyendo tanto procesos de naturaleza benigna como maligna.5

1.2.1. Clasificación

La Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) en el año 1987 estableció

la primera clasificación de la histiocitosis en tres grandes grupos:6
•
Histiocitosis tipo I: Histiocitosis de células de Langerhans (HCL)
•
Histiocitosis tipo II: Histiocitosis de células no Langerhans
•
Histiocitosis tipo III: Histiocitosis malignas

Los avances en técnicas diagnósticas han permitido un mayor conocimiento de la

histiocitosis. Por esta razón, en 2016, un grupo de expertos reclasificó los trastornos
histiocíticos en cinco categorías en base a aspectos clínicos, histológicos y
moleculares:6
•
Grupo “L” - Langerhans
•
Grupo “C” - Histiocitosis no Langerhans cutánea y mucocutánea
•
Grupo “M” - Histiocitosis maligna
•
Grupo “R” - Enfermedad de Rosai-Dorfman
•
Grupo “H” - Linfohistiocitosis hemofagocítica

1.3. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS

1.3.1. Epidemiología

La HCL es un trastorno histiocítico poco frecuente, con una incidencia de 5 casos por
cada millón de habitantes. El amplio espectro de presentación que abarca la
histiocitosis hace que a día de hoy se considere una entidad infradiagnosticada en la
población general.7
 3

Puede aparecer en cualquier grupo de edad, sin embargo, presenta una mayor
prevalencia en niños de 1-3 años, mientras que en la edad adulta es poco común.7 La
histiocitosis pulmonar se considera la forma de presentación más frecuente en
población adulta siendo el tabaco el principal factor de riesgo implicado en su
patogenia. En lo que respecta al sexo y a la raza, se ha descrito una mayor prevalencia
en el sexo masculino y en la raza blanca.8

1.3.2. Etiopatogenia

La célula patológica en la HCL es la célula de Langerhans (CL). Se trata de una célula

dendrítica originada en la médula ósea que circula vía hematógena hasta los ganglios
linfáticos, el timo, los pulmones y la piel.9 Se cree que la desregulación del sistema
inmune podría ser la causa desencadenante de la proliferación descontrolada de la
CL.10

Por otro lado, existen teorías que consideran que la causa es infecciosa (viral). Sin
embargo, hasta la fecha, no se ha conseguido aislar ningún patógeno a partir de las
lesiones de los pacientes. Tampoco hay evidencias suficientes para considerar que los
factores genéticos y metabólicos o el estado de inmunodeficiencia del huésped sean la
causa de la enfermedad.6

A lo largo de las últimas décadas se han producido grandes avances en las técnicas de
secuenciación genómica que han permitido detectar diversas mutaciones implicadas
en la patogenia de la histiocitosis. De todas ellas la mutación del gen BRAF V600E ha
sido una de las más estudiadas. Se ha demostrado que dicha mutación está presente en
el 50% de pacientes con HCL. Sin embargo, también está presente en células
dendríticas mieloides más maduras y en células madre CD34 +. Este hecho, junto con
la respuesta al tratamiento quimioterápico, pudiera sugerir que la HCL tuviera un
origen neoplásico.7

Por estas razones, se puede afirmar que, a día de hoy, la etiopatogenia de la HCL es
controvertida10; mientras que para algunos autores se trata de una entidad neoplásica,
para otros es considerada un trastorno reactivo.11
 4

1.3.3. Manifestaciones clínicas

La presentación clínica de la HCL es muy variada y depende del número de órganos

afectos y la severidad de la misma11. La HCL, antiguamente conocida como
“Histiocitosis X” incluye tres variantes clínicas dependiendo de la localización y la
multiplicidad de las lesiones:3,5

• Granuloma eosinófilo (GE): HCL unifocal con una o pocas lesiones óseas líticas.
Se trata de la variante con mejor pronóstico.
• Enfermedad de Hand-Schuller-Christian (HSC): HCL con lesiones óseas
multifocales y extraóseas que se caracteriza por la triada clásica de diabetes
insípida, exoftalmos y cráneo lacunar. El pronóstico es variable.
• Enfermedad de Letterer-Siwe (LS): HCL con afectación multisistémica y
lesiones diseminadas hepáticas, esplénicas, cutáneas y óseas. Se trata de la variante
más agresiva.

[Link]. Hueso

La HCL que se manifiesta en el hueso se denomina Granuloma Eosinófilo (GE). Se

trata de la forma más frecuente de presentación en la mayoría de los pacientes (60-
80%).12 Afecta fundamentalmente a niños entre 5-15 años de edad.1 El GE puede
manifestarse como una lesión ósea solitaria o de forma poliostótica afectando a
cualquier hueso del cuerpo. Sin embargo, los huesos planos son los más afectados,
siendo el cráneo el más común seguido de la mandíbula, las costillas y la pelvis.14

Las lesiones localizadas en el cráneo se presentan en mayor proporción en la bóveda

craneal, especialmente en la región parietal. La base del cráneo puede verse afectada
en menor medida siendo el hueso temporal, en concreto el peñasco del temporal y la
mastoides, las localizaciones más frecuentes.6 Las lesiones en la columna vertebral
suelen ser únicas y tienden a localizarse en los cuerpos vertebrales, siendo las vértebras
torácicas las más afectadas seguidas de las cervicales y lumbares.5

Los huesos largos representan más de un tercio de las lesiones óseas. El hueso más
frecuentemente afecto es el fémur, seguido del húmero y la tibia.
 5

Otros huesos, como el peroné, raramente se ven afectos. La localización anatómica

más común en los huesos largos es la diáfisis (58%) seguida de la metáfisis.9 Las
manifestaciones clínicas del GE son variables, siendo las más frecuentes el dolor y la
inflamación en el sitio afectado.6 Otros síntomas que pueden aparecer son los
siguientes: fractura patológica de los huesos largos, colapso vertebral, cefaleas, otitis
o mastoiditis y pérdidas dentales por compromiso mandibular o maxilar.4

[Link]. Piel

La afección cutánea es la forma de presentación más frecuente de la HCL en la etapa

neonatal y en los lactantes (80%).8 El cuadro puede aparecer limitado a la piel o como
parte de un proceso multisistémico.7 Las lesiones dermatológicas son muy variadas,
siendo las formas clínicas más frecuentes las siguientes:

• Máculas y pápulas cubiertas por costras de color marrón-rojizo que se distribuyen

por todo el cuerpo predominando en el cuero cabelludo, tronco e ingles.11

• Placas eritematoescamosas en el cuero cabelludo que semejan dermatitis

seborreica; pero a diferencia de ésta, la escama es más gruesa y las placas sangran
con facilidad.11

• Eritema y exulceraciones en región inguinal y axilar que pueden semejar un

intertrigo. Sin embargo, no responden al tratamiento habitual.11

[Link]. Ganglios linfáticos

La afectación de los ganglios linfáticos se manifiesta aproximadamente en el 20% de

los pacientes, siendo los ganglios cervicales los más frecuentemente afectados.15
También puede afectar a ganglios axilares, inguinales, mediastínicos y
retroperitoneales.8 En la mayoría de los casos las linfadenopatías aparecen en el
contexto de un cuadro multisistémico.9 En ocasiones las adenopatías pueden alcanzar
un tamaño considerable y ejercer efectos de presión local, llegando incluso a
comprometer las vías respiratorias.14
 6

[Link]. Hígado y bazo

La afectación hepática suele aparecer en el contexto de un cuadro multisistémico. En

estadios tempranos, los pacientes suelen presentar hepatomegalia, disfunción hepática
(hipoalbuminemia, ascitis e ictericia) y prolongación del tiempo de protrombina.16 En
estadios tardíos, el compromiso de la vía biliar puede progresar hacia una colangitis
esclerosante, complicación de especial gravedad en la HCL, que puede derivar en un
fallo hepático irreversible.14

La presentación esplénica aparece en menor proporción que la hepática. Cuando se

afecta el bazo, se produce una esplenomegalia masiva que puede provocar citopenias
secundarias al hiperesplenismo.17 La HCL con afectación hepática y esplénica implica
un peor pronóstico de la enfermedad ya que ambos son considerados “órganos de
riesgo”.7,11

[Link]. Pulmón

La HCL con afectación pulmonar suele presentarse en el contexto de un cuadro

multisistémico.14 Su presentación de forma aislada es más común en adultos,
especialmente en fumadores.17 El cuadro clínico se presenta en forma de tos no
productiva, disnea, taquipnea, dolor torácico y síntomas constitucionales (fiebre y
pérdida de peso).7 Las principales complicaciones asociadas son el neumotórax
espontáneo recurrente y el derrame pleural.14

[Link]. Sistema nervioso central (SNC)

La afectación del SNC es un hallazgo infrecuente pero potencialmente devastador.18

Su presentación tiene especial relevancia en lo que respecta al tratamiento y al
pronóstico. La clínica depende del lugar de afectación, siendo las manifestaciones más
frecuentes las siguientes:7
•
Diabetes insípida (DI): La manifestación más común en el SNC se produce por
la infiltración de la región hipotalámico-hipofisaria, concretamente la
neurohipófisis o hipófisis posterior, derivando en una DI secundaria a la falta de
secreción de la hormona antidiurética (ADH). La DI se manifiesta en forma de
polidipsia, poliuria y nicturia.8
 7

•
Cambios neurodegenerativos: Se considera la segunda forma más frecuente de
afectación del SNC. Los síntomas neurodegenerativos principales en los pacientes
afectos son la ataxia y la disfunción cognitiva y conductual.7 Los cambios
neurodegenerativos se manifiestan en la resonancia magnética (RM) en forma de
lesiones bilaterales simétricas en cerebelo y los ganglios de la base.18

[Link]. Gastrointestinal

El compromiso gastrointestinal en la HCL es poco frecuente (menos de 1%). Sin

embargo, se asocia a una mortalidad de casi el 50%.4 La presentación más frecuente
se basa en la aparición de síntomas de malabsorción junto con vómitos y diarrea. El
diagnóstico es complicado ya que los hallazgos por imagen resultan inespecíficos. Por
lo tanto, en los casos de presentación gastrointestinal es imprescindible realizar un
estudio endoscópico y toma de biopsia.14

1.3.4. Métodos diagnósticos y diagnóstico diferencial

[Link]. Historia clínica y examen físico

Las manifestaciones clínicas varían dependiendo del lugar, la severidad y la extensión

de los órganos afectos (presentación unifocal, multifocal o sistémica).7

La realización de una anamnesis y un examen físico adecuado son fundamentales para

orientar el diagnóstico de forma adecuada:19

• Síntomas constitucionales – Fiebre, sudoración y pérdida de peso.

