TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL ASMA1, 2, 3, 7-17
Consideraciones generales
Una de las propuestas para el tratamiento del asma es el escalonamiento en la incorporación de terapia
farmacológica, basada en la respuesta del paciente. Se debe iniciar el tratamiento en el escalón que se considere
más apropiado para cada caso. El objetivo es alcanzar un control rápido y mantener un buen control subiendo de
escalón si es necesario y bajando cuando el control es adecuado. Antes de cambiar el tratamiento se debe valorar
el cumplimiento del tratamiento instaurado, la técnica de inhalación y los factores desencadenantes.
Los tratamientos disponibles para el asma se pueden clasificar en 2 grandes grupos: broncodilatadores y
antiinflamatorios.
FÁRMACOS BRONCODILATADORES
Agonistas β2 adrenérgicos
De acuerdo a su duración de acción se dividen en broncodilatadores de acción corta (como salbutamol y fenoterol)
y de acción larga (como salmeterol y formoterol). Los agonistas β2 adrenérgicos relajan los músculos lisos de las
vías aéreas desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no
disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB).
Los β2 agonistas de acción rápida son los medicamentos de elección para el tratamiento de las exacerbaciones
agudas del asma y útiles para prevenir el asma inducido por el ejercicio.
Los agonistas β2 de larga duración se pueden utilizar también para prevenir el broncoespasmo inducido por el
ejercicio y pueden proporcionar una protección más larga que la de los agonistas de corta acción. Tanto el
salmeterol como el formoterol proporcionan una duración semejante de broncodilatación pero el segundo tiene un
comienzo más rápido de acción que permite ser utilizado en los ataques agudos, en caso de no contarse con β2
agonistas de acción corta.
Una revisión del tratamiento regular del asma con broncodilatadores de acción prolongada comparado con el
tratamiento diario regular con broncodilatadores de acción corta concluyó que los broncodilatadores de acción
prolongada presentan ventajas sobre los de acción corta en cuanto a síntomas diurnos y nocturnos; sin embargo
los últimos reportes internacionales (aumento de la tasa de mortalidad por asma y/o causas respiratorias)
confirman que no deben usarse como monoterapia para el asma.
Entre los efectos adversos, independientemente de su duración, los más comunes son temblor, taquicardia y
palpitaciones. A dosis altas estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden
observarse arritmias, aunque es difícil relacionar las mismas con la muerte súbita. La hipopotasemia producida por
los β2 adrenérgicos puede potenciarse con la administración de xantinas, corticoides, diuréticos y por la hipoxia.
Pueden producir además nerviosismo, cefaleas, insomnio, hiperglucemia, náuseas y vómitos. En niños menores de
12 años se ha informado hipopotasemia, hiperinsulinemia y crisis de hiperactividad con posibilidad de
alucinaciones Los bloqueantes β adrenérgicos, como el propranolol, disminuyen el efecto del agonista β2. Los
inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricíclicos aumentan su toxicidad cardiovascular.
Con respecto a la tolerancia con los broncodilatadores de acción larga, pocos estudios muestran una disminución
del efecto broncodilatador a los seis meses, constituyendo una excepción el salmeterol con el que se observó una
disminución modesta de su eficacia tras seis meses de tratamiento. El uso de éstos como monoterapia se asocia a
un deterioro del control del asma y a una mayor frecuencia de exacerbaciones, por lo que debe desalentarse. Cabe
destacar que la duración de los estudios de medicación para patologías crónicas en relación con sus efectos tanto
positivos como negativos debería ser de años para considerar cualquier afirmación (eficacia a largo plazo, riesgos,
etc.)
El uso aumentado –y aun el uso diario– de β2 agonistas de acción rápida es una advertencia del empeoramiento
del asma e indica la necesidad de instituir o intensificar la terapia antiinflamatoria.
Antimuscarínicos
Las drogas anticolinérgicas antimuscarínicas se usaron por mucho tiempo en la terapéutica del asma, pero sus
efectos indeseables eran numerosos.
La aparición de derivados cuaternarios de atropina, como el bromuro de ipratropio y el tiotropio, que no se
absorben, ha renovado el interés por estas drogas. Estos agentes bloquean los receptores muscarínicos en el
músculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinérgico broncoconstrictor. Algunos
informes muestran que el bromuro de ipratropio tiene un efecto sumatorio cuando es utilizado junto a un β2
agonista de acción rápida en las exacerbaciones del asma.
