ELECTIVA IV: INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA COMPUTACIONAL.
GRUPO NÚMERO 01.
CÓDIGO 45783.
TUTORIAL VIII: Tutorial reactividad con Química Computacional (Nimesulida)
𝐹𝑒𝑟𝑛𝑎𝑛𝑑𝑜 𝐶𝑎𝑠𝑡𝑟𝑜 𝐺𝑜𝑚𝑒𝑧¹, Geraldine Paola Fabregas Dominguez², 𝐶𝑎𝑟𝑜𝑙𝑎𝑦 𝑀𝑢ñ𝑜𝑧
𝑅𝑜𝑑𝑒𝑙𝑜³
𝐷𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑓𝑎𝑐𝑢𝑙𝑡𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑄𝑢𝑖𝑚𝑖𝑐𝑎 𝑦 𝐹𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑖𝑎¹, 𝐸𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑎𝑛𝑡𝑒s 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑔𝑟𝑎𝑚𝑎 𝑑𝑒 𝐹𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑖𝑎²³
Facultad De Química y Farmacia, Universidad del Atlántico
Resumen
La nimesulida es un fármaco que comúnmente era muy utilizado para el alivio del
dolor, fiebre e inflamaciones, sin embargo, este medicamento ha sido retirado del
mercado porque se ha visto muy relacionado con trastornos hepáticos; todo esto gracias
a las investigaciones científicas, de las cuales, la química computacional ha sido una
pieza muy clave. La química computacional tiene diversas aplicaciones, desde el
descubrimiento de nuevos fármacos, hasta el entendimiento de diversos procesos
químicos. En el siguiente tutorial se describe el proceso llevado a cabo para realizar el
análisis de los productos de degradación del fármaco inicialmente descrito, aplicando
diversos métodos de la química computacional, como lo son, la búsqueda
conformacional, la optimización de la geometría y la visualización de orbitales.
Palabras clave: Nimesulida, busqueda conformacional, oqtimizacion, orbitales.
Abstract
Nimesulide is a drug that was commonly used to relieve pain, fever and inflammation,
however, this medication has been withdrawn from the market because it has been closely
related to liver disorders; all this thanks to scientific research, of which computational
chemistry has been a very key piece. Computational chemistry has diverse applications, from
the discovery of new drugs to the understanding of various chemical processes. The
following tutorial describes the process carried out to carry out the analysis of the
degradation products of the drug initially described, applying various methods of
computational chemistry, such as conformational search, geometry optimization and
visualization of orbitals.
Keywords: Nimesulide, conformational search, optimization, orbitals.
1. Introducción
La química computacional es una rama de la química que usa modelos matemáticos
implementados en computadoras para así, entender diferentes procesos químicos. Esta
química permite realizar diversos análisis de datos generados así como también, modelar
procesos químicos. A la exploración de todos los confórmeros que se pueden obtener de
una molécula dada al realizar torsiones alrededor de enlaces sencillos, se le conoce como
análisis conformacional el cual, observa cambios en la energía molecular asociados a las
torsiones anteriormente mencionadas.
La optimización geométrica es la técnica del modelamiento molecular, tiene como objetivo el
obtener las conformaciones estructurales de más baja energía por medio de la determinación de los
puntos críticos de la función de la energía potencial frente a las rotaciones de los enlaces químicos
que forman la molécula, esto con el fin de predecir la disposición tridimensional de los átomos en
una molécula. Durante la realización de los cálculos de la mejor geometría molecular se obtienen
valores de energía para cada conformación, los cuales pueden variar según el estado de rotación de
los enlaces químicos. Para los estados de transición se obtienen valores que equivalen a máximos de
la función energética, mientras los valores más bajos corresponden a mínimos locales o globales en
función de su geometría.
Otras de las áreas en las que la química computacional es muy importante, es la electrónica
molecular.
Los descriptores 3D, tienen en cuenta los aspectos conformacionales de la estructura molecular,
considerando de esta manera las propiedades estereoquímicas de las moléculas. Para su cálculo se
utilizan estructuras moleculares previamente optimizadas con métodos convenientes, tales como el
Método de Campos de Fuerza de la Mecánica Molecular MM+, en combinación con métodos
derivados de la Mecánica Cuántica, sean ab initio o Métodos de la Teoría de Orbitales Moleculares
Semiempírica. Entre estos descriptores citamos las cargas atómicas, la energía del orbital molecular
más alto ocupado (HOMO) y la energía del orbital molecular más bajo desocupado (LUMO), entre
otros.
