TEMA-6-Excrecion-de-farmacos.
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Mediquimica
Farmacología Médica y Clínica
3º Grado en Medicina
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla
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No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
@Mediquimica
FARMACOLOGÍA
TEMA 6
“ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS: EXCRECIÓN”
Concepto de excreción de fármacos:
Procesos por los cuales los fármacos son eliminados del organismo, bien inalterados (moléculas de la fracción libre) o
bien modificados como metabolitos a través de distintas vías (fundamentalmente se usa la vía renal para ello).
La mayor parte de los fármacos y metabolitos hidrosolubles se excretan por el riñón a través de la orina. También existen
otros órganos excretores como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares como las glándulas salivales y
lagrimales. Estos órganos o estructuras usan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el
nombre de vías de eliminación (orina, lágrimas, sudor, saliva, respiración, leche materna, heces, bilis).
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS:
à El fármaco hidrosoluble alcanzará la circulación sistémica a través de
la vía oral en gran parte (sin procesamiento hepático) y se eliminará por
el riñón tras ser metabolizado por el hígado.
à En el caso del fármaco liposoluble, los hay que se metabolizan de
forma rápida, lenta o incluso que tienen muchas dificultades para
metabolizarse. Si no se metabolizan, el fármaco no se polariza, por lo que
su eliminación sería imposible (aunque hay vías de eliminación distintas
al riñón que lo conseguirían).
à Los fármacos liposolubles que se metabolizan lentamente en
sustancias más polares se irán eliminando paulatinamente por el riñón.
La duración de su acción suele ser superior a los liposolubles que se
metabolizan rápidamente.
à Hay fármacos liposolubles que se metabolizan de forma rápida y
completa en el hígado, eliminándose en el riñón. Se da el efecto de primer
paso hepático.
VÍAS DE EXCRECIÓN DE LOS FÁRMACOS:
Se pueden clasificar en:
• Vías de excreción mayores:
- Renal.
- Gastrointestinal.
o Fecal
o Biliar (ciclo enterohepático)
- Respiratoria.
- Salivar.
• Vías de excreción menores:
- Leche.
- Pelo
- Piel.
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ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RENAL:
Se basa principalmente en 3 procesos:
- Filtración glomerular:
o A través de poros intercelulares pasan todas las
moléculas, excepto las de gran tamaño y las que
están unidas a proteínas plasmáticas.
o Depende de la integridad de la membrana y de la
presión de filtración.
o Elimina alrededor del 20% de la cantidad total del
fármaco administrado.
- Secreción tubular activa:
o Se realiza en contra del gradiente de concentración, por lo que requiere un transportador y el uso de
energía. Por tanto, puede ser inhibido de forma competitiva por moléculas que usen el mismo
transporte. Por ejemplo: el ácido úrico es eliminado por el riñón y muchos fármacos (como la penicilina)
compiten con el úrico por la unión al transportador, lo que puede evitar la eliminación de ácido úrico y
el desarrollo de hiperuricemia (provocando ataques agudos de gota).
o Puede eliminar el 80% del fármaco.
o Sistema de transporte activo para aniones orgánicos.
o Sistema de transporte activo para cationes orgánicos.
- Reabsorción tubular pasiva:
o Se da por difusión pasiva a favor del gradiente de concentración.
o Depende, por tanto, de la liposolubilidad del fármaco y del grado de ionización (que depende a su vez
del pKa del fármaco y del pH del medio).
§ Los compuestos polares no se reabsorben.
§ Importancia del metabolismo a compuestos polares.
o Depende del pH (4,8-8,2) de la orina: atrapamiento iónico.
§ Alcalinizar la orina para eliminar ácidos débiles: fenobarbital, aspirina, sulfamidas.
§ Acidificar la orina para eliminar bases débiles: acebutolol, anfetaminas, antidepresivos tricíclicos,
atenolol, cocaína, fenciclidina, quinidina, tocainida.
§ Esto tiene especial interés en caso de que se alcancen dosis tóxicas de fármacos, pudiendo
aumentar la eliminación de estos con el ajuste del pH de la orina.
EXCRECIÓN RENAL DE UN FÁRMACO:
La depuración renal es la cantidad de fármaco excretado por la orina.