Aun así, los beneficios del bromuro de ipratropio, en la administración a largo plazo del asma, no han sido
establecidos, aunque sea reconocido como un broncodilatador alternativo en pacientes que experimentan efectos
adversos como taquicardia, arritmias y temblor con los β2 agonistas rápidos.
Efectos indeseables: Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vías aéreas, de poca importancia. Ocasionalmente
puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulización, debido a los aditivos como el cloruro de
benzalconio o a la hipotonicidad de la solución.
Su lugar en la terapia del asma es secundario y está siempre acompañado del uso de broncodilatadores β2
agonistas.
Anticuerpo anti IgE (Omalizumab)
Es un anticuerpo monoclonal que se administra por vía subcutánea, por personal suficientemente entrenado.
Mecanismo de acción: En el asma de origen inmunológico, el antígeno (alérgeno) IgE específico se une a receptores
de alta afinidad de mastocitos y basófilos. El alérgeno al unirse a la IgE genera la liberación de mediadores químicos
responsables del proceso inflamatorio de la enfermedad. Un fármaco dirigido contra la IgE es un objetivo
terapéutico plausible (teoría de la bala dirigida que le valiera el Premio Nobel al argentino César Milstein) aunque
su alto costo y potencial de reacciones adversas severas no lo posicionan entre las alternativas de análisis.
Su función es la de permitir la reducción de la dosis de los glucocorticoides administrados tanto por vía oral como
inhalados y su indicación plausible en casos severos (frecuentes exacerbaciones, internaciones, etc.) con
componente alérgico, dado que incluso su dosificación se basa en el nivel de IgE del paciente. La desventaja es su
costo y la aplicación por profesionales especialistas entrenados. Al igual que los demás anticuerpos monoclonales
de uso en otras patologías crónicas con componentes inflamatorios, la seguridad a largo plazo no está certificada y
el riesgo de enfermedades malignas está presente.
FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Glucocorticoides
Debido a que la inflamación tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser medicamentos
de primera línea en el asma crónica. La administración por vía oral o parenteral sólo es necesaria en las crisis
severas y en los estados de mal asmático. En estos casos los fármacos más utilizados son la prednisona, la
prednisolona y la betametasona.
Son efectivos para bloquear o suprimir la inflamación producida por el asma, pero su indicación por vía sistémica
debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen.
La aparición de corticoides inhalatorios ha permitido utilizarlos como fármacos de primera línea en la terapéutica
del asma crónica. Éstos pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, tantos efectos
sistémicos o supresión adrenal.
Son los antiinflamatorios más efectivos para el tratamiento del asma.
Difieren en la potencia y biodisponibilidad después de la inhalación, pero relativamente pocos estudios han
examinado estas diferencias. La comparación de la dosis de glucocorticoides es difícil. Sin embargo se han
establecido dosis equipotentes entre los distintos fármacos del grupo.
Dosis bajas (mcg) Dosis medias (mcg) Dosis altas (mcg)
FARMACO
Adultos Niños Adultos Niños Adultos Niños
Dipropionato de beclometasona 200-500 100-250 >500-1000 > 200-400 >1000-2000 >400
Budesonida 200-400 100-200 >400-800 >200-400 >800-1600 >400
Fluticasona 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500-1000 >500
Dosis equipotentes de corticoides inhalados en adultos y niños según GINA 2007
Los corticoides actúan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. No inhiben la liberación de
mediadores de los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben la liberación de mediadores de macrófagos (MIF) y
eosinófilos (proteínas básicas irritantes epiteliales). Esto explicaría por qué no bloquean la respuesta celular
inmediata a alérgenos. La reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular
tardía, pudiendo demorar más de tres meses en algunos casos.
Los esteroides por inhalación son más efectivos que por vía oral para disminuir la hiperreactividad bronquial, lo que
sugiere una acción sobre las células en la luz de las vías aéreas. La administración inhalatoria crónica también
disminuye la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma inducida por ejercicio.
El perfil de seguridad de los glucocorticoides inhalados es mejor que el de los sistémicos. Los efectos adversos de
los inhalados incluyen candidiasis orofaríngea, disfonía y tos ocasional por la irritación superior de la vía aérea
(estos efectos pueden ser prevenidos por el uso de espaciadores, aerocámaras, enjuagado bucal, etc.).