El momento dipolar muestra la polarización de la densidad electrónica generada por la
transferencia de carga intramolecular y proporciona información sobre la propensión y
dirección del desplazamiento de la larga y, por lo tanto, el TEI.
Un mapa de potencial electrostático (MPE) muestra la fuerza de atracción o repulsión
que experimenta una partícula cargada positivamente cuando interactúa con la superficie de
una molécula. Mediante una escala de colores, el MPE nos muestra las áreas de la
molécula que carecen o tienen una densidad excesiva. La densidad electrónica se puede
conceptualizar como una nube de electrones en la molécula. Los químicos utilizan esta
información para determinar la reactividad de una sustancia química y esto permite diseñar
metodologías para la síntesis de compuestos orgánicos e inorgánicos.
2. Objetivo general
Con ayuda del programa Spartan, proponer una metodología para el análisis de las
propiedades de la Nimesulida y sus productos de degradación desde el punto de
vista conformacional, termodinámico y electrónico, utilizando técnicas de la
química computacional.
[Link] específicos:
● Realizar la optimización de la geometría molecular de la Nimesulida y
sus productos de degradación.
● Realizar el cálculo de las propiedades termodinámicas de la Nimesulida
y sus productos de degradación, una vez optimizadas.
3. Tutorial
Desarrollo del tutorial:
Reaccion de estudio:
Molecula de nimesulida.
1. Se abrió el software spartan 14 y se dibujó la molécula con que se va a
trabajar en este caso la nimesulida, hacerlo como en los tutoriales anteriores.
luego se le da clic en la opción para visualizar la molécula en 2D.
2. Se realizó la configuración de los cálculos: Se hizo clic en setup y luego en
calculations”. En la ventana emergente que salió, se comienza a realizar la
configuración para búsqueda conformacional automática como se muestra en
la imagen.
3. Luego de realizar la configuración se la clic en el botón de “submit” apareció
dos cuadros de diálogo, uno avisando que el proceso comenzó y el otro
avisando que el proceso terminó a ambos cuadros se les da “ok” , para
finalizar, aparecio un último cuadro de diálogo, al que también se le dará
confirmar. la molécula cambia de posición.
4. Hacemos clic en el ícono “Properties” donde apareció la siguiente ventana
con las propiedades de la molécula.
5. Luego se selecciono el icono de "Spreadsheet" para observar la hoja de
cálculo con todos los confórmeros encontrado en este caso fueron 18, como
se muestra en la imagen. Posteriormente, dar clic en la opción de "Add" para
agregar la energía relativa de la molécula y después en “ok” para aceptar.
6. Se escogió la molécula que tenga la energía relativa más estable y se
procedió a eliminar el resto.
Optimización de la geometría
1. Con la misma molécula se procedió a realizar una nueva configuración. se
hizo clic en “setup” y en “ Calculations” para luego ajustar la configuración,
en la pantalla apareció una ventana emergente y se comenzó a configurar, en
mi primer lugar en donde dice calcular se seleccionó “energy” y “ground”,
seguido de esto se seleccionó el método “semi empírico” y la opción PM6.
Finalmente se hizo clic en “submit” para que comenzara a realizar el cálculo.
2. El programa confirmará que ha comenzado el cálculo y pedirá que guarde el
archivo. Guarda el cálculo y confirma presionando "OK"Guardamos la
molécula y obtenemos el equilibrio geométrico visualizando las
propiedades.
3. Luego de observar las propiedades termodinámicas se procedió a visualizar
el espectro infrarrojo IR. Para ver el espectro IR nos vamos al icono Spectra
4. Se le da clic al botón de +, y seguido se esto al cuadro de diálogo en la
pantalla se dio clic a la primera opción como se muestra en la imagen.
IR de la nimesulida.
Determinación de los descriptores electrónicos:
1. Una vez visualizado el IR, se dio clic a opción de “dispay” y luego a la opción de
“surfaces” como se muestra en la imagen, esto nos dará una visualización a una
nueva ventana emergente.
2. En la ventana emergente que apareció que agregaron los orbitales, haciendo clic en
el botón de “add” y a su vez se selecciono, la opción “HOMO” luego “LUMO” y
por último "Electrostatic Potential Map" Cierra la ventana una vez que hayas
añadido todas las superficies necesarias.
3. Visualización de los orbitales y el mapa potencial electrostático: Para poder
visualizar las superficies añadidas, se marcó las casillas O/I correspondientes a cada
una: Para ver los orbitales HOMO y LUMO, selecciona sus respectivas casillas.