Depende de la cantidad de fármaco que se filtra más la cantidad de fármaco secretado menos la cantidad de fármaco
reabsorbido.
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Para cuantificar la excreción renal de un fármaco se usa el cociente de excreción.
Interpretación del cociente de excreción:
à Cuando el cociente de excreción del fármaco es = 1 à velocidad de filtración glomerular normal (125ml/min aprox),
no se secreta ni se reabsorbe, solo se filtra.
à Cuando es < 1 posiblemente el fármaco también está siendo reabsorbido en parte además de ser filtrado y secretado.
à Cuando es = 0 indica que se reabsorbe por completo en los túbulos, como ocurre con la glucosa.
à Cuando es >1 indica que tenemos un proceso de secreción tubular activa además de la filtración. Es lo que ocurre
con la penicilina, por ejemplo. A modo de curiosidad, en las guerras, ante la escasez de penicilina, se aislaba
directamente de la orina de los soldados tratados con este medicamento para volver a usarla.
FACTORES QUE AFECTAN A LA FILTRACIÓN GLOMERULAR:
El tamaño del fármaco y su unión a proteínas influye en la filtración glomerular.
- La mayor parte de fármacos cruzan libremente la barrera de filtración porque tienen pesos moleculares de 200 a
1000 daltons, excepto macromoléculas como la heparina (cerca de 70000 Da).
- La albúmina (65-69 kDa) no se filtra (por su tamaño y por su carga negativa, que interfiere con la carga, también
negativa, de la barrera de filtración del glomérulo). Por tanto, los fármacos que se unen a ella, como la warfarina
que se une > 99%, tienen una filtración reducida.
OTROS FACTORES QUE AFECTAN A LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR:
Factores fisiológicos:
1. Edad (niños y ancianos) à se da una disminución de la función renal fisiológica (lo mismo que ocurre con la
función hepática), reduciéndose la excreción de fármacos y aumentando así su efecto.
2. Embarazo à puede aumentar la filtración glomerular de fármacos debido a que como se da una
hipoalbuminemia, la fracción libre de fármaco será mayor.
3. Perfusión renal reducida
4. Carga proteínica aguda e ingesta proteínica habitual.
Factores patológicos:
1. Control de glucosa sanguínea (en pacientes con diabetes) à los diabéticos que llevan un mal control de su
glucosa en sangre desarrollan una alteración de los vasos sanguíneos, entre ellos los del riñón, provocando una
disminución en la función renal.
2. Enfermedad renal.
3. Edema o déficit de líquido extracelular à que va a provocar una hipoalbuminemia.
4. Nivel de presión arterial y clase de antihipertensivos usados à hay fármacos antihipertensivos que pueden
inhibir a la enzima convertidora de angiotensina o que pueden influir sobre los receptores de angiotensina II
(antagonistas) y que, por tanto, van a alterar la perfusión renal y, por ende, la filtración glomerular.
5. Uso de antiinflamatorios no esteroideos à hay que tener especial cuidado con el uso de AINES en pacientes
con hipertensión arterial tratados con antihipertensivos ya que si se asocian AINES, hay un déficit de función de
los antihipertensivos al inhibir la síntesis de prostaglandinas (que también influyen directamente en el flujo
renal).
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ERROR MÉDICO COMÚN: “NO AJUSTE DE LAS DOSIS”.
Entre el 20-46% de las prescripciones requieren un reajuste de las dosis por función renal inapropiada ya que son
muchos los fármacos los que usan este mecanismo de filtración glomerular para su eliminación. El no ajustar las dosis
puede conllevar dos consecuencias:
- Incremento del riesgo de toxicidad farmacológica.
- No alcanzar el efecto terapéutico.
Para ello hay que conocer el índice terapéutico (concentración mínima tóxica/concentración mínima efectiva). Es
fundamental reajustar la dosis en todos aquellos fármacos con un índice terapéutico estrecho, ya que cualquier
variación en la dosis puede hacer que alcancemos dosis tóxicas.
Uno de los principales ingresos en urgencias se debe a una falta de ajuste de medicación (y también por
automedicación).