Todos los glucocorticoides inhalados presentan algún grado de absorción pulmonar, de manera que hay
inevitablemente niveles sistémicos de los mismos.
El riesgo de efectos adversos sistémicos dependerá de la dosis y la potencia del glucocorticoide así como su
absorción pulmonar e intestinal, el metabolismo de primer paso en el hígado y de la vida media.
Seguridad de los GCI: efectos adversos a nivel sistémico
Crecimiento en niños: Las evidencias muestran consistentemente una reducción en la velocidad de crecimiento de
aproximadamente 1 cm o menor durante el primer año de tratamiento en niños con asma leve a moderada. Sin
embargo, este efecto es de pequeña magnitud y no parece mantenerse en el tiempo. Las evidencias sobre la
repercusión de los GCI en talla adulta son consistentes: parecen tener poca repercusión en la talla adulta.
Osteoporosis y Densidad Mineral Ósea (DMO): En niños el uso de GCI a dosis bajas moderadas no tiene efectos
sobre la DMO. En estudios observacionales no se ha visto asociación entre consumo de GCI en niños y adolescentes
y aumento del riesgo de fracturas. En adultos con asma, dosis de GCI hasta 1000 µg/día durante 2-3 años no se han
asociado a efectos sobre la DMO o las fracturas vertebrales. Dosis más altas se asociaron con marcadores
bioquímicos de aumento en el recambio óseo. A dosis habituales en enfermedad respiratoria no se ha encontrado
asociación entre consumo de GCI y riesgo de fractura de cadera en ancianos, aunque a dosis altas podría aumentar
el riesgo de fracturas de las extremidades superiores en ancianos.
Toxicidad ocular: En niños y adultos jóvenes, dosis bajas-moderadas no tienen efectos significativos en la incidencia
de catarata subscapular o glaucoma, pero hay que tener en cuenta que en esta población el riesgo basal es
prácticamente nulo. Dosis altas (>1500- 2000 µg) durante largos periodos de tiempo podrían aumentar ligeramente
la prevalencia de cataratas en ancianos.
Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal: En general, los niños tratados a dosis bajas-medias de GCI
pueden experimentar efectos clínicamente insignificantes sobre el eje. Sin embargo, en raras ocasiones se han
descrito casos de crisis adrenales asociadas al uso de dosis altas de fluticasona (>500 µg/día, hasta 1500 µg/día). En
adultos y niños que requieren GCI se deben utilizar dosis bajas o moderadas. A las dosis recomendadas (dosis bajas
o moderadas) los GCI son seguros, y el balance beneficio-riesgo es favorable. El utilizar dosis elevadas confiere muy
poco beneficio adicional, exponiendo a un riesgo innecesario de efectos adversos locales y sistémicos. Los médicos
o enfermeras que realizan educación sanitaria a pacientes asmáticos deberían informar a los pacientes acerca del
buen perfil de seguridad de los GCI y de la necesidad de utilizarlos a las dosis adecuadas y sin interrumpir el
tratamiento.
Antileucotrienos
El papel de los antileucotrienos en el manejo del asma aún se encuentra en investigación. Lo que se ha demostrado
es que tienen un pequeño efecto broncodilatador, mejoran los síntomas del asma, la función pulmonar y las
exacerbaciones, pero estos efectos son menores que los alcanzados con dosis bajas de glucocorticoides. Hay
pruebas que indican que la adición de un antileucotrieno, disminuye la dosis del corticoide inhalado, incluso
mejorando el control del asma en aquellos pacientes que no han controlado la enfermedad con glucocorticoides.
También han demostrado utilidad en la prevención del asma inducida por ejercicio.
Varios estudios a corto plazo han demostrado que los antileucotrienos son menos efectivos que los β2 agonistas de
acción prolongada como terapia adyuvante.
En general son agentes bien tolerados. Se han registrado: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación
de enzimas hepáticas y exacerbación del asma.