Del mismo modo se hizo Para visualizar el mapa de potencial electrostático
El mapa de potencial electrostático permitirá observar la distribución
general de las cargas en la molécula.
Orbitales HOMO de la molecula:
Orbitales LUMO de la molecula:
Mapa de potencial Electrostático
En la misma casilla Add, le damos click en electrostatic potential map
4. Se realizó el análisis de la molécula y su momento dipolar, esto se visualizó
haciendo un doble clic en la molécula ( se confirmó que se hizo correctamente
porque aprecio una pequeña fecha)
En la pantalla se vuelve a seleccionar la opción “display” y a su vez la opción “properties”
en donde se visualizó el vector dipolar. Para que la visualización sea mejor, se quita la
opción de mapa de potencial electrostático.
En esta nueva ventana se seleccionó la opción “Style” en donde se eligió entre los
diferentes modos de presentación como: “solid, dots,mesh y transparent”.
Se visualizo las cargas atómicas dando clic en” Configure”. posteriormente en la ventana
emergente que salió se seleccionó la opción Natural Charge
Cargas atômicas nimesulida.
se seleccionó la opción “display” seguido la opción “properties”, en la ventana emergente
que apareció se selecciono la opción “display dipole vector”
visualización momento dipolar
Reacción de la nimesulida producto A
Búsqueda conformacional:
1. Se realizaron los mismos cálculos que con la molécula anterior, se dibujaron en el
software las dos moléculas que aparecen en la imagen anterior.
segunda molecula
2. Se realizó la configuración de los cálculos: En la ventana emergente que salió, se
comienza a realizar la configuración para búsqueda conformacional automática como
se muestra en la imagen. y como se hizo con la anterior molécula. estos pasos se
hicieron con ambas moléculas.
3. Luego de terminar la configuración aparece un último cuadro de diálogo, al que
también se le dará confirmación,. la molécula cambia de posición.
4. Luego de visualizar las propiedades de la molécula en esta configuración, se
selecciono el icono de "Spreadsheet" para observar la hoja de cálculo con todos los
confórmeros encontrado en este caso fueron 19, como se muestra en la imagen.
Posteriormente, dar clic en la opción de "Add" para agregar la energía relativa de la
molécula y después en “ok” para aceptar.
Optimización de la geometría:
1. Con la misma molécula se procedió a realizar una nueva configuración. se hizo clic
en “setup” y en “ Calculations” para luego ajustar la configuración, en la pantalla
apareció una ventana emergente y se comenzó a configurar, en mi primer lugar en
donde dice calcular se seleccionó “energy” y “ground”, seguido de esto se seleccionó
el método “semi empírico” y la opción PM6. Finalmente se hizo clic en “submit”
para que comenzara a realizar el cálculo. Esto se realizó con las dos moléculas.
2. obtenemos el equilibrio geométrico visualizando las [Link] de la
primera molécula.
Propiedades de la segunda molecula:
3. Luego de observar las propiedades termodinámicas se procedió a visualizar el
espectro infrarrojo IR. Esto se hizo con cada molécula.
IR primera molecula.
IR segunda molecula.
Determinación de los descriptores electrónicos:
1, Una vez visualizado el IR, se dio clic a opción de “dispay” y luego a la opción de
“surfaces” En la ventana emergente que apareció que agregaron los orbitales, haciendo clic
en el botón de “add” y a su vez se seleccionó, la opción “HOMO” luego “LUMO” y por
último "Electrostatic Potential Map" Cierra la ventana una vez que hayas añadido todas las
superficies necesarias. Esto se hizo con las dos moléculas.
visualización de los orbitales, HOMO, LUMO y mapa del potencial electrostático de la
primera molécula
visualización de los orbitales, HOMO, LUMO y mapa del potencial electrostático de la
segunda molécula:
Se visualizo las cargas atómicas dando clic en” Configure”. posteriormente en la ventana
emergente que salió se seleccionó la opción Natural Charge
carga atómica primera molécula
carga atômica segunda molecula
se seleccionó la opción “display” seguido la opción “properties”, en la ventana emergente
que apareció se seleccionó la opción “display dipole vector”
momento dipolar de la primera molecula
Momento dipolar segunda molecula:
Reacción de la nimesulida producto D.