• Hueso – Localización, severidad y duración del dolor.
• Piel – Distribución y características del rash cutáneo.
• Pulmón – Tos, disnea, taquipnea y dolor torácico.
• SNC – Dolor de cabeza, diplopía, ataxia y disfunción cognitiva/conductual.
• Endocrino – Poliuria, polidipsia, nicturia y alteraciones del crecimiento.
• Gastrointestinal (GI) – Dolor abdominal, malabsorción, diarrea y vómito.
 8

[Link]. Pruebas de imagen

Las pruebas de imagen basadas en la obtención de imágenes anatómicas multimodales

nos permiten valorar las diversas formas de presentación de la histiocitosis en
múltiples localizaciones.14 A pesar de su gran utilidad, es importante remarcar que los
hallazgos no son patognomónicos, y por lo tanto, no nos permiten confirmar con
certeza el diagnóstico de histiocitosis.19

RADIOGRAFÍA SIMPLE (RX)

La RX se considera actualmente la prueba “gold standard” para la detección de

lesiones esqueléticas.19 Como hemos mencionado anteriormente, las lesiones óseas se
presentan aproximadamente en el 80% de los pacientes.20 Los huesos planos son los
más afectados, siendo el cráneo el más común seguido de la mandíbula, las costillas y
la pelvis.14 En la columna vertebral la afectación más frecuente se produce en el cuerpo
vertebral de las vértebras torácicas. El hallazgo radiológico más característico a este
nivel es la llamada “vértebra plana”, que consiste en un aplastamiento simétrico del
cuerpo vertebral con preservación del arco posterior y del espacio discal.6 La
afectación mandibular o maxilar (frecuente en adultos) da lugar a la imagen
característica conocida como “diente flotante” que se produce por destrucción del
hueso alveolar y erosión de la lámina dura que rodea al diente.9 Las principales
desventajas de la RX son la radiación y la baja sensibilidad tanto para detectar lesiones
tempranas como para localizar hallazgos en determinadas regiones anatómicas (p. ej.
columna vertebral, base del cráneo y pelvis).19

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA (TC)

La TC es una prueba de imagen que permite valorar las lesiones que resultan inciertas
en la RX, mejorando el diagnóstico de la reacción perióstica y la afectación de tejidos
blandos adyacentes.19 Los estudios de imagen con TC son útiles para valorar la
afectación pulmonar que se presenta con un patrón de infiltración
reticulomicronodular con una distribución simétrica bilateral predominando en los
campos pulmonares superiores y medios pero respetando las bases.17
 9

En contraposición, las principales desventajas de la TC son los altos niveles de

radiación que utiliza y su menor resolución con respecto a la RM para la obtención de
imágenes a nivel cerebral y en partes blandas. 19

RESONANCIA MAGNÉTICA (RM)

La RM es una técnica de imagen que permite detectar lesiones tanto óseas como
extraóseas de la HCL sin exposición a la radiación. Se utiliza para delimitar las
lesiones y establecer la extensión local o sistémica de la afectación.19A la hora de
valorar las lesiones óseas, la RM permite demostrar la afectación de la médula ósea y
la presencia de masa de partes blandas adyacentes.9

La RM identifica un mayor número de lesiones esqueléticas que otras pruebas de

imagen, como la RX y la gammagrafía ósea.21 Por otro lado, la RM tiene su utilidad a
la hora de valorar lesiones de HCL en el SNC y en el hígado.17

En la Tabla 1 se resumen los hallazgos principales de presentación del GE en RX, TC

y RM.

Tabla 1: Hallazgos principales del GE en RX, TC y RM. 9,14,17,20

GRANULOMA EOSINÓFILO

TÉCNICAS HALLAZGOS PRINCIPALES

Bordes bien
Lesión lítica geográfica
RX definidos (no No reacción perióstica
redonda
esclerosados)

TC Lesión lítica Destrucción cortical Masa de partes blandas

T1: Hipointensa
T2: Hiperintensa
heterogénea
RM Post Gadolinio: Realce intenso y homogéneo
STIR: Hiperintensa
heterogénea. Edema de
partes blandas
 10

ECOGRAFÍA

La ecografía resulta de gran ayuda para valorar las lesiones óseas, la masa de partes
blandas asociada y la vascularización de la masa de partes blandas y del componente
intraóseo. Es una técnica de imagen que presenta especial utilidad para valorar las
lesiones hepáticas y esplénicas que aparecen en las formas de HCL multisistémicas.7
Las lesiones periportales del hígado son hipoecoicas en las fases proliferativa,
granulomatosa y fibrosa mientras que en la fase xantomatosa son hiperecoicas.14 A su
vez, la ecografía sirve de guía en la obtención de biopsias a diferentes niveles.16

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET)

El PET con F18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) es una técnica funcional muy

sensible para identificar las lesiones y evaluar la respuesta al tratamiento en niños con
HCL.15,22 La principal ventaja del PET es que permite diferenciar si las lesiones óseas
son activas o no. Además, gracias al PET podemos valorar la normalización de la
captación de las lesiones tratadas antes que con otras pruebas de imagen como la RX
y la gammagrafía ósea.9,19 Como desventajas, se trata de una técnica cara, no
ampliamente disponible en todos los centros y que expone al paciente a una alta dosis
de radiación.23

[Link]. Examen histológico e inmunohistoquímico

El estudio histológico e inmunohistoquímico del tejido lesional, mediante una biopsia,

es imprescindible para confirmar el diagnóstico de certeza de HCL.7 Los hallazgos
histopatológicos más frecuentes incluyen la presencia de un infiltrado inflamatorio
constituido por linfocitos T, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, células gigantes
multinucleadas e histiocitos.11 Los histiocitos son células alargadas (10-15 μm de
diámetro), mononucleares y presentan un citoplasma eosinofílico homogéneo.8 El
inmunofenotipo característico incluye la expresión de CD1a, proteína S100 y/o CD207
(Langerina). De hecho, la tinción positiva de CD1a y CD207 (Langerina) son
necesarias para el diagnóstico definitivo.9

La microscopía electrónica (ME) es útil para la identificación de los gránulos de

Birbeck que son estructuras con forma de bastón localizadas en el citoplasma de los
 11

histiocitos.11 Dado que la expresión de Langerina se correlaciona con la presencia de

gránulos de Birbeck en todos los casos, la ME ha sido reemplazada por la detección
de CD207 (Langerina).19

[Link]. Diagnóstico diferencial

La HCL puede ser difícil de diagnosticar debido a que es una entidad poco frecuente
con una amplia variedad de manifestaciones en diversos órganos y sistemas.7 Requiere
un alto índice de sospecha siempre que las manifestaciones clínicas o los hallazgos por
imagen la sugieran.19 En la Tabla 2 se muestran los principales diagnósticos
diferenciales según el sistema afectado:23

Tabla 2: Principales diagnósticos diferenciales de la HCL.

SISTEMA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Sarcoma de Ewing
Osteomielitis séptica
Leucemia
HUESO
Rabdomiosarcoma
Quiste dermoide
Metástasis
Dermatitis seborreica
Xantogranuloma juvenil
PIEL Varicela
Intertrigo
Eritema tóxico
Infecciones
PULMÓN
Sarcoidosis
Colangitis crónica destructiva
Enfermedad metabólica
HÍGADO
Hepatitis
Neoplasia
GANGLIOS Linfoma
LINFÁTICOS Infección
 12

1.3.5. Tratamiento

La experiencia de las cohortes institucionales, los registros y los ensayos clínicos ha

demostrado de forma inequívoca que el tratamiento de la HCL debe adaptarse a la
extensión y a la gravedad de la enfermedad. Para ello, es obligatorio realizar una
evaluación clínica estandarizada de cada paciente en el momento del diagnóstico
inicial y en la recaída.19

[Link]. HCL de sistema único (HCL-SS)

El concepto de HCL-SS hace referencia a la presencia de lesiones (unifocales o

multifocales) en un único órgano/sistema (hueso, piel, pulmón y SNC).7 Las
principales opciones de tratamiento son las siguientes: actitud expectante, cirugía (p.
ej. biopsia incisional, curetaje o escisión total), quimioterapia, radioterapia,
administración de esteroides intralesionales o combinaciones terapéuticas.6 Las
lesiones predominantes en la HCL-SS son lesiones óseas aisladas. Su tratamiento varía
según la clínica, el tamaño y la localización. En general, en las lesiones asintomáticas
suele adoptarse una actitud expectante ya que tienden a regresar de forma
espontánea.12 En lo que respecta a la cirugía, la extirpación completa de la lesión
durante la toma de una biopsia diagnóstica puede dar lugar a la propia curación de la
lesión.23

La quimioterapia no está recomendada para tratar el GE solitario. Su utilización debe

reservarse para las formas multisistémicas o como terapia inicial en niños que
presentan lesiones solitarias en localizaciones que impiden una resección quirúrgica
completa y segura.12 La radioterapia tiende a evitarse debido a su potencial para inducir
neoplasias secundarias. Sin embargo, existen indicaciones específicas donde la
radioterapia a dosis bajas (6-10 Gy) puede ser de gran utilidad (p. ej. la compresión de
estructuras vitales como la médula espinal o el nervio óptico).19 La inyección
intralesional de metilprednisolona puede utilizarse en algunas ocasiones para
promover la curación. En casos raros, puede ser necesaria la inmovilización de la
extremidad.23
 13

El tratamiento sistémico no suele ser necesario en la mayoría de pacientes con HCL-

SS.19 Estará indicado en los casos en los que la HCL afecte a localizaciones anatómicas
funcionalmente críticas como la base del cráneo, el hueso temporal y las órbitas. Por
otro lado, se recomienda la utilización de fármacos antiinflamatorios, como la
indometacina, en algunos pacientes con lesiones óseas ya que consiguen un alivio
sintomático y favorecen su regresión.23

[Link]. HCL multisistémica (HCL-MS)

El concepto de HCL-MS hace referencia a la presencia de lesiones en dos o más

órganos/sistemas. Entre los pacientes con enfermedad multisistémica, es importante
identificar aquellos con compromiso de órganos críticos (SNC y pulmón) y “órganos
de riesgo” (médula ósea, hígado y bazo).7 Los pacientes con afectación de “órganos de
riesgo” suelen tener una mala respuesta al tratamiento y por lo tanto una mayor
mortalidad. En cambio, aquellos sin afectación de “órganos de riesgo” necesitan
terapia sistémica para controlar la actividad de la enfermedad, reducir las
reactivaciones y reducir las consecuencias permanentes.23

El tratamiento de primera línea se basa en la asociación de vinblastina (VBL) 6 mg/m2

i.v. bolo semanal durante 6 semanas junto con prednisona (40 mg/m2/día vía oral en
tres dosis durante 4 semanas y disminución progresiva de la dosis durante las
siguientes 2 semanas). Tras las primeras 6 semanas, se debe evaluar la respuesta al
tratamiento.23

•
Si la respuesta es buena pero la enfermedad continúa activa debe prolongarse el
tratamiento hasta los 12 meses.23
•
Los pacientes que no respondan al tratamiento estándar de primera línea pueden
someterse a una segunda fase de inducción si no hay afectación de “órganos de
riesgo” o pasar al tratamiento de segunda línea cuando haya afectación de estos
órganos.8

Las principales ventajas de esta terapia son las siguientes: actividad ampliamente
documentada, costes moderados, perfil de toxicidad favorable y buena tolerabilidad en
niños, lo cual permite su aplicación incluso en países con recursos sanitarios
limitados.19
 14

