Síndrome de Hiper-IgE (Job)
Diversas mutaciones genéticas pueden causar esta enfermedad. Mutación en el gen STAT3 que codifica el
factor de transcripción STAT3, este factor es crucial en la regulación de producción de IL-6,17 y 21 (reclutar
neutrófilos y diferenciar LB por señales de LT), y regulación de la diferenciación de Th17. Esto conduce a un
desbalance de Th17, lo que genera menos IL-21 (menor diferenciación a IgG) y un aumento de IL-4 y 13 por
parte de Th2, que también aumentan la diferenciación a IgE.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
IDP ligada al cromosoma X, caracterizada por una triada (trombocitopenia, eccema e infecciones
recurrentes). Su causa es la mutación en el gen WAS que codifica la proteína WASP. La WASP ayuda en la
organización del citoesqueleto de actina de las células. Afecta en el Sistema Inmunitario evitando la sinapsis
inmunológica de los LT con su APC o con los LB. Afecta en el LB evitando el contacto con LT o la activación
del BCR. En las plaquetas interrumpe la formación de estructura produciendo pocas plaquetas y de un
tamaño anormal. En otras células como CD, monocitos, neutrófilos se afectan sus tareas por la falla en su
movilización y contacto con antígenos.
Síndrome de DiGeorge
Anomalía que resulta en la deleción de una porción del cromosoma 22 (22q11.2). Conlleva a una aplasia o
hipoplasia del timo, consecuentemente genera una deficiencia de LT. Los LB se ven afectados porque la
producción de anticuerpos se ve afectada por la inexistencia o baja cooperación de LT.
Ataxia-Telangiectasia
Enfermedad hereditaria que afecta a varios sistemas del cuerpo, sistema nervioso e inmunitario y la piel. Se
debe a una mutación en el gen ATM que produce la proteína cinasa ATM. La proteína ATM es un excelente
sensor y reparador del daño en el ADN. Actúa de forma primordial en la recombinación V(D)J, donde se
entiende que RAG1 y 2 cortan ADN cerca de los segmentos V, D y J y la proteína ATM actúa como una
proteína reguladora y de señalización para la reparación del ADN (ejemplo llama y regula a NHEJ). Esto
conlleva a una apoptosis causando deficiencia y/o funcionamiento incorrecto por parte de LT y LB (IgA e
IgG2), además, puede conducir al cáncer (linfomas).
Enfermedad linfoproliferativa ligada al X (XLP)
Es una IDP rara, que se caracteriza por una respuesta inmune anormal al Epstein-Barr (EBV), en conjunto
con una linfoproliferación. Es causada por una mutación en el gen SH2D1A que codifica la proteína SAP. Se
entiende que SAP regula la activación y función de LT y CNK al unirse a receptