Sistema de las
cininas
Sistema
calicreína-cinina
Sistema calicreína-cininas
• Es una cascada metabólica endógena, que
resulta en la liberación de cininas vasoactivas
(péptidos relacionados a la bradicinina).
• Este sistema incluye:
• Los precursores de las cininas
(cininógenos) y
• Calicreínas (enzimas, plasmática y
tisular).
• Las cininas están implicadas tanto en
procesos fisiológicos como patológicos.
Sistema calicreína-
cininas
• En 1909, Abelous y Bardier mostraron el efecto
hipotensor de la orina humana.
• Dualidad del sistema: proinflamatorios o
protectores, dos tipos de cininógenos, dos
tipos de activadores (calicreínas), dos tipos de
receptores.
• La bradicinina (BK) es el centro del sistema.
• Distribución: plasma, células sanguíneas, varios
tejidos o en sus secreciones exocrinas.
Cininas
1. Bradicinina (BK), es un nonapéptido (Arg-Pro-
Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)
2. Calidina (KD), es un decapéptido (Lys-BK)
3. Metabolitos carboxiterminales des-Arg
4. T-cinina (Ile-Ser-BK)
5. Met-T-cinina (reportada en ratas)
Activación de cels endoteliales (vasodilatación, ↑ de la
permeabilidad vascular), liberación de t-PA, producción de NO,
movilización de ácido araquidónico ➠ Regulación de la PA, de la
función cardiaca y renal, y procesos patológicos como la
inflamación.
Cininógenos
• Precursores de las cininas (bradicinina y
calidina)
• Coinciden en su extremo N-terminal, pero
difieren en su extremo C-terminal
• Cininógeno de alto peso molecular
(HMWK)
• Cininógeno de bajo peso molecular
(LMWK)
Cininógeno de alto peso
molecular
• Es una alfa-globulina
• Circula en plasma como una glucoproteína de 88-
120 kD con una concentración de 70-90 ug/mL.
• Posee 6 dominios con diferentes funciones:
• Dominio 1: posee un sitio de unión de baja
afinidad para el Ca++
• Dominio 2 y 3: inhiben cistein proteasas, el
dominio 3 además posee actividad de unión a
cels endoteliales y plaquetas.
Cininógeno de alto peso
molecular
• Dominio 4: posee la secuencia de la
bradicinina
• Dominio 5: sitios de unión a cels, propiedades
antiangiogénicas y secuencias de unión a
heparina
• Dominio 6: posee sitios de unión a la
precalicreína y al factor XI
• Los dominios 5 y 6 constituyen el sistema de
activación por contacto del plasma
(coagulación)
Cininógeno de bajo peso
molecular
• Es una beta-globulina presente en plasma a
concentración de 170-220 ug/mL.
• Posee una masa molecular de 50-68 kDa.
• Posee la misma estructura básica del cininógeno
de alto peso molecular (carece de la activación
por contacto y de sitios de unión a
precalicreína)
Formación de cininas
Clásicamente existen dos vías por las que se
generan las cininas:
1. Sistema de calicreína plasmática:
• Inicia la activación de la vía intrínseca de la
coagulación.
• Su sustrato es el cininógeno de alto peso
molecular.
2. Sistema de calicreína tisular:
• Su sustrato es el cininógeno de bajo molecular.
Sistema de calicreína
plasmática
• También llamado sistema de contacto del plasma,
consiste de enzimas serin proteasas (Factor XII o
factor de Hageman, factor XI, y precalicreína) y el
precursor de cininas (cininógeno de alto PM).
• La calicreína plasmática es sintetizada en el hígado
principalmente como una molécula inactiva
(precalicreína) que circula en plasma unida al HMWK
con estequiometría 1:1.
Activación del sistema de
contacto del plasma
Activación del sistema de
contacto del plasma
• Iniciadores patológicos in vivo pueden ser:
• Proteoglucanos residuos de sulfatos
(heparán sulfato, condroitin sulfato o heparina
de mastocitos),
• Endotoxinas (lipopolisacárido, LPS)
• Cristales de ácido úrico
Sistema de calicreína tisular
Sistema calicreína-
cininas
Otras enzimas que forman
cininas
• Vías alternativas de generación de cininas
pueden estar involucradas en patologías
• Unión del HMWK a cels endoteliales lleva a
la activación de la precalicreína. También se
une a leucocitos, plaquetas, y miocitos.
• Plasmina (t-PA y u-PA)
Metabolismo de las cininas
1. Enzima convertidora de angiotensina (ECA)
o cininasa II
2. Aminopeptidasa P
3. Endopeptidasa neutral (neprisilina)
4. Carboxipeptidasas M y N
• Son metalopeptidasas, todas requieren
Zn++ en su sitio catalítico
Sistema
calicreína-
cininas
Receptores de cininas
• Son GPCRs (B1R y B2R), proteínas Gq o
Galfa.
• El B2R tiene alta afinidad por las cininas
“nativas” (generadas en plasma o tejidos).
• Los receptores B2R son responsables de la
mayoría de las acciones fisiológicas de las
cininas.
• B2R: tejido intestinal, cardiovascular,
ocular, neuronal y tractos genitourinario y
respiratorio.
Receptore
s de
cininas
Acciones de las
cininas
• Liberación de citoquinas
• Liberación de eicosanoides
• Interacción con la cascada de la coagulación
• Interacción con la fibrinólisis
• Interacción con la cascada del complemento
Acciones de las
cininas
• ↑ de la permeabilidad vascular
• Relajación de mm liso vascular
• Contracción del mm liso intestinal y del
mm liso en vías aéreas (↑ de la resistencia)
• Estimulación de neuronas sensoriales (dolor)
• Producción de NO (óxido nítrico)
• Alteración de la secreción iónica de cels
epiteliales