El tratamiento de segunda línea se basa en la utilización de quimioterapia combinada

a base de cladribina (2-CdA) y citarabina (Ara-C) o trasplante de células madre
hematopoyéticas.23 Desafortunadamente, se trata de un régimen terapéutico altamente
mielotóxico que requiere un manejo adecuado para reducir la mortalidad post
tratamiento.24

[Link]. Nuevas terapias dirigidas

El descubrimiento mediante técnicas de secuenciación genómica de diversas

mutaciones genéticas ha permitido el desarrollo de terapias moleculares específicas.
Las mutaciones más estudiadas son las asociadas al gen BRAF y al gen MEK.15

Las terapias dirigidas más conocidas actualmente para tratar las formas de HCL
resistentes a las terapias convencionales son el Vemurafenib (inhibidor de BRAF
V600E) y el Trametinib y Cobimetinib (inhibidores del MEK). Al tratarse de fármacos
novedosos, aún se desconoce la dosis y duración óptimos del tratamiento.8 Existen
publicaciones recientes que sugieren que la mutación de BRAF V600E se relaciona
con un fenotipo de mayor gravedad y con un elevado riesgo de recaída. Por este
motivo, la identificación de esta mutación tiene una gran implicación para valorar la
respuesta al tratamiento, evaluar el seguimiento de la enfermedad y orientar una terapia
de rescate dirigida a aquellos pacientes en los que el tratamiento estándar fracase.19

1.3.6. Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con HCL es variable y en ocasiones difícil de

predecir.9,15 Los principales factores implicados en el pronóstico de la HCL son los
siguientes: edad al momento del diagnóstico, número de órganos afectos, riesgo de
progresión de la enfermedad y grado de disfunción orgánica.8 La HCL-SS, con
afectación única o multifocal de un órgano/sistema, especialmente con afectación ósea
exclusiva, presenta un buen pronóstico ya que muchas de las lesiones tienden a
regresar de forma espontánea.25 En el caso de la HCL-MS el pronóstico dependerá, en
cambio, de si existe afectación de “órganos de riesgo” (hígado, bazo y médula ósea);
siendo en estos casos el pronóstico infausto con una mortalidad cercana al 20% en la
población pediátrica.15,26
 15

2. JUSTIFICACIÓN

Como se ha expuesto previamente, la Histiocitosis de Células de Langerhans es una

entidad poco frecuente con un amplio espectro de presentación; lo que hace que a día
de hoy se considere una entidad infradiagnosticada en la población general. Las
pruebas de imagen se han convertido en una herramienta de gran utilidad en el enfoque
diagnóstico de la histiocitosis. Sin embargo, ante la falta de especificidad de los
hallazgos radiológicos es necesario descartar otras entidades que pueden manifestarse
de forma similar.

Por este motivo, nos parecía interesante hacer un estudio retrospectivo para analizar
cuáles son los hallazgos radiológicos más frecuentes de la HCL y valorar si existe
algún patrón característico por imagen que nos ayude a orientar el diagnóstico de
presunción de forma adecuada.

3. OBJETIVOS

• Describir cuales son los hallazgos radiológicos más frecuentes en la población

pediátrica diagnosticada de HCL ósea en Osakidetza, mediante RX, TC, RM,
ecografía, gammagrafía y PET/TC.
• Valorar si el diagnóstico de presunción emitido por el radiólogo se correlaciona
con el diagnóstico final de Histiocitosis.
• Analizar si existen diferencias radiológicas entre los pacientes que han presentado
recidiva y los que se han curado.

4. MATERIAL Y MÉTODOS

4.1. TIPO DE ESTUDIO

Se trata de un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo realizado en el

Hospital Universitario de Cruces.

4.2. SUJETOS DEL ESTUDIO

En el estudio se han incluido un total de 28 pacientes diagnosticados de Histiocitosis

de Células de Langerhans en Osakidetza entre los años 1977 y 2021.
 16

La gran mayoría de pacientes seleccionados para este estudio retrospectivo disponen

de al menos una prueba de imagen en el sistema de almacenamiento y distribución de
imágenes utilizado en este hospital, el PACS. Las modalidades de imagen utilizadas
para realizar los estudios de los pacientes y sobre las que se basará el estudio serán las
siguientes:

• RX simple
• Tomografía Computarizada (TC)
• Resonancia Magnética (RM)
• Ecografía
• Tomografía por emisión de positrones (PET)
• Gammagrafía

Los estudios han sido realizados en diferentes centros de la red pública y algunos en
centros privados y han sido informados por los radiólogos de los respectivos centros
de origen (algunos especializados en Radiología pediátrica y otros, radiólogos
generales). Todos los pacientes han sido estudiados finalmente en Osakidetza.

4.2.1. Criterios de inclusión:

• Diagnóstico definitivo de HCL por biopsia.

• Hallazgos clínicos, radiológicos y evolutivos compatibles con HCL sin
confirmación diagnóstica por biopsia.

4.3. VARIABLES DEL ESTUDIO

Las variables estudiadas son las siguientes:

• Género (masculino/femenino).
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Clínica de debut: dolor, bulto/tumefacción, lesiones cutáneas u otra
sintomatología.
• Localización de afectación: ósea, cutánea o multisistémica.
• Diagnóstico de presunción (clínico-radiológico): si la histiocitosis se incluye o no
en el diagnóstico de presunción.
 17

• Diagnóstico anatomo-patológico (biopsia): si se ha realizado biopsia o no. En los

casos en los que se ha realizado, valorar si ha sido diagnóstica o no.
• Tratamiento: cirugía, quimioterapia y/o radioterapia.
• Evolución: curación o recidiva/recaída/progresión.
• Hallazgos por imagen de la HCL ósea: RX, TC, RM, ecografía, PET/TC y
gammagrafía. (Tabla 3)

Tabla 3: HCL ósea: Variables analizadas en los hallazgos por imagen (RX, TC, RM, ecografía, PET/TC y
gammagrafía).

HCL ÓSEA: HALLAZGOS POR IMAGEN

TÉCNICAS VARIABLES
Localización: Huesos planos /
Reacción perióstica
RX Lesión lítica (Si/No) Vértebras / Huesos largos
(Si/No)
(Monostótica o poliostótica)

SIN CONTRASTE Lítica/Esclerosa/Reacción perióstica/Masa de partes blandas

TC
CON CONTRASTE No realce/Realce difuso, parcheado o periférico

T1 y T2 Hipointensa/Isointensa/Hiperintensa homogénea o heterogénea

STIR Edema (Si/No)

RM
DIFUSIÓN Restricción (Si/No) / Valores ADC
CON CONTRASTE No realce/Realce homogéneo, heterogéneo o periférico

ECOGRAFÍA Sólida/Quística Masa de partes blandas (Si/No) Doppler (+/ -)

PET/TC Actividad (+/-)

GAMMAGRAFÍA No captación / Captación monostótica o poliostótica

4.4. ANÁLISIS DE DATOS

Se ha creado una base de datos mediante una tabla en el programa Excel y se ha

realizado un análisis descriptivo y un análisis estadístico utilizando el software R Core
Team (2020). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation
for Statistical Computing (R versión 4.0.1).

4.4.1. Análisis descriptivo global

Se ha realizado un análisis descriptivo de todas las variables incluidas en el estudio.

Las variables cualitativas se han descrito mediante frecuencias y porcentajes.
 18

En el caso de las variables cuantitativas, se ha aplicado el test de Shapiro-Wilks para

valorar si siguen una distribución normal o no.

Si la distribución es normal, se mostrará la media y desviación estándar. Por contra, si

no siguen una distribución normal se mostrará la mediana y el primer y tercer cuartil
(percentil 25 y percentil 75).

4.4.2. Análisis del patrón evolutivo y del diagnóstico de presunción radiológico

Se han realizado dos análisis multivariables distintos cuyos objetivos son:

• Valorar el grado de correlación entre el diagnóstico de presunción emitido por el

radiólogo y el diagnóstico final.
• Analizar la existencia de diferencias estadísticamente significativas en los
hallazgos de las pruebas de imagen entre los que han presentado recidiva y los que
se han curado.

Las comparaciones de las variables cuando se tienen dos grupos se realizarán mediante
el test χ2 (chi cuadrado) o el test exacto de Fisher si la variable es cualitativa. Si la
variable es cuantitativa y sigue una distribución normal, se aplicará la prueba t de
Student y si no lo es se utilizará la prueba de Kruskall-Wallis.

El criterio que se va a seguir para incluir variables predictoras en los modelos de

regresión logística es que en la tabla bivariada correspondiente, dicha variable presente
un pvalor ≤ 0,15. Esto no cambia el nivel de significación estadístico que sigue siendo
p=0,05.

4.5. SOLICITUD Y RESOLUCIÓN DEL CEIC

El proyecto del estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica
(CEIC) del Hospital Universitario de Cruces, con código CEI E21/23. (Anexo 1)

4.6. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Para la búsqueda bibliográfica llevada a cabo en este trabajo se han empleado las
principales bases de datos de ciencias de la salud: Pubmed, UpToDate y Biblioteca
Cochrane.
 19

También se ha realizado una búsqueda exhaustiva en plataformas como la Sociedad

Española de Radiología Médica (SERAM), la Sociedad Europea de Radiología (ESR)
y la ECHO (European Consortium for Histiocytosis). Se han incluido artículos
relacionados con la Histiocitosis de Células de Langerhans, especialmente aquellos
que se centran en las formas de presentación ósea.

5. RESULTADOS

5.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES

5.1.1. Género y edad

En este estudio se han incluido un total de 28 pacientes pediátricos diagnosticados de

HCL en Osakidetza, de los cuales 16 son varones (57,1%) y 12 son mujeres (42,9%).
La mediana de edad de nuestra muestra es de 6,25 años (p25 2,90; p75 10,7). Como se
puede observar en la Tabla 4, la mayoría de los pacientes (39,3%) se encuentran en
edades entre 0 y 4 años. La población pediátrica con edades comprendidas entre 5 y
10 años representa el segundo grupo más frecuente (35,7%). Los pacientes entre 11 y
14 años representan el 17,9% de la muestra y, en menor proporción, el 7,1% de los
pacientes son mayores de 15 años.

Tabla 4: Proporción de pacientes por género y edad de presentación.

EDAD
GÉNERO 11-14
0-4 años 5-10 años > 15 años TOTAL
años
Masculino 6 6 3 1 16 57,10%

Femenino 5 4 2 1 12 42,90%

11 10 5 2 28
TOTAL 100%
39,30% 35,70% 17,90% 7,10% 100%
 20

5.1.2. Localización

La localización más frecuente de la HCL en nuestra muestra es el hueso (n=22; 78,6%)

en forma de Granuloma Eosinófilo. De ellos, en 15 pacientes (68,2%) la lesión ósea es
solitaria, mientras que la forma poliostótica afecta a 7 individuos (31,8%). Como se
puede observar con los datos resumidos en la Figura 1, la localización cutánea como
forma de presentación primaria se presenta en un único paciente (3,57%). Por último,
la HCL multisistémica (LS) en nuestra muestra afecta a 5 pacientes (17,9%), cuyas
lesiones se diseminan por múltiples localizaciones: hígado, bazo, piel, hueso, sistema
gastrointestinal y pulmón.