Ejemplo:
Hay que recordar la importancia de la ecuación de
Henderson-Hasselbalch. En caso de que exista una
intoxicación farmacológica, podemos alcalinizar o
acidificar la orina para favorecer la excreción del fármaco.
Las anfetaminas son unos estimulantes centrales muy
potentes considerados drogas de abuso. Su uso crónico
o abusivo nos puede llevar a una psicosis anfetamínica,
con una conducta paranoide o alucinatoria.
Como se observa en el gráfico de la derecha,
dependiendo de si la orina es ácida o alcalina, tanto la
sintomatología (paranoia o alucinaciones) como la
concentración plasmática van a variar. En este caso:
- Orina ácida à vemos una escala de frecuencia de conducta paranoide o alucinatoria y observamos que es mucho
menor en la orina ácida que en la básica. Esto se debe a que cuando tenemos la orina ácida, la concentración
plasmática de anfetaminas, que son bases débiles, se reducen rápidamente en comparación con la orina alcalina,
debido a que se favorece la ionización del fármaco en la orina, impidiendo la reabsorción y permitiendo su
excreción.
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BILIAR E INTESTINAL:
• Excreción biliar:
o Por orden de frecuencia es la siguiente a la excreción renal.
o Íntimamente relacionada con el metabolismo.
o Secreción activa con sistemas de transporte para sustancias ácidas, básicas y neutras.
o Puede aumentar en la insuficiencia renal.
o Se van a eliminar distintos tipos de fármacos:
§ Compuestos de alto peso molecular (conjugados con glucorónico).
§ Compuestos con grupos polares.
§ Compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas.
§ Compuestos organometálicos.
• Excreción intestinal:
o Es bastante menos frecuente.
o Ocurre por un proceso de difusión pasiva desde la sangre hacia la luz intestinal.
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RECIRCULACIÓN O CICLO ENTEROHEPÁTICOS:
- Ocurre en fármacos que son eliminados a la luz intestinal en forma activa o conjugados (principalmente con el
ácido glucurónico)
- Se da la absorción pasiva en el intestino a favor del gradiente de concentración.
- Acción de la flora intestinal (beta-glucoronidasa).
- Retrasa la caída de concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto.
- Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol.
Cuando se administra el fármaco por vía oral, puede que se de la absorción del
mismo en los tramos altos del tubo digestivo llegando al hígado a través de la vena
porta, donde sufre un proceso metabólico inicial que podía conllevar la fase I del
metabolismo (CYP450) y la fase II (conjugación con ácidos orgánicos como el
glucurónico). Esto hará que se solubilice el fármaco, eliminándose directamente
por vía biliar. El fármaco conjugado sufrirá la acción de una enzima beta-
glucuronidasa sintetizada por E. coli intestinal, que romperá el enlace entre el
fármaco y el glucurónico, eliminándose el glucurónico por vía intestinal al ser muy
hidrosoluble, mientras que el fármaco vuelve a la circulación, haciendo que sus
efectos se puedan prolongar en el tiempo.
ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR OTRAS VÍAS:
Hay fármacos que no pueden usar la vía renal, aunque esta sea la más frecuente.
• Excreción pulmonar:
o Para anestésicos volátiles.
• Excreción por leche (vía láctea).
o Útil para fármacos básicos débiles.
o Difusión pasiva y, algunos, transporte activo.
o Depende de la liposolubilidad y la unión a proteínas.
§ El pH de la leche es ácido, por lo que aumenta la concentración de fármacos básicos.
o Depende de unión a proteínas y lípidos de la leche.
• Excreción salival:
o Difusión pasiva
o Nos permite cuantificar o monitorizar los niveles de fármaco libre en plasma, ya que son equivalentes a los que
encontremos en la saliva. Por ejemplo, con fenitoína o carbamazepina (permiten evitar la aparición de crisis
convulsivas en el tratamiento con estos fármacos).
o Transporte activo: sales de litio (se usan para tratar los trastornos obsesivos compulsivos) tienen un índice
terapéutico muy estrecho, por lo que es útil conocer su concentración salival para poder monitorizarlo.
o El paso a saliva depende del pH salival.
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