Búsqueda conformacional:
5. Se realizaron los mismos cálculos que con la molécula anterior, se dibujaron en el
software las dos moléculas que aparecen en la imagen anterior.
segunda molécula en el software
6. Se realizó la configuración de los cálculos: En la ventana emergente que salió, se
comienza a realizar la configuración para búsqueda conformacional automática como
se muestra en la imagen. y como se hizo con la anterior molécula. estos pasos se
hicieron con ambas moléculas.
7. Luego de terminar la configuración aparece un último cuadro de diálogo, al que
también se le dará confirmación,. la molécula cambia de posición.
8. Luego de visualizar las propiedades de la molécula en esta configuración, se
selecciono el icono de "Spreadsheet" para observar la hoja de cálculo con todos los
confórmeros encontrado en este caso fueron 19, como se muestra en la imagen.
Posteriormente, dar clic en la opción de "Add" para agregar la energía relativa de la
molécula y después en “ok” para aceptar.
4 confórmeros encontrados primera molecula.
2 confôrmeros encontrados segunda molecula:
Optimización de la geometría:
1. Con la misma molécula se procedió a realizar una nueva configuración. se hizo clic
en “setup” y en “ Calculations” para luego ajustar la configuración, en la pantalla
apareció una ventana emergente y se comenzó a configurar, en mi primer lugar en
donde dice calcular se seleccionó “energy” y “ground”, seguido de esto se seleccionó
el método “semi empírico” y la opción PM6. Finalmente se hizo clic en “submit”
para que comenzara a realizar el cálculo. Esto se realizó con las dos moléculas.
4. obtenemos el equilibrio geométrico visualizando las [Link] de la
primera molécula.
Propiedades de la segunda molecula:
5. Luego de observar las propiedades termodinámicas se procedió a visualizar el
espectro infrarrojo IR. Esto se hizo con cada molécula.
IR primera molecula.
IR segunda molecula.
Determinación de los descriptores electrónicos:
1, Una vez visualizado el IR, se dio clic a opción de “dispay” y luego a la opción de
“surfaces” En la ventana emergente que apareció que agregaron los orbitales, haciendo clic
en el botón de “add” y a su vez se seleccionó, la opción “HOMO” luego “LUMO” y por
último "Electrostatic Potential Map" Cierra la ventana una vez que hayas añadido todas las
superficies necesarias. Esto se hizo con las dos moléculas.
visualización de los orbitales, HOMO, LUMO y mapa del potencial electrostático de la
primera molécula
visualización de los orbitales, HOMO, LUMO y mapa del potencial electrostático de la
segunda molécula:
2. Se visualizo las cargas atómicas dando clic en” Configure”. posteriormente en la ventana
emergente que salió se seleccionó la opción Natural Charge
carga atómica primera molécula
carga atômica segunda molecula
3. se seleccionó la opción “display” seguido la opción “properties”, en la ventana
emergente que apareció se seleccionó la opción “display dipole vector”
momento dipolar de la primera molecula
momento dipolar de la segunda molecula
Cálculos y resultados primera reacción: Producto A
Molecula H°(au) H°(Kcal/mol) G°(au) G°(Kcal/mol)
0.127410733 0.0682324977
79.95Kcal/mol 42.82Kcal/mol
0.134412915 0.0715316855
84.35Kcal/mol 44.89Kcal/mol
-0.0680141481 -0.0893936501
−43.26Kcal/mo −56.10Kcal/mol
l
Cálculos para la conversión:
H° a Kcal/mol
· H°(kcal/mol) = 0.127410733 au x 627.509 kcal/mol/au ≈ 79.95
· H°(Kcal/mol) =0.134412915×627.509≈84.35
· H°(Kcal/mol) = -0.06893936501×627.509≈−43.26
De G° a Kcal/mol
· G°(Kcal/mol) =0.0682324977×627.509≈42.82
· G°(Kcal/mol) =0.0715316855×627.509≈44.89
· G°(Kcal/mol) =-0.0893936501×627.509≈−56.10
Identificar los reactivos en la reacción:
● Nimesulina H∘=79.95 Kcal/mol
Identificar los productos en la reacción:
● H∘=84.35Kcal/mol
● H∘=−43.26Kcal/mol
ΔH = (84.35+(-43.26)) −(79.95)
84.35+( − 43,26 )=41.09
41.09−79,95=− 38,86 Kcal/mol (exotérmica)
Cálculos y resultados primera reacción: Producto D.