25 LOCALIZACIÓN
20
7
15

10
15
5
5
0 1
HUESO PIEL MULTISISTÉMICA
LESIÓN ÓSEA SOLITARIA LESIONES ÓSEAS MÚLTIPLES PIEL MULTISISTÉMICA

Figura 1: Principales localizaciones de afectación en los pacientes analizados (n=28).

5.1.3. Clínica

Como se puede observar con los datos resumidos en la Figura 2 la mitad de los
pacientes (n=14; 50%) han debutado clínicamente con dolor en la localización afectada
siendo este el síntoma más frecuente en nuestro estudio. El segundo síntoma más
frecuente (n=9; 32,1%) fue la aparición de un bulto o tumefacción. Existen otras
formas clínicas que se han manifestado en un menor número de casos. Dos pacientes
(7,1%) se han visto afectados por lesiones cutáneas en forma de máculas y pápulas
rojizas. En último lugar, cabe destacar que 3 pacientes de la muestra (10,7%) han
debutado con manifestaciones clínicas variadas: lesiones óseas y cutáneas,
adenopatías, hepatoesplenomegalia, diabetes insípida y fallo de medro.
 21

CLÍNICA
Dolor
10,7%
…
7,1%
Bulto /
Tumefacción
50%
…%
32,1 Lesiones
cutáneas
Variada

Figura 2: Formas clínicas de presentación de los pacientes analizados (%).

5.1.4. Hallazgos por imagen

En la Tabla 5 se describen los hallazgos más frecuentes de presentación del GE en los

pacientes de nuestra muestra mediante RX, TC y RM.

Tabla 5: Hallazgos principales del GE en nuestro estudio (RX, TC y RM).

GRANULOMA EOSINÓFILO

TÉCNICAS HALLAZGOS PRINCIPALES

Lesión lítica
Bordes bien definidos
RX geográfica No reacción perióstica
(no esclerosados)
redonda

SIN CONTRASTE Lesión lítica Destrucción cortical Masa de partes blandas

TC
No captación
CON CONTRASTE Captación contraste: Periférica o difusa
contraste

T1 Hipointensa

T2 Hiperintensa y heterogénea

RM Supresión grasa
Hiperintensa y heterogénea. Edema de partes blandas
(STIR)

DIFUSIÓN Discreta restricción a la difusión

CON CONTRASTE Captación homogénea

 22

[Link]. RX simple

La RX simple como prueba de imagen se realiza en 20 pacientes para detectar lesiones

esqueléticas. Se han diagnosticado lesiones óseas únicas en 14 individuos (70%) y
lesiones óseas múltiples en 6 casos (30%).

Los hallazgos más frecuentes de presentación del GE en los pacientes de nuestra

muestra mediante RX se presentan en la Tabla 6:

Tabla 6: Principales hallazgos de presentación del GE en RX (n=20).

HALLAZGOS RX % de pacientes Nº de pacientes

Presente 75% 15
Lesión lítica
No presente 25% 5

Presente 20% 4
Reacción perióstica
No presente 80% 16

En la mayoría de los pacientes el GE se presenta como una lesión lítica bien delimitada
(75%) con ausencia de reacción perióstica (80%).

Como se puede observar en las Figuras 3 y 4, los huesos planos son los más afectados
(40%) con un predominio de lesiones en el cráneo, seguido de las vértebras (15%)
(Figura 5) y de los huesos largos (15%). El GE se presenta en la calota como una
lesión lítica bien delimitada con ausencia de reacción perióstica. En los huesos largos
se presenta como una lesión lítica con destrucción cortical y reacción perióstica
asociada. Por último, la llamada “vértebra plana” es el hallazgo radiológico más
característico a nivel vertebral.
 23

A B

Figura 3: RX frontal (A) y lateral (B): Lesiones osteolíticas geográficas bien delimitadas en calota craneal en
áreas parietales bilaterales y occipital izquierda (flechas).

Figura 4: RX cadera AP: Lesión mixta con áreas líticas y áreas de esclerosis bien delimitada a nivel del isquion
izquierdo (flechas).
 24

A B

Figura 5: RX columna lumbosacra lateral (A) y AP (B): Acuñamiento anterior de la vértebra D12 con imagen
de “vértebra plana” (flechas) y abombamiento del muro posterior vertebral. Acuñamiento posterior de la vértebra
L4. Cifoescoliosis dorsolumbar.

[Link]. TC

Para valorar los hallazgos de la HCL mediante la TC se han utilizado dos modalidades
distintas; TC sin contraste y TC con contraste.

[Link].1. TC sin contraste

La TC sin contraste se ha realizado en 19 pacientes del estudio. De ellos, en 15 casos

(78,95%) el GE se presenta como una lesión ósea lítica con destrucción cortical y masa
de partes blandas asociada (Figura 6), mientras que en los 4 casos restantes (21,05%),
el GE se manifiesta como una lesión lítica sin reacción perióstica ni masa de partes
blandas adyacente. Por otro lado, 3 individuos han presentado hallazgos en el
parénquima pulmonar sugestivos de HCL (Figura 7).
 25

A B

Figura 6: TC cerebral axial sin contraste ventana ósea (A) y ventana de parénquima (B): Lesión lítica en
calota craneal afectando a tabla interna y externa con masa de partes blandas en región frontal izquierda (flechas).

A B

Figura 7: TC torácico pre y post tratamiento: Quistes pulmonares subcentimétricos (flecha) en campos
pulmonares medios y superiores respetando las bases y condensaciones del espacio aéreo (A). Resolución de
los quistes pulmonares y de las condensaciones, TC normal (B).

[Link].2. TC con contraste

La TC con contraste yodado intravenoso se ha realizado en 6 pacientes de la muestra.

Tres individuos (50%) presentan lesiones que no captan contraste (Figura 8). Por el
contrario, la otra mitad presenta lesiones que se realzan tras su administración. En 2
de estos casos (33,33%) la captación es periférica englobando al periostio. En el caso
restante (16,67%), la lesión capta contraste de forma difusa (Figura 9).
 26

Figura 8: TC con contraste: Lesión lítica sin captación de contraste en región occipital izquierda (cabeza de
flecha).

Figura 9: TC con contraste iodado IV: Lesión vertebral (estrella) con masa captante de contraste de forma difusa
que oblitera el espacio epidural anterior (flechas).

[Link]. RM

La RM como prueba de imagen se ha realizado en 16 pacientes de nuestra muestra

para delimitar de forma más precisa las lesiones y valorar la presencia de masa de
partes blandas adyacente. Las principales secuencias de RM utilizadas para valorar la
HCL ósea han sido las siguientes:
 27

[Link].1. T1

Las secuencias potenciadas en T1 se han obtenido en 15 pacientes de la muestra. El

GE se manifiesta como una lesión hipointensa con respecto a la señal de la médula
ósea en 9 individuos (60%) (Figura 10). Por otro lado, la lesión se presenta con una
intensidad intermedia (isointensa) en 5 casos (33,33%) (Figura 11). De forma
anecdótica, la HCL se presenta como una lesión hiperintensa y heterogénea en un
único paciente de la muestra (6,67%).

Figura 10: RM sagital húmero izquierdo T1: Lesión lítica expansiva hipointensa en tercio medio de diáfisis
humeral que no rompe la cortical y que se asocia a reacción perióstica (flecha).
 28

Figura 11: RM cerebral T1 axial: Lesión nodular bien definida en calota frontoparietal izquierda de intensidad
intermedia (flecha).

[Link].2. T2
La RM potenciada en secuencia T2 es una modalidad de imagen utilizada en 16
pacientes de nuestro estudio. La lesión se manifiesta de forma hiperintensa y
heterogénea con respecto a la señal de la médula ósea del hueso en 7 individuos
(43,75%) (Figura 12). En 4 pacientes (25%) la lesión se presenta con una intensidad
intermedia (isointensa), siendo la segunda forma de presentación más frecuente. Por
último, la HCL se manifiesta de forma hiperintensa y homogénea en 3 pacientes
(18,75%) y de forma hipointensa en 2 pacientes (12,5%).

Figura 12: RM cerebral T2 axial: Lesión geográfica heterogénea de contorno bien definido en calota frontoparietal
izquierda hiperintensa con respecto a parénquima cerebral (flecha).
 29

[Link].3. Supresión grasa

Las técnicas de supresión grasa en RM se utilizan para anular la señal del tejido
adiposo y detectar mejor las lesiones. En 13 pacientes de nuestra muestra se realizó al
menos una secuencia de supresión grasa, siendo la secuencia STIR (Short Time
Inversion Recovery) la más utilizada.

En todos los casos (100%) las lesiones se muestran hiperintensas acompañadas de

edema en médula ósea, periostio y partes blandas adyacentes (Figuras 13 y 14).

Figura 13: RM Supresión grasa (STIR) de fémur izquierdo: Lesión hiperintensa y heterogénea (flecha) con
edema de médula ósea adyacente y leve periostitis (cabeza de flecha) sin masa de partes blandas a nivel de
diáfisis distal del fémur izquierdo.
 30

Figura 14: RM Supresión grasa (STIR) coronal: Lesión nodular hiperintensa bien delimitada con edema de
partes blandas adyacente en región frontoparietal izquierda (flecha).

[Link].4. Técnica de difusión

La técnica de difusión DWI (Diffusion Weighted Imaging) se basa en la detección del

movimiento de las moléculas de agua en los tejidos. El aumento de celularidad de los
tejidos, como ocurre en los tejidos tumorales, es el responsable de que las moléculas
de agua presenten una restricción a la difusión en esos tejidos.27 Esta secuencia ha sido
realizada en 10 pacientes del estudio (Figura 15).

A B

Figura 15: RM Técnica de difusión DWI (A) y ADC (B): Lesión en calota frontal izquierda con restricción a la
difusión (hiperintensidad en DWI) y valores bajos de ADC (flechas).

Los mapas de ADC (Apparent Diffussion Coeficient) reflejan la capacidad de difusión

específica de un tejido midiendo el desplazamiento microscópico de las moléculas de
 31

agua en 10-3 mm2/seg. De modo que, los tejidos muy celulares, con restricción a la
difusión, muestran valores bajos de ADC y los tejidos poco celulares, no restringen a
la difusión mostrando valores de ADC más altos.28 En la Tabla 7 se representan los
valores mínimos, máximos y medios de ADC así como el patrón evolutivo de los 10
pacientes del estudio anteriormente descritos.

Tabla 7: Mapas de ADC: Valores mínimos, máximos y medios (10-3 mm2/seg) y evolución de los pacientes
(P: Progresión / C: Curación / - :Desconocida).

