ASMA
Enfermedad inflamatoria crónica
Heterogénea en términos de gravedad, historia natural y capacidad de respuesta al tratamiento
Fenotipos variables con vías moleculares (endotipos) que conducen la enfermedad y que determinan
respuesta variable a los tratamientos (medicina de precisión o personalizada)
Manifestación clínica: sibilancias, disnea, tos y opresión torácica con obstrucción variable del flujo aéreo.
Fenotipos: características observables que resultan de una combinación de influencias hereditarias y
ambientales.
Endotipos: distintos mecanismos fisiopatológicos celulares y moleculares.
A síntomas clínicos similares, diferentes respuestas a las mismas terapéuticas.
Biomarcador: “Una característica que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos
biológicos normales, patológicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica”
Sirve para reconocer endotipos y guiar la terapia.
Debe ser EXACTO, REPRODUCIBLE, ACCESIBLE Y DE BAJO COSTO
PREVALENCIA
235 millones de personas con asma en todo el mundo y 255.000 muertes anuales.
En la Argentina, prevalencia de asma en adultos del 5.5%
La prevalencia de asma "severo" varía con las definiciones pero se calcula entre un 5 a 10%.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
FISIOPATOGENIA : Asma endotipos T2 alto y T2 bajo
LT CD4+: Th1 y Th2 .
Las cél Th2 son el principal impulsor de la rta eosinofílica de la vía aérea al generar grandes cantidades de
IL 4, 5 y 13
ILC2 : L innatos no T no B que no participa de la activación clásica específica de los alérgenos pero que
producen citoquinas tipo2. Son de distribución generalizada pero particularmente alta en los tejidos de las
vías respiratorias produciendo IL5 y 13 en rta a las alarminas que son mediadores liberados por las cél
epiteliales en rta a factores inflamatorios o infecciosos.
Nexo entre la inmunidad innata (ILC2) y adaptativa(Th2)
Ambas células son los reguladores principales de la rta tipo 2 y expresan el factor de transcripción GATA3
que gobierna la producción de citoquinas tipo 2.
FENOTIPOS T2 ALTO
• Asma alérgico de inicio temprano
o Denominada “extrínseca”
o Inicio en la niñez con antecedentes familiares+
o Se presenta de leve a grave o severa
o Aumento de la IgE sérica total y específica, test cutáneos positivos, eosinofilia
• Asma eosinofílico de inicio tardío
o Inicio en el adulto
o Más grave con obstrucción fija al flujo de aire
o Resistente a los esteroides
o Eosinofilia en sangre y esputo sin evidencia de atopia con intensa producción de IL-5 y 13
por ILC2
o Comorbilidad asociada: RSCcPN (precede al asma)
o Endotipo con RSCcPN con expresión alta de IGE específica para enterotoxina de Stafilococo
aureus y altos niveles de IL-5 e IgE
o Además puede haber neutrofilia en esputo (interacciones Th2/th17)
• AERD (enfermedad respiratoria inducida por aspirina)
o Subtipo del fenotipo anterior
o Asma + RSCcPN + metabolismo desregulado del AA y producción de cysLT
o Niveles bajos de PGE2, indispensable para la inhibición de las ILC2, Eo y MC y la 5
lipoxigenasa, lo que determina el alza de los cysLT.
o AAS es potente inhibidor de la Cox 1 y la ruta se desvía hacia la producción de LTC4, D4 y E4
potentes broncoconstrictores responsables de los síntomas.
o Los LT también regulan las alarminas y la eosinofilia
o Enfermedad severa persistente de la VAS e I con PN refractarios y asma.
ENDOTIPO T2 BAJO
- Poco estudiado
- En el 37% de los pacientes con asma grave
- Ausencia de eosinófilos
- Neutrofilia en esputo (40%-60%) o paucigranulocítica
- Falta de respuesta a corticoides
- Caracterizada por activación Th1(aumento de IFN-γ) y/o Th17 con niveles aumentados de IL17
(aumento de células musculares lisas, depósito de colágeno y neutrofilia)
- Desequilibrio Th17/Treg
- Asociada a infección crónica con bacterias atípicas, obesidad, tabaquismo y anormalidades del ML y
elevación de la IL1β
FENOTIPOS T2 BAJO
• Asociado con obesidad: mujeres de mediana edad no atópicas. Aumento de la expresión de
citoquinas Th1 (IL17 y 22) y de IL6 (inflamación sistémica).
• Asociado con tabaquismo: mecanismo relacionado al estrés oxidativo que media modificaciones
epigenéticas que causan activación de neutrófilos y macrófagos. Aumento del riesgo de
sensibilización a alérgenos y de la IgE total.
• Inicio muy tardío: >50 ó de 65 años. Envejecimiento pulmonar normal asociado a
inmunosenescencia y neutrofilia.