Moleculas H°(au) H°(Kcal/mol) G°(au) G°(Kcal/mol)
0.127410733 0.0682324977
79.95(Kcal/mol) 42.82Kcal/mol
0.217513827 0.165818247
136.49(Kcal/mol) 104.05(Kcal/mol)
-0.154798664 -0.190997190
97.13(Kcal/mol) −119.85(Kcal/mol)
Cálculos para la conversión:
H° a Kcal/mol
· H°(kcal/mol) = 0.127410733 au x 627.509 kcal/mol/au ≈ 79.95
· H°(Kcal/mol) =0.217513827×627.509≈136.49
· H°(Kcal/mol) = -0.154798664×627.509≈−97.13
De G° a Kcal/mol
· G°(Kcal/mol) =0.0682324977×627.509≈42.82
· G°(Kcal/mol) =0.165818247×627.509≈104.05
· G°(Kcal/mol) =--0.190997190×627.509≈−119.85
Identificar los reactivos en la reacción:
● Nimesulina H∘=79.95 Kcal/mol
Identificar los productos en la reacción:
● H∘=136.49 Kcal/mol
● H∘=−97.13Kcal/mol
ΔH = (136.49+(-97.13)) −(79.95)
136.49+( − 97.13 )=38.87
38.87−79,95=− 41.08 Kcal/mol (exotérmica)
Análisis: Inicialmente, al realizar la búsqueda conformacional se reveló un gran número de
confórmeros para la Nimesulida y también, para sus productos de degradación, los primeros
cinco confórmeros presentaron una diferencia de energía de hasta 2-3 kcal/mol entre ellos,
lo cual permite determinar que la molécula puede adoptar diversas configuraciones estables
sin que exista gran diferencia energética entre ellas.
Luego, se realizó el cálculo de las propiedades termodinámicas que presentaron las
moléculas de estudio y se pudo determinar que ambas rutas son exotérmica ya que, según
la literatura, Un valor negativo de un cambio de entalpía, ΔH < 0, indica una reacción
exotérmica; y el resultado obtenido al aplicar la ecuación de la entalpía a las reacciones de
interés fue menor a 0. Por lo tanto, se puede concluir que los productos obtenidos tienen
menor energía que los reactivos iniciales.
Conclusión
En conclusión, se pudo conocer desde el punto de vista de la química computacional las
propiedades conformacionales de la Nimesulida y sus productos de degradación, ya que, al
realizar la búsqueda conformacional de las especies mencionadas, cuya búsqueda se realizó
a través de la Mecánica Molecular, más específicamente con el campo de fuerzas MMFF;
se identificaron confórmeros más estables, ya que, gracias a los valores de energía relativa
obtenidos se pudo entender las configuraciones de las moléculas en su estado fundamental
La optimización de la geometría de la nimesulida y sus productos A y D, utilizando el
método semi-empírico PM6, proporcionó estructuras tridimensionales precisas que fueron
utilizadas para calcular las propiedades termodinámicas de formación, como la entalpía
(ΔH) y la energía libre de Gibbs (ΔG). Estos cálculos permitieron predecir las rutas de
degradación más favorecidas, identificando las condiciones en las que las reacciones
ocurren, así como su naturaleza exotérmica o endotérmica y su comportamiento como
reacciones exergónicas y endergónicas.
Además, el análisis de los orbitales HOMO y LUMO, junto con la visualización del mapa
de potencial electrostático (MPE), las cargas parciales y el momento dipolar, proporcionó
información valiosa sobre la polaridad y la distribución de la densidad electrónica en las
moléculas, lo cual es esencial para entender las interacciones intermoleculares y la
reactividad química. La evaluación de estos descriptores electrónicos complementó el
estudio conformacional y termodinámico, ofreciendo una visión más profunda de los
factores que influyen en la estabilidad y las posibles reacciones de degradación de la
nimesulida.
En conjunto, estos estudios de química computacional permiten no solo comprender mejor
la estabilidad de la nimesulida y sus productos de degradación, sino también predecir las
rutas de su degradación, un aspecto crucial para entender su toxicidad y los mecanismos
involucrados en sus efectos adversos, como los trastornos hepáticos, lo que respalda la
importancia de la química computacional en la investigación farmacéutica y la seguridad de
los fármacos.
Bibliografía.
● Anslyn, E. V., & Dougherty, D. A. (2006). Modern physical organic
chemistry. University science books.
● J. Bertrán, V. Branchadell, M. Moreno, y M. Sodupe. Química Cuántica. Síntesis,
Madrid, 2002.
● I. N. Levine. Química Cuántica. Prentice Hall, N. York, 2001.
● SPARTAN 14.