MAPAS ADC
CASOS VALORES MÍNIMOS VALORES MÁXIMOS VALORES MEDIOS EVOLUCIÓN
(!"!"### /seg) (!"!"### /seg) (!"!"### /seg)

1 0,33 1,06 0,7 P

2 0,72 1,47 1,18 P

3 0,53 1,28 0,92 P
4 0,6 1,54 0,93 P
5 1,24 1,88 1,55 C
6 0,48 1,2 0,86 C
7 0,88 1,55 1,22 C
8 0,83 0,95 0,88 C
9 0,87 1,87 1,36 P

10 0,91 1,66 1,28 -

Los valores medios de ADC oscilan entre 0,7 y 1,55. La media y la mediana de los
valores medios de ADC son 1,09 y 1,06 respectivamente. Boruah DK y Gogoi B29, en
su reciente artículo publicado en 2021, consideran que el punto de corte de los valores
medios de ADC para diferenciar entre una lesión agresiva/maligna y una lesión
benigna es de 1,058 x 10-3 mm2/seg. En nuestro estudio, el 50% presentan valores
medios de ADC por debajo del punto de corte y el 50% presentan valores medios de
ADC por encima del punto de corte. No se ha observado correlación entre los valores
de ADC y la evolución hacia la curación o progresión de la enfermedad.

[Link].5. RM con contraste

La RM con gadolinio intravenoso es una modalidad de imagen utilizada en 12

pacientes del estudio. La lesión se presenta con algún tipo de realce en 12 pacientes.
 32

En el 41,67% de estos (n=5) la captación de contraste es homogénea (Figura 16). En

la misma proporción de pacientes (n=5), la lesión capta contraste de forma heterogénea
(parcheada) (41,67%). La lesión se presenta con un realce periférico englobando al
periostio en 2 pacientes (16,67%) (Figura 17).

Figura 16: RM cerebral con contraste endovenoso (gadolinio): Lesión en calota frontoparietal izquierda de
morfología ovoidea con abombamiento intra y extracraneal, que se realza de forma homogénea tras la
administración de Gd. Engrosamiento laminar dural captante de gadolinio (cabezas de flechas) y captación
perilesional en grasa subcutánea periférica (flechas).

Figura 17: RM con contraste de húmero izquierdo: Lesión en diáfisis humeral que presenta una captación de
contraste periférica (flecha).
 33

[Link]. Ecografía

La ecografía se ha realizado en 7 pacientes como parte del estudio por imagen del GE.
En todos los individuos (100%) la HCL se presenta como una lesión sólida con
diferentes ecogenicidades internas (hipoecoicas e hiperecoicas). El estudio ecográfico
permite valorar la existencia de masa de partes blandas adyacente, como ocurre en 5
pacientes (71,43%) de nuestra muestra. En los dos individuos restantes, la lesión no
presenta masa de partes blandas asociada (Figura 18). La ecografía Doppler nos ayuda
a valorar el grado de vascularización de las lesiones. En nuestro estudio, solamente un
paciente (14,29%) presenta señal Doppler detectable (Figura 19), siendo el flujo
Doppler negativo en los 6 pacientes restantes (85,71%).

Figura 18: Ecografía diáfisis humeral: Lesión sólida con discreto engrosamiento perióstico, sin masa de partes
blandas asociada ni señal Doppler detectable (flechas).

A
Figura 19: Ecografía diáfisis fémur: Lesión sólida con destrucción de la cortical (flechas) sin masa de partes
blandas asociada (A) que presenta flujo Doppler (cabeza de flecha) en su vertiente superior (B).
 34

[Link]. PET/TC

El PET/TC es una técnica que combina ambas modalidades de imagen para obtener
información anatómica y funcional (metabólica) de las lesiones.

En nuestro estudio se realiza PET/TC a 4 pacientes, confirmándose en todos ellos

(100%) la intensa actividad metabólica de la HCL. (Figuras 20 y 21).

A B
A

Figura 20: PET/TC columna dorsal: (A) Foco de elevada actividad metabólica localizado sobre cuerpo vertebral
D7 (flecha). Ausencia de captación patológica con respuesta metabólica completa (B). Captación fisiológica del
corazón en ambas imágenes.

A B

Figura 21: PET/TC cuerpo completo: Múltiples focos de captación patológica a nivel de la parrilla costal, palas
iliacas izquierdas y derechas, isquion derecho y cuello femoral izquierdo (A). Ausencia de captación patológica
con respuesta metabólica completa (B). Captación fisiológica en corazón, riñones y vejiga en ambas imágenes.
 35

[Link]. Gammagrafía
99m
La gammagrafía ósea con Tc (tecnecio 99 metaestable) es una técnica de imagen
de Medicina Nuclear que se utiliza de forma complementaria para el diagnóstico de la
HCL.19 Se ha realizado en 10 pacientes de nuestro estudio para valorar el grado de
captación del foco de sospecha. En 5 casos (50%) se observan lesiones poliostóticas
con múltiples focos hipercaptantes. (Figura 22). Por otro lado, en 4 casos (40%) se
observan lesiones monostóticas con un único foco hipercaptante. De forma exclusiva,
en un paciente del estudio (10%) no se evidencian focos de captación patológica
considerándose la gammagrafía ósea normal.

Figura 22: Gammagrafía ósea: HCL poliostótica con focos hipercaptantes a nivel de diáfisis distal del fémur
izquierdo y a nivel de la apófisis coracoides derecha (flechas).

5.1.5. Diagnóstico de presunción (radiológico)

El radiólogo, una vez interpretados los hallazgos por imagen, se encarga de emitir un
juicio diagnóstico. En 19 pacientes de nuestro estudio (70,37%) se ha incluido la HCL
en el diagnóstico de presunción radiológico.

En los 8 pacientes restantes (29,63%) el radiólogo no la ha incluido. 6 de los juicios

diagnósticos en los que no se consideró el diagnóstico de HCL fueron emitidos por
radiólogos no especializados en el ámbito pediátrico. En los dos casos restantes, con
informes realizados por radiólogos pediátricos, las lesiones fueron visualizadas pero
no se decantaron por ningún diagnóstico en concreto.
 36

De forma anecdótica, en un paciente de la muestra el diagnóstico se obtiene

directamente mediante biopsia sin realizar ninguna prueba de imagen, razón por la cual
el radiólogo no ha emitido juicio diagnóstico.

5.1.6. Diagnóstico anatomo-patológico (biopsia)

El estudio histológico e inmunohistoquímico del tejido lesional, mediante una biopsia,

se ha realizado en 26 pacientes de nuestra muestra (92,9%).

El diagnóstico definitivo de HCL basado en la tinción positiva de CD1a, proteína S100

y/o CD207 (Langerina) ha sido confirmado en 24 de ellos (92,3%). Por contra,
solamente dos individuos (7,7%) presentan un perfil inmunohistoquímico no
definitorio de HCL. Aún así, se han incluido en la muestra, al igual que los dos casos
en los que no se ha realizado biopsia, por presentar semiología de imagen, cuadro
clínico y evolución compatible con HCL, descartándose otras etiologías.

5.1.7. Tratamiento

En un porcentaje elevado de pacientes de nuestra muestra (75%; n=21) se ha realizado

algún tipo de actuación terapéutica adaptada a la extensión y a la gravedad de la
enfermedad. En el resto de individuos (25%; n=7) se ha decidido no realizar ninguna
intervención terapéutica y adoptar una actitud expectante. La quimioterapia ha sido la
principal opción terapéutica utilizada en nuestros pacientes (50%; n=14), siendo el
esquema basado en la asociación de VBL y prednisona el más empleado. En los 7
individuos restantes (25%) se decidió intervenir quirúrgicamente mediante una biopsia
incisional, curetaje o escisión total de la lesión. La radioterapia como modalidad
terapéutica no se ha utilizado en ningún paciente del estudio.

5.1.8. Evolución

Como se ha mencionado anteriormente, existen muchos factores implicados en la

evolución de los pacientes, razón por la cual resulta difícil de predecir.9,15 En 16
pacientes de nuestra muestra (59,26%), la HCL ha progresado en el tiempo o ha
presentado recidiva. Por contra, 11 pacientes (40,74%) se han curado completamente.
 37

Así mismo, hay un paciente del estudio en el que no se ha determinado cual ha sido su
evolución ya que ha sido recientemente diagnosticado.

5.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS

5.2.1. Relación entre el diagnóstico radiológico de presunción y el diagnóstico

anatomo-patológico

Se ha diseñado un análisis multivariable para valorar la inclusión o no de la HCL

dentro del diagnóstico de presunción radiológico en función de las variables de interés
(localización, biopsia, RX, TC, RM, ecografía, PET/TC y gammagrafía). Para
introducir las variables incluídas en la tabla bivariada, es necesario que el pvalor ≤ 0,15.
Sin embargo, como se puede apreciar, ninguna de ellas cumple con el criterio para ser
incluidas en el análisis multivariable mediante regresión logística por lo que no ha sido
posible construir dicho modelo.

Como se ha mencionado anteriormente, las pruebas de imagen son una herramienta de

gran utilidad para valorar las diversas formas de presentación de la HCL.14 Sin
embargo, ante la falta de especificidad de los hallazgos por imagen, es imprescindible
la realización de una biopsia para confirmar el diagnóstico.7 Por esta razón, uno de los
objetivos principales del estudio se basa en analizar el grado de correlación existente
entre el diagnóstico de presunción emitido por el radiólogo y el diagnóstico definitivo,
para valorar si existe algún patrón característico por imagen que ayude al radiólogo a
orientar el diagnóstico de presunción de forma correcta.

5.2.2. Diferencias radiológicas según el patrón evolutivo

Se ha diseñado un análisis multivariable para valorar el patrón evolutivo de la HCL

(curación completa o recidiva/recaída/progresión) en función de las variables de
interés (género, edad, clínica, localización, RX, TC, RM, ecografía, PET/TC,
gammagrafía, biopsia y tratamiento). Para introducir las variables incluídas en la tabla
bivariada, es necesario que el pvalor ≤ 0,15. Sin embargo, como se puede apreciar,
ninguna de ellas cumple con el criterio para ser incluidas en el análisis multivariable
mediante regresión logística por lo que no ha sido posible construir dicho modelo.
 38

Los pacientes con HCL presentan un patrón evolutivo muy variable y en ocasiones
resulta difícil de predecir.9,15 Los principales factores implicados en la evolución de la
HCL más estudiados hasta la fecha son los siguientes: edad al momento del
diagnóstico, número de órganos afectos y grado de disfunción orgánica.8 En lo que a
las pruebas de imagen respecta, hemos analizado si existe algún hallazgo por imagen
que nos pudiese orientar a la hora de predecir la evolución de la entidad (hacia la
curación o progresión/recidiva), pero no hemos obtenido resultados significativos.