Recientemente se han comunicado seis casos a la FDA (Food and Drug Administration) del síndrome de
Churg-Strauss, probablemente producidos por zafirlukast, con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor muscular,
anorexia y pérdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro clínico. Los pacientes
pueden experimentar vasculitis, primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutáneas como
púrpura y nódulos cutáneos y subcutáneos. También se puede producir un daño mayor de órganos, llegando
incluso a la muerte. Aplicaciones clínicas: el zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma,
reduciendo los síntomas y la necesidad de β agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio, aunque
se necesita experiencia para determinar cuál es su lugar en la terapéutica del asma y otras enfermedades
(enfermedades cutáneas no alérgicas y alérgicas). Es un antagonista del receptor de los leucotrienos,
modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos
disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemáticas con otros fármacos,
probablemente porque inhibe la metabolización de drogas como warfarina y corticoides; por otro lado la
eritromicina y la teofilina inhiben su metabolización. Otro antagonista del receptor de leucotrienos, el montelukast,
necesita sólo una toma diaria para adultos y niños mayores de 12 meses, y ha demostrado ser modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada.
Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo). Los efectos
colaterales observados en los ensayos clínicos fueron debilidad, dolor de estómago, diarrea, mareos, cefalea o
dolor bucal. Se considera a este agente como una herramienta farmacológica más para el tratamiento del asma. Su
lugar en la terapéutica aún no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen
su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatría. Los modificadores de leucotrienos
como montelukast son "antiinflamatorios razonables", aunque aún no se conoce la historia completa de sus
acciones antiinflamatorias
TERAPIA AÑADIDA A GCI
β adrenérgicos de larga duración (BALD) como terapia añadida a GCI
Antes de añadir un nuevo fármaco a la terapia preventiva con GCI es necesario revisar el cumplimiento del
tratamiento y la técnica de inhalación, valorar los factores desencadenantes y la continuidad de cuidados. Entre las
posibles opciones terapéuticas, los BALD (salmeterol y formoterol) continúan siendo los fármacos de elección como
terapia añadida. En el adulto, añadir un BALD al tratamiento con GCI mejora la función pulmonar, los síntomas y la
frecuencia de exacerbaciones, aumentando ligeramente los efectos adversos. El beneficio de añadir un BALD es
superior a aumentar la dosis de GCI. No obstante, la dosis exacta de GCI a partir de la cual se recomienda introducir
la terapia añadida con BALD antes de aumentar la dosis de GCI no está del todo clara. En general, las distintas guías
recomiendan introducir un BALD cuando el control no es adecuado a dosis de 400- 800 µg/día de GCI en adultos y
la mitad en los niños.
En cuanto a la seguridad de los BALD, en general la tolerancia es buena. En la revisión sistemática de Walters se
observó un mayor riesgo de reacciones adversas en comparación a placebo (OR 1,35, IC 95% 1,03- 1,77). El dolor
de cabeza fue más frecuente con los BALD y no se observaron diferencias en el temblor o en las palpitaciones. En
niños se observó una tendencia no significativa a presentar más exacerbaciones con BALD que con placebo, por lo
que se analiza con más detalle el papel de los BALD en niños. Finalmente citar que el ensayo clínico SMART fue
paralizado debido a que en un análisis intermedio se encontró un incremento pequeño pero significativo en las
muertes relacionadas con asma con salmeterol, especialmente en pacientes afroamericanos y en los que no
recibían GCI. Por ello en países como Estados Unidos la ficha técnica de los BALD incluye una advertencia en este
sentido.
Alguna evidencia sobre revisiones de ECC no descarta el aumento de riesgo de eventos adversos serios o fatales
con el uso regular de salmeterol o formoterol añadidos al tratamiento con corticosteroides inhalados.
De cualquier forma, si la adición de formoterol o salmeterol al antiinflamatorio provoca una mejoría clínica en el
paciente asmático, es preferible darlos combinados en un mismo inhalador (como lo recomienda la FDA) para
evitar que se sustituya la terapia del corticosteroide inhalado con los agonistas beta de acción prolongada.
Actualmente se encuentran en curso tres grandes ensayos clínicos en adultos y adolescentes, los cuales
proporcionarán más información sobre la seguridad de la terapia combinada en condiciones menos controladas y
reportarán los resultados separados para los adolescentes incluidos.