BIOMARCADORES T2 ALTO
- “Marcador “gold standard”: eosinofilia en esputo (>3%). 40%-60% de los pacientes con asma grave.
- Eosinofilia periférica
- IgE sérica total
- Test cutáneos positivos
- Medición del FENO (señal de actividad IL4 y 13): > 50 ppb
- Periostina sérica: proteína de la matriz extracelular que se expresa por IL4 y 13 (marcador de
inflamación persistente)
- LTE4 urinario
BIOMARCADORES T2 BAJO
- Poco probados
- Neutrofilia en sangre y esputo: muy limitada
- Metaloproteinasa 9 (MMP9): implicada en el remodelamiento y en la inflamación sería un marcador
potencial
- IL6: marcador de disfunción metabólica y de asma grave producida por estímulos inflamatorios
- IL17
DIAGNÓSTICO
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS: síntomas respiratorios
- Síntomas típicos: sibilancias, falta de aire, opresión torácica y tos
- Aparecen en forma variable en tiempo e intensidad
- Empeoran de noche o a la madrugada
- Desencadenados por ejercicio, risa, llanto, alérgenos, aire frío
- Aparecen o empeoran con infecciones (principalmente virales)
limitación de flujo de aire
- Patrón obstructivo: VEF1 bajo, FEV/FVC bajo (VN>0,75-0,80)
- Variación en la función pulmonar: aumento del VEF>200 ml y >12% del valor inicial post BD
- Variabilidad diurna del PEF>10%
- Mejoría del VEF1>12% y 200 ml post 4 semanas de tratamiento antinflamatorio (CI)
- EF: sibilancias en espiración forzada (hallazgo más frecuente).
CLASIFICACION DEL ASMA SEGÚN SEVERIDAD
EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON ASMA
FACTORES DE RIESGO PARA EVOLUCIÓN DESFAVORABLE: PRESENTAR EXACERBACIONES
- Tener síntomas no controlados
- Medicamentos: CS no recetados, deficiente adherencia, mala técnica, uso excesivo de SABA (> 200
dosis/mes)
- Comorbilidades: obesidad, RGE, RSC, trastornos psiquiátricos (ansiedad, depresión), embarazo.
- Exposición: tabaco, alergenos, contaminantes ambientales
- Problemas socioeconómicos
- FEV1 bajo (<60% del teórico); reversibilidad alta
- Eosinofilia en sangre/esputo, FENO elevado
- Internaciones previas
- 1 o más exacerbaciones severas en los últimos 12 meses
CÓMO INVESTIGAR EL ASMA NO CONTROLADA
GLOSARIO DE MEDICAMENTOS
MANEJO DEL ASMA
Implica un ciclo continuo: evaluar, ajustar el tratamiento y revisar la respuesta.
NO iniciar tratamiento con uso de SABA como monoterapia por razones de seguridad.
Iniciar tratamiento con CI lo antes posible a todos los pacientes adultos y adolescentes con asma leve a los
fines de controlar los síntomas, reducir el riesgo de exacerbaciones graves y deterioro de la función
pulmonar.
La mayoría lo requieren a dosis bajas.
Opciones:
1- bude/form a demanda
2- CI cuando se usa SABA a demanda
3- CI en dosis bajas diarias regulares
Uso de SABA como monoterapia=inflamación sin tratamiento
- Se asocia a función pulmonar disminuida
- Se asocia a aumento de las respuestas alérgicas
- Se asocia a mayor riesgo de excerbaciones
- Se asocia a aumento de la inflamación de las vías respiratorias
- El uso de 3 dispositivos o más/año se asocia a mayor riesgo de exacerbaciones severas y visitas a
emergencias (promedio 1,7 puff por día) y de 12 o más/año con riesgo de muerte.
El uso de corticoides inhalados
Se debe iniciar el tratamiento con CI lo antes posible ya que todos los pacientes con asma, incluso leve,
pueden tener exacerbaciones severas.
- Reduce las hospitalizaciones
- Reduce las muertes por asma
- Previenen las exacerbaciones severas aún a dosis bajas
- Reducen los síntomas
- Mejoran la función pulmonar
- Previene el BIE
Hasta el 80% de los pacientes NO usan correctamente los inhaladores
Esto contribuye a un deficiente control de los síntomas y a la aparición de exacerbaciones
Tener en cuenta a los fines de garantizar el uso correcto de los inhaladores:
- Elección del dispositivo más adecuado
- Comprobación frecuente de la técnica
- Corregir al paciente
Alrededor del 50% de los pacientes NO cumplen con las prescripciones
Un cumplimiento deficiente contribuye a un mal control y a la aparición de exacerbaciones.
Causas:
- Olvidos, malentendidos (dar indicaciones por escrito)
- Accesibilidad a los medicamentos (costos)
- Aspectos culturales, educación, miedos, falta de percepción de la necesidad del tratamiento
CONSIDERACIONES FINALES