6. DISCUSIÓN

Según los datos de nuestro estudio la HCL es una entidad que presenta una mayor
prevalencia en el género masculino y en edades comprendidas entre 1-3 años, hecho
también referido en la literatura.7,8 La HCL es un trastorno que puede presentarse en
diversas localizaciones del organismo. En nuestra revisión, la afectación ósea, en
forma de Granuloma Eosinófilo, es la forma de presentación más frecuente,
coincidiendo con las series publicadas. Según la última actualización de 2021 de
UpToDate7, los huesos planos, y concretamente el cráneo, son los más afectados. Este
hecho se confirma en nuestro estudio, siendo el cráneo el hueso más frecuentemente
implicado (40%).

En la literatura19 aparece reflejada la importancia de realizar una anamnesis y un

examen físico adecuados para orientar el diagnóstico de forma correcta. En lo que
respecta a la clínica, según Stull M.A, Kransdorf MJ y Devaney KO6, las
manifestaciones clínicas más frecuentes de presentación del GE son el dolor y la
inflamación en forma de bulto o tumefacción. En nuestra muestra, la mitad de los
pacientes (n=14; 50%) han debutado clínicamente con dolor, siendo este el síntoma
más frecuente, seguido de la aparición de un bulto o tumefacción (n=9; 32,1%). En
algunas series 3,5, se describen dos variantes clínicas de la HCL: enfermedad de Hand-
Schuller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe. En nuestro estudio, ningún
individuo presenta la triada clásica característica del HSC: diabetes insípida,
exoftalmos y cráneo lacunar. Sin embargo, la HCL con afectación multisistémica (LS)
se presenta en 5 individuos en forma de lesiones diseminadas hepáticas, esplénicas,
cutáneas, pulmonares y óseas.
 39

La última guía clínica actualizada por la ECHO (European Consortium for

Histiocytosis)19 incide en la importancia que tiene la obtención de imágenes
anatómicas multimodales para valorar cómo se presenta la HCL en los diferentes
órganos. En nuestro estudio, 27 individuos (96,43%) han sido sometidos al menos a
una prueba de imagen. Kilborn TN, Goodman TR y Teh J14 mencionan que la RX se
considera actualmente la prueba “gold standard” para detectar las lesiones
esqueléticas. En nuestra revisión, la RX se ha realizado en 20 pacientes, siendo la
prueba de imagen que más se ha utilizado. Como se ha mencionado anteriormente, en
la mayoría de los pacientes de la muestra (40%) el GE se presenta en la calota como
una lesión lítica bien delimitada con ausencia de reacción perióstica en RX simple. En
el 15% de los pacientes de nuestro estudio el GE se localiza en los huesos largos como
una lesión lítica con destrucción cortical y reacción perióstica asociada. Estos
hallazgos concuerdan con los descritos en la literatura9,17,19. El 15% de los pacientes
de nuestro estudio presenta lesiones a nivel vertebral, siendo la “vértebra plana” el
hallazgo más característico. En algunas series9 se ha descrito una imagen típica
conocida como “diente flotante”, la cual se produce por destrucción del hueso alveolar,
hallazgo no objetivado en nuestra muestra por no haber ningún caso de afectación
mandibular, que es más frecuente en adultos.

La segunda prueba de imagen más utilizada en nuestro estudio es la TC mediante dos

modalidades distintas; TC sin contraste y TC con contraste. El 78,95% de nuestros
pacientes presentan una lesión lítica con destrucción de la cortical y pequeña masa de
partes blandas asociada. Estos resultados concuerdan con los hallazgos descritos en la
literatura.6,9,14 En lo que respecta a la TC con contraste, la mitad de nuestra muestra
presenta lesiones sin captación de contraste y la otra mitad tiene lesiones que se realzan
tras su administración, especialmente de forma periférica englobando al periostio. Las
publicaciones sobre los hallazgos del GE en la TC con contraste reflejan el realce de
la masa de partes blandas tras su administración.6,9,14,19

La tercera prueba de imagen más utilizada en nuestro estudio es la RM. En numerosas

series,5,6,9,14,17,20 el GE se presenta como una lesión hipointensa en T1, hiperintensa en
T2, hiperintensa con edema de partes blandas en las técnicas de supresión grasa (STIR)
y con realce intenso y homogéneo pos-gadolinio. Dichos hallazgos concuerdan con los
resultados obtenidos en nuestra revisión. Sin embargo, en lo que a la técnica de
 40

difusión (DWI) respecta, existen escasas revisiones en las que se describan cuáles son
los hallazgos más típicos del GE en esta secuencia, siendo nuestro estudio uno de los
que presenta más casos con esta técnica.

En nuestro trabajo, teniendo en cuenta el punto de corte de los valores medios de ADC
descrito por Boruah DK y Gogoi B29 (1,058 x 10-3 mm2/seg) para diferenciar una lesión
agresiva/maligna y una lesión benigna, el 50% presentan lesiones con valores medios
de ADC por encima del punto de corte (considerado como más propio de lesiones
benignas) y la otra mitad presentan lesiones con valores medios de ADC por debajo
del punto de corte (mayor restricción a la difusión, considerado como más propio de
lesiones agresivas/malignas).

Hay muy pocos artículos con estudios de Difusión; de hecho, un reciente estudio
restrospectivo que se asemeja al nuestro, en 22 pacientes pediátricos,30 no recoge datos
sobre el comportamiento del GE en RM pos-contraste ni en secuencias de difusión. La
presentación del GE en secuencias de difusión de nuestra muestra concuerda con los
pocos casos descritos.31,32 Ambos artículos, con solo tres casos reseñados, describen
que el GE es una entidad que presenta valores de ADC medios bajos (propios de
lesiones relativamente malignas) que se correlacionan con la alta celularidad de la
lesión. Cuanto mayor es la restricción a la difusión, se considera que el GE es una
lesión activa, con alta densidad celular y un comportamiento agresivo en ocasiones
con tendencia a la progresión. Sin embargo, en nuestro estudio no se ha demostrado
correlación entre los valores de ADC y la evolución favorable o desfavorable de los
pacientes.

La ecografía es una técnica de imagen de gran utilidad para valorar las lesiones
hepatoesplénicas en las formas de HCL multisistémicas según las publicaciones más
actualizadas.7 Así mismo, resulta de gran ayuda para valorar las lesiones óseas y para
servir de guía en la obtención de biopsias. Por otro lado, la ecografía es útil para
realizar un adecuado diagnóstico diferencial con otras entidades, como por ejemplo el
Sarcoma de Ewing. A diferencia del GE, el Sarcoma de Ewing presenta mayor
destrucción cortical y masa de partes blandas más prominente, hallazgos que permiten
a los radiólogos orientar el caso hacia un diagnóstico u otro (Sarcoma de Ewing versus
GE).
 41

En la mayoría de los pacientes de nuestro estudio el GE óseo se presenta

ecográficamente como una lesión sólida con diferentes ecogenicidades internas
(hipoecoicas e hiperecoicas), con pequeña masa de partes blandas adyacente y flujo
Doppler negativo. La mayoría de publicaciones,7,14,16,19 describen los hallazgos
ecográficos más frecuentes de presentación de la HCL a nivel gastrointestinal. El único
artículo revisado en el que se describen los hallazgos más típicos del GE óseo en la
ecografía es el publicado por Zaveri J, La Q, Yarmish G, et al17. Estos describen que
el GE óseo se manifiesta habitualmente como una lesión isoecogénica, pero no hacen
mención a la masa de partes blandas ni a la señal Doppler. Resultaría de gran utilidad
contar con un estudio más completo sobre la presentación del GE óseo en la ecografía,
dado que al ser inocua, barata y ampliamente disponible podría ser utilizada como una
técnica de estudio inicial en la mayoría de los Servicios de Radiodiagnóstico.

Huynh KN y Nguyen BaD33, en su reciente artículo publicado en 2021, mencionan

que el PET/TC es una técnica de Medicina Nuclear muy útil para identificar las
lesiones metabólicamente activas que no son identificadas con modalidades de imagen
convencionales. A su vez, el PET/TC permite valorar el grado de afectación de la HCL
en todo el cuerpo así como evaluar la respuesta al tratamiento de forma precoz. En
nuestra muestra, al igual que en las series descritas, se confirma la intensa actividad
metabólica de la HCL en distintas localizaciones (cráneo, costillas, columna, pelvis y
huesos largos). En lo que respecta a la respuesta terapéutica, los estudios por PET/TC
en nuestro trabajo reflejan tanto focos de captación patológica en forma de recaída
ósea como focos sin captación patológica con respuesta metabólica completa.

Por otro lado, en un porcentaje elevado de nuestros pacientes (90%) se observan focos
99m
hipercaptantes únicos o múltiples en la gammagrafía ósea con Tc. Este hecho
coincide con los hallazgos descritos en la literatura3,6,17. Cabe mencionar que según la
última guía clínica actualizada por la ECHO (European Consortium for
Histiocytosis),19 la gammagrafía presenta menor sensibilidad que la radiografía,
especialmente en la columna y la pelvis, razón por la cual debe utilizarse de forma
complementaria para el diagnóstico de la HCL.
 42

Las principales opciones terapéuticas descritas en la literatura6 son la cirugía (biopsia

incisional, curetaje o escisión local), la quimioterapia, la radioterapia y la actitud
expectante. En nuestra revisión, en el 75% de individuos se ha realizado algún tipo de
actuación terapéutica y en el 25% se ha adoptado una actitud expectante. El tratamiento
más utilizado en nuestros pacientes ha sido la quimioterapia a base de VBL y
prednisona, considerándose actualmente el esquema terapéutico de primera línea.23 La
segunda opción terapéutica más utilizada en nuestro estudio ha sido la cirugía mediante
biopsia o escisión total de la lesión. La radioterapia, en cambio, no se ha utilizado
como modalidad terapéutica en ningún paciente analizado. De hecho, en algunas
series19 se ha descrito la tendencia a evitar la radioterapia en la infancia debido a su
potencial para inducir neoplasias secundarias.

En 19 pacientes de la muestra (70,37%) el radiólogo ha incluido la HCL en el

diagnóstico de presunción. De todos ellos, en 10 casos la HCL se planteó como
posibilidad diagnóstica única, mientras que en los 9 pacientes restantes, el radiólogo
sugirió otras posibilidades diagnósticas además de la HCL: Sarcoma de Ewing,
leucemia, metástasis de neuroblastoma, osteomielitis, quiste epidermoide y
rabdomiosarcoma entre otras. Estos resultados sugieren que existen patrones
característicos por imagen que ayudan a los radiólogos a plantearse la HCL como
posible diagnóstico de presunción en la mayoría de los casos (ejemplos, lesión lítica
bien delimitada sin reacción perióstica en RX craneal y “vértebra plana” en RX de
columna dorsal.)