(Safety of regular formoterol o salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews (Review) Cates
CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, Kew KM)
BALD en asma leve persistente
Uno de los aspectos que se ha modificado respecto a las guías anteriores es el papel de los BALD en el asma leve
persistente. Así el ensayo OPTIMA, valoró la eficacia de budesonida a dosis bajas frente a budesonida más
formoterol en asma leve persistente en pacientes mayores de 12 años, tratados o no previamente con GCI. En el
grupo de pacientes que no recibían GCI previamente, budesonida a dosis de 200 µg/día más formoterol fue igual
de eficaz que budesonida sola en prevenir la tasa de exacerbaciones graves; ambos tratamientos fueron superiores
a placebo, RR de exacerbaciones severas de budesonida vs placebo 0,40 (IC 95%: 0,27-0,59). En el grupo de
pacientes que recibía previamente GCI se compararon 4 tratamientos: budesonida 200 µg/día, budesonida 200
µg/día + formoterol, budesonida 400 µg/día y budesonida 400 µg/ día + formoterol. El añadir formoterol a 200 ó
400 µg de budesonida redujo a la mitad el riesgo de exacerbaciones graves por paciente-año, RR 0,57 (IC 95%: 0,46
- 0,72). La dosis de 400 µg/ día de budesonida fue ligeramente más eficaz que la de 200 µg/ día en la mejora de
síntomas y función pulmonar, pero sin diferencias en las exacerbaciones. En comparación con budesonida 400 µg/
día, la asociación de budesonida 200 µg/día con formoterol fue más eficaz en la reducción de la tasa de
exacerbaciones, RR 0,71 (IC 95%: 0,52-0,96). Los resultados de este estudio son útiles para clarificar la estrategia a
seguir en el asma leve persistente, ya que nos muestran que muchos pacientes con asma leve se pueden beneficiar
de GCI a dosis bajas y, si el control sigue siendo inadecuado, la opción más favorable es añadir un BALD.
Combinaciones de GCI y BALD en un único dispositivo
No hay diferencias en eficacia entre dar la combinación de un GCI con un BALD en el mismo dispositivo frente a
utilizar dos dispositivos diferentes. Para la asociación de fluticasona y salmeterol se han publicado 4 ensayos
clínicos (12-28 semanas de duración) en un total 1375 pacientes (niños y adultos), y ambas pautas fueron similares
en términos de función pulmonar, síntomas y medicación de rescate; tampoco se observaron diferencias en cuanto
a efectos adversos. El metaanálisis de los 4 ensayos se asoció con una mejora estadísticamente significativa a favor
de la asociación, aunque el beneficio observado (5,4 L/min) era clínicamente irrelevante. En cuanto a la asociación
de budesonida con formoterol, un ensayo realizado en 362 adultos mostró también una eficacia similar.
No hay evidencia directa que sugiera que las combinaciones mejoren el cumplimiento del tratamiento. Las
asociaciones pueden ser útiles en pacientes con asma estable, siempre que el inhalador combinado se ajuste a las
necesidades de cada medicamento por separado. Como posibles ventajas señalar que pueden facilitar el que no se
discontinúe el corticoide inhalado, y que no son más caros. Las posibles desventajas serían que puede favorecer el
mantenimiento de los pacientes con más medicación que la estrictamente necesaria y que el ajuste de la dosis
puede ser más difícil.
Antileucotrienos y otros tratamientos como terapia añadida a GCI
Β adrenérgicos orales. Como terapia añadida mejoran la función pulmonar y los síntomas pero los efectos
adversos son frecuentes.
Antileucotrienos: La efectividad de los antileucotrienos como terapia añadida a GCI ha sido objeto de estudio bajo
distintas comparaciones: frente a placebo, frente a doblar la dosis de GCI y frente a BALD. La comparación que más
interés práctico tiene es frente a BALD. Es de destacar la escasez de ensayos clínicos en niños como terapia
añadida.
- Antileucotrienos vs placebo en pacientes sintomáticos a pesar del tratamiento con GCI: añadir montelukast
manteniendo la misma dosis de GCI produce una mejora en los síntomas y en el control del asma.
- Antileucotrienos frente a doblar dosis de GCI: montelukast añadido a 800 µg/día de budesonida presentó una
eficacia similar a 1600 µg/día de budesonida en un ensayo realizado en adultos; no obstante la dosis de GCI
utilizada está en la parte “plana” de la curva dosis-respuesta.
- Antileucotrienos frente a BALD: Recientemente una revisión de Cochrane ha comparado ambos tratamientos en
adultos inadecuadamente controlados con dosis bajas de GCI: añadir un BALD es más efectivo que añadir un
antileucotrieno, en cuanto al riesgo de exacerbaciones que requieren corticoides orales, [RR 0,83 (IC 95%:
0,71-0,97, NNT a 48 semanas 38 (IC 95%: 23-247)], y también fue superior en la mejora de función pulmonar,
síntomas y medicación de rescate.