Por otro lado, la HCL no se ha incluido en el diagnóstico diferencial en 8 pacientes de

la muestra (29,63%). En la mayoría de estos pacientes (n=7, 87,5%) los radiólogos
detectaron la lesión, pero no incluyeron la HCL como posible etiología. Como caso
excepcional, en un individuo de la muestra los radiólogos no visualizaron la lesión,
pasándola por alto. 6 de los juicios diagnósticos en los que no se consideró el
diagnóstico de HCL fueron emitidos por radiólogos no especializados en el ámbito
pediátrico. En los dos casos restantes, con informes realizados por radiólogos
pediátricos, las lesiones fueron visualizadas pero no se decantaron por ningún
diagnóstico en concreto.
 43

Las localizaciones más conflictivas para los radiólogos a la hora de emitir un juicio
diagnóstico (al analizar la RX simple) en nuestro estudio han sido, por orden de
frecuencia, la columna vertebral, el cráneo y la pelvis. En cambio, en las lesiones
localizadas en los huesos largos el radiólogo ha tenido menor dificultad para
analizarlas y para incluir la HCL dentro del diagnóstico diferencial. Este hecho podría
deberse a una mejor definición y visualización de las lesiones a este nivel. Con los
datos analizados en nuestra muestra podemos deducir que los radiólogos se plantean
la HCL como posible diagnóstico diferencial en porcentaje elevado (70,37%) de
pacientes y que en la mayoría de los casos (n=6) en los que no se incluye la HCL dentro
del diagnóstico de presunción radiológico, las imágenes han sido interpretadas por
radiólogos no especializados en el ámbito pediátrico.

Como se ha mencionado anteriormente, el pronóstico de los pacientes con HCL es

variable y en ocasiones difícil de predecir.9,15 Según Lomoro P, Simonetti I, Vinci G,
et al25, la HCL-SS con afectación única o multifocal de un órgano/sistema,
especialmente con afectación ósea exclusiva, presenta un buen pronóstico ya que
muchas de las lesiones regresan de forma espontánea. Sin embargo, en nuestro estudio,
16 pacientes (59,26%) que presentan la entidad localizada en el hueso, ya sea de forma
única o multifocal, presentan una evolución tórpida en forma de progresión o recidiva.
Este hecho podría tener relación con la existencia de alguna mutación genética que se
asocia con un fenotipo de mayor gravedad y con un elevado riesgo de recaída, como
puede ser la mutación de BRAF V600E para la cual existen nuevas terapias dirigidas.8

Podría deducirse que la presencia de ciertos hallazgos por imagen indica que la HCL
se comporta como una patología agresiva con un pobre pronóstico. Hipotéticamente,
los pacientes que presentan valores de ADC medios más bajos tendrían una mayor
tendencia a la progresión. Sin embargo, nuestros resultados no han demostrado esta
hipótesis probablemente debido al pequeño tamaño muestral. Por este motivo, se
requeriría realizar un estudio con un mayor tamaño muestral para valorar si existe
correlación entre los valores de ADC y el patrón evolutivo de los pacientes.

Los principales hallazgos por imagen que podrían sugerir agresividad/recurrencia

según lo que se postula en la literatura son los siguientes: reacción perióstica
discontinua, masa de partes blandas asociada, destrucción cortical, restricción a la
 44

difusión, flujo Doppler positivo y la intensa actividad metabólica. De hecho, Monroc

M, Ducou le Pointe H y Haddad S34 describen en sus series que la presencia de masa
de partes blandas se correlaciona con la actividad de la lesión; correspondiendo a una
lesión en fase incipiente si la masa de partes blandas es extensa y a una lesión en fase
intermedia si está localizada.

Por último, en nuestro estudio no hemos encontrado ninguna variable que asocie de
manera estadísticamente significativa las características de imagen con el patrón
evolutivo de la enfermedad.

7. LIMITACIONES DEL ESTUDIO

Este estudio presenta varias limitaciones. La principal de ellas se relaciona con el

tamaño muestral (n=28). El número limitado de pacientes analizados nos impide
valorar la existencia de diferencias estadísticamente significativas en las variables de
interés así como la construcción de un modelo de regresión logística. En segundo
lugar, es importante destacar que los hallazgos descritos en las pruebas de imagen
dependen del radiólogo que las informa. En nuestro caso, los informes han sido
emitidos por múltiples radiólogos de diferentes ámbitos (centros ambulatorios y
hospitales terciarios) y de diferentes especialidades (radiólogos pediátricos y
radiólogos especializados en otras áreas). Finalmente, al tratarse de un estudio
retrospectivo, podría incluir sesgos y datos incompletos con menor fiabilidad.

8. CONCLUSIONES

El granuloma eosinófilo óseo es la forma más frecuente de presentación de la HCL,

siendo el cráneo la localización más común. Los niños afectos suelen debutar
clínicamente con dolor e inflamación en forma de bulto o tumefacción.

Las pruebas de imagen son una herramienta de gran utilidad en el enfoque diagnóstico
de la histiocitosis. La RX es la técnica de elección a la hora de valorar una lesión ósea
en la edad pediátrica. Aunque no existen hallazgos radiológicos patognomónicos,
algunos patrones sugieren la HCL como diagnóstico de presunción (ejemplos, lesión
lítica bien delimitada sin reacción perióstica en RX craneal y “vértebra plana” en RX
de columna dorsal).
 45

En la mayoría de pacientes, al evaluar las RX simples, los radiólogos incluyen la HCL

en el diagnóstico diferencial. En el pequeño número de casos en los que no se considera
la HCL como posibilidad, la mayor parte de las veces el juicio diagnóstico ha sido
emitido por radiólogos generales, no por radiólogos especializados en el ámbito
pediátrico.

En nuestro estudio no se ha observado ninguna variable que presente diferencias

estadísticamente significativas entre las características por imagen y la evolución
clínica. Para comprobar si las tendencias observadas en algunas variables pudieran ser
significativas se requeriría realizar un estudio con un mayor tamaño muestral.

9. BIBLIOGRAFÍA

1. Cline MJ. Histiocytes and histiocytosis. Blood. 1994; 84(9):2840-53.

2. Young B, O`Dowd G, Woodford P. Tejidos conjuntivos/de sostén. En: Wheater.

Histología funcional. 6a ed. Elsevier; 2014. p. 65-81.

3. Kannan K, Alwithanani N, Salama M, Kumar M, Uthappa R, Ahamed M.

Eosinophilic granuloma in jaw bone: A rare pediatric case report. Ethiop J Health Sci.
2016; 26(5): 487-90.

4. Gómez AM, Lotero V, Martínez P, Ramírez O. Histiocitosis de células de

Langerhans. Descripción de 10 casos. Rev CES Med. 2013; 27(2): 177-84.

5. Huang WD, Yang XH, Wu ZP, Huang Q, Xiao JR, Yang MS, et al. Langerhans cell
histiocytosis of spine: a comparative study of clinical, imaging features, and diagnosis
in children, adolescents and adults. The Spine Journal. 2013; 13(9):1108-17.

6. Stull MA, Kransdorf MJ, Devaney KO. Langerhans cell histiocytosis of bone.
RadioGraphics. 1992; 12(4):801-23.

7. McClain KL, Goyal G. Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis

of Langerhans cell histiocytosis. [Link] 2021 [Acceso 27 Dic. 2021].
Disponible en: [Link]
pathologic-features-and-diagnosis-of-langerhans-cell-histiocytosis
 46

8. Leung AKC, Lam JM, Leong KF. Childhood Langerhans cell histiocytosis: a
disease with many faces. World J Pediatr. 2019; 15(6):536-45.

9. Azouz EM, Saigal G, Rodriguez MM, Podda A. Langerhans´cell histiocytosis:

pathology, imaging and treatment of skeletal involvement. Pediatr Radiol. 2005;
35(2):103-15.

10. Gasent Blesa JM, Alberola Candel V, Solano Vercet C, Laforga Canales J, Semler
C, Pérez Antolí MR, et al. Langerhans cell histiocytosis. Clin Transl Oncol. 2008;
10:688-96.

11. Morán Villaseñor E, Durán McKinster C, Orozco Covarrubias L, Palacios López

C, Sáez-de-Ocáriz M, García Romero MT. Histiocitosis de células de Langerhans:
nuevos conceptos moleculares y clínicos. Dermatología CMQ. 2017; 16(1):36-44.

12. Angelini A, Mavrogenis AF, Rimondi E, Rossi G, Ruggieri P. Current concepts

for the diagnosis and management of eosinophilic granuloma of bone. J Orthop
Trumatol. 2017; 18(2):83-90.

13. Ngu BB, Khanna J, Khanna AJ, Pak SS, McCarthy E.F, Sponseller PD.
Eosinophilic granuloma of the atlas presenting as torticollis in a child. SPINE. 2004;
29(5):98-100.

14. Kilborn TN, Teh J, Goodman TR. Paediatric manifestations of Langerhans cell
histiocytosis: a review of the clinical and radiological findings. Clin Radiol. 2003;
58(4):269-78.

15. Park H, Nishino M, Hornick JL, Jacobsen ED. Imaging of histiocytosis in the era
of genomic medicine. RadioGraphics. 2019; 39(1):95-114.

16. Wong A, Ortiz-Neira CL, Reslan WA, Sharon R, Pinto-Rojas A, Kaura D, et al.
Liver involvement in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Radiol. 2006;
36(10):1105-7.

17. Zaveri J, La Q, Yarmish G, Neuman J. More than just Langerhans cell

histiocytosis: A radiologic review of histiocytic disorders. RadioGraphics. 2014;
34(7):2008-24.
 47

18. Grois N, Prayer D, Prosch H, Lassmann H, CNS LCH Co-operative Group.

Neuropathology of CNS disease in Langerhans cell histiocytosis. Brain. 2005;
128(4):829-38.

19. Svojgr K, Minkov M. Standard clinical practice recommendations for pediatric-

onset Langerhans cell histiocytosis. ERN PaedCan and SIOP Europe. 2021.

20. Gómez Alonso MI, Martínez León MI, Weil Lara B. Histiocitosis pediátrica.
Revisión actualizada. En: 35 Congreso Nacional SERAM Vol.1 Núm 1; 19-26 mayo
2021; Edición Virtual.

21. Raissaki M, Demetriou S, Spanakis K, Skiadas C, Katzilakis N, Velivassakis EG,

et al. Multifocal bone and bone marrow lesions in children –– MRI findings. Pediatr
Radiol. 2017; 47(3):342-60.

22. Udayasankar UK, Alazraki AL, Simoneaux SF. Role of PET/CT in congenital
histiocytosis. Pediatr Radiol. 2010; 40(1):57-61.

23. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, Schäfer E, Nanduri V, Jubran R, et al.

Langerhans cell histiocytosis (LCH): Guidelines for diagnosis, clinical work-up, and
treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(2):175-
84.

24. Gadner H, Minkov M, Grois N, Pötschger U, Thiem E, Aricò M, et al. Therapy

prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood.
2013; 121(25):5006-14.
25. Lomoro P, Simonetti I, Vinci G, Fichera V, Tarotto L, Trovato P, et al. Secondary
aneurysmal bone cyst in Langerhans cell histiocytosis: Case report, literature review.
Eur. J. Radiol Open. 2019; 6:97-100.

26. Yeh EA, Greenberg J, Abla O, Longoni G, Diamond E, Hermiston M, et al.

Evaluation and treatment of Langerhans cell histiocytosis patients with central nervous
system abnormalities: Current views and new vistas. Pediatr Blood Cancer. 2018;
65(1):267-84.

27. Vilanova Busquets JC, Luna Alcalá A. Bases, conceptos técnicos y aplicaciones
clínicas de la RM difusión. Actualizaciones SERAM. L&C Diseño; 2012.
 48

28. Vallejo Desviat P, Martínez De Vega V, Recio Rodríguez M, Jiménez De La Peña

M, Carrascoso Arranz J. Difusión en resonancia magnética en el estudio de las lesiones
hepáticas. Cir Esp. 2013; 91(1):9-16.

29. Boruah DK, Gogoi B, Patni RS, Sarma K, Hazarika K. Added value of Diffusion-
Weighted Magnetic Resonance imaging in differentiating musculoskeletal tumors
using sensitivity and specificity: A retrospective study and review of literature. Cureus.
2021; 13(1):1-16.

30. Zhang X, Zhou J, Chai X, Chen G, Guo B, Ni L, et al. The application of x-ray,
computed tomography, and magnetic resonance imaging on 22 pediatric Langerhans
cell histiocytosis patients with long bone involvement. A retrospective analysis.
Medicine. 2018; 97(17):1-6.

31. Emara MM, Nada A, Hawana MA, Elazab MS, Shokry AM. Diffusion-Weighted
Magnetic resonance imaging value in the detection and differentiation of bone tumors
and tumor-like lesions. Erciyes Med J. 2019; 41(2):141-7.

32. Ginat DT, Mangla R, Yeaney G, Johnson M, Ekholm S. Diffusion-Weighted

Imaging for differentiating benign from malignant skull lesions and correlation with
cell density. AJR. 2012; 198(6):597-601.

33. Huynh KN, Nguyen BaD. Histiocytosis and neoplasms of Macrophage-dendritic

cell lineages: multimodality imaging with emphasis on PET/CT. Radiographics. 2021;
41(2):576-94.

34. Monroc M, Ducou le Pointe H, Haddad S, Josset P, Montagne JP. Soft tissue signal
abnormality associated with eosinophilic granuloma. Correlation of MR imaging with
pathologic findings. Pediatr Radiol. 1994; 24(5):328-32.
ANEXO 2:

Inclusión de HCL No inclusión de

Variables TOTAL N=27 p N
N=18 HCL N=9
Localización Hueso 22 (81,5) 14 (77,8) 8 (88,9)
0,64 27
(N;%) Multisistémica 5 (18,5) 4 (22,2) 1 (11,1)
Si ; positiva 23 (92,0) 14 (87,5) 9 (100)
Biopsia (N;%) 0,52 25
Si; negativa 2 (8,00) 2 (12,5) 0 (0)
No 5 (25,0) 3 (18.8) 2 (50,0)
Lesión lítica 0,25 20
Si 15 (75,0) 13 (81,2) 2 (50,0)
RX (N;%)
Reacción No 16 (80,0) 13 (81,2) 3 (75,0)
1 20
perióstica Si 4 (20,0) 3 (18,8) 1 (25,0)
Lesión lítica 4 (21,05) 4 (21,05) 0 (0)
TC sin
Lesión lítica con reacción 0,6 19
contraste(N;%) 15 (78,95) 11 (61,11) 4 (44,44)
perióstica
Realce difuso 1 (16,7) 1 (20,0) 0 (0)
TC con contraste
Realce periférico / periostio 2 (33,3) 2 (40,0) 0 (0) 1 6
(N;%)
No realce 3 (50,0) 2 (40,0) 1 (100)
Hipointensa 9 (60,0) 7 (63,6) 2 (50,0)

RM T1 (N;%) Intensidad intermedia 5 (33,3) 3 (27,3) 2 (50,0) 0,69 15

Hiperintensa heterogénea 1 (6,67) 1 (9,09) 0 (0)

Hipointensa 2 (12,5) 1 (8,33) 1 (25,0)

Intensidad intermedia 4 (25,0) 3 (25,0) 1 (25,0)
RM T2 (N;%) 0,86 16
Hiperintensa homogénea 3 (18,8) 3 (25,0) 0 (0)
Hiperintensa heterogénea 7 (43,8) 5 (41,7) 2 (40,0)

RM Supresión
Edema 13 (100) 10 (100) 3 (100) . 13
grasa (N;%)

RM Difusión ADC < 1,058 x 10-3 mm2/seg 5 (50,0) 4 (22,2) 1(11,1)

1 10
(N;%) ADC > 1,058 x 10-3 mm2/seg 5 (50,0) 4 (22,2) 1 (11,1)
Realce homogéneo 5 (41,7) 3 (37,5) 2 (40,0)
RM con contraste
Realce heterogéneo 5 (41,7) 3 (37,5) 2 (40,0) 1 12
(N;%)
Realce periférico 2 (16,7) 1 (12,5) 1 (25,0)
Sólido 7 (100) 7 (100) 0 (0)
- 6 (85,7) 6 (85,7) 0 (0)
Doppler
Ecografía (N;%) + 1 (14,3) 1 (14,3) 0 (0) . 7
Masa de partes Si 2 (28,6) 2 (28,6) 0 (0)
blandas No 5 (71,4) 5 (71,4) 0 (0)

Sin hallazgos 1 (10,0) 1 (16,7) 0 (0)

Gammagrafía
Monostótica 4 (40,0) 1 (16,7) 3 (75,0) 0,19 10
(N;%)
Poliostótica 5 (50,0) 4 (66,7) 1 (25,0)

PET / TC (N;%) Actividad (+) 4 (100) 3 (100) 1 (100) . 4

Anexo 2: Tabla bivariada clasificando a los pacientes según el diagnóstico de presunción.

ANEXO 3:

Curación Recidiva Recaída

Variables TOTAL N=27 p N
N=11 Progresión N=16

Masculino 16 (59,3) 6 (54,5) 10 (62,5)

Género (N; %) 0,71 27
Femenino 11 (40,7) 5 (45,5) 6 (37,5)
7.58
Edad. Mediana [p25;p75] 5 [2,79; 10,8] 4.50 [2,54;11,1] 0,693 27
[4,75;10,7]
Dolor 13 (48,1) 6 (54,5) 7 (43,8)
Bulto 9 (33,3) 3 (27,3) 6 (37,5)
Clínica (N; %) 0,925 27
Lesiones cutáneas 2 (7,41) 1 (9,09) 1 (6,25)
Variada 3 (11,1) 1 (9,09) 2 (12,5)
Hueso 21 (77,8) 9 (81,8) 12 (75,0)
Localización Piel 1 (3,70) 0 (0) 1 (6,25)
1 27
(N;%)
Multisistémica 5 (18,5) 2 (18,2) 3 (18,8)

No 5 (26,3) 2 (22,2) 3 (30,0)

Lesión lítica 1 19
Si 14 (73,7) 7 (77,8) 7 (70,0)
RX (N;%)
Reacción No 15 (78,9) 7 (77,8) 8 (80,0)
1 19
perióstica Si 4 (21,1) 2 (22,2) 2 (20,0)
Lesión lítica 4 (21,05) 1 (9,09) 3 (18,75)
TC sin
Lesión lítica con reacción 1 18
contraste(N;%) 15 (78,95) 5 (45,45) 10 (62,5)
perióstica

Realce difuso 1 (20,0) 0 (0) 1 (33,3)

TC con contraste
Realce periférico 1 (20,0) 0 (0) 1 (33,3) 1 5
(N;%)
No realce 3 (60,0) 2 (100) 1 (33,3)
Hipointensa 9 (64,3) 4 (100) 5 (50,0)

Intensidad intermedia 4 (28,6) 0 (0,00) 4 (40,0)

RM T1 (N;%) 0,305 14

Hiperintensa heterogénea 1 (7,14) 0 (0,00) 1 (10,0)

Hipointensa 2 (13,3) 1 (20,0) 1 (10,0)

Intensidad intermedia 4 (26,7) 1 (20,0) 3 (30,0)

 TC sin
Lesión lítica con reacción 1 18
contraste(N;%) 15 (78,95) 5 (45,45) 10 (62,5)
perióstica
Realce difuso 1 (20,0) 0 (0) 1 (33,3)
TC con contraste
Realce periférico 1 (20,0) 0 (0) 1 (33,3) 1 5
(N;%)
No realce 3 (60,0) 2 (100) 1 (33,3)
Hipointensa 9 (64,3) 4 (100) 5 (50,0)
Intensidad intermedia 4 (28,6) 0 (0,00) 4 (40,0)
RM T1 (N;%) 0,305 14
Hiperintensa heterogénea 1 (7,14) 0 (0,00) 1 (10,0)

Hipointensa 2 (13,3) 1 (20,0) 1 (10,0)

Intensidad intermedia 4 (26,7) 1 (20,0) 3 (30,0)

RM T2 (N;%) 0,465 15
Hiperintensa homogénea 3 (20,0) 2 (40,0) 1 (10,0)

Hiperintensa heterogénea 6 (40,0) 1 (20,0) 5 (50,0)

RM Supresión
Edema 12 (100) 6 (100) 6 (100) . 12
grasa (N;%)

RM Difusión ADC < 1,058 x 10-3 mm2/seg 5 (50,0) 2 (18,2) 3 (18,8)

1 9
(N;%) ADC > 1,058 x 10-3 mm2/seg 5 (50,0) 2 (18,2) 2 (12,5)

Realce homogéneo 5 (41,7) 2 (66,7) 3 (33,3)

RM con contraste
Realce heterogéneo 5 (41,7) 1 (33,3) 4 (44,4) 1 12
(N;%)
Realce periférico 2 (16,7) 0 (0,00) 2 (22,2)
Sólido 6 (100) 4 (100) 2 (100) . 6
- 5 (83,3) 3 (75,0) 2 (100)
Doppler 1 6
+ 1 (16,7) 1 (25,0) 0 (0)
Ecografía (N;%)
Si 2 (33,3) 2 (50,0) 0 (0)
Masa de partes
0,467 6
blandas No 4 (66,7) 2 (50,0) 2 (100)

Sin hallazgos 1 (10,0) 0 (0) 1 (16,7)

Gammagrafía Monostótica 4 (40,0) 2 (50,0) 2 (33,3) 1 10
(N;%)
Poliostótica 5 (50,0) 2 (50,0) 3 (50,0)

PET / TC (N;%) Actividad (+) 4 (100) 0 (0) 4 (100) . 4

Si ; positiva 23 (92,0) 10 (100) 13 (86,7)
Biopsia (N;%) 0,5 25
Si; negativa 2 (8,00) 0(0) 2 (13,3)
No 20 (74,1) 8 (72,7) 12 (75,0)
Cirugia 1 27
Si 7 (25,9) 3 (27,3) 4 (25,0)
Tratamiento
No 13 (48,1) 6 (54,4) 7 (43,8)
(N;%) Quimioterapia 0,873 27
Si 14 (51,9) 5 (45,5) 9 (56,2)
Radioterapia No 27 (100) 11 (100) 16 (100) . 27

Anexo 3: Tabla bivariada clasificando a los pacientes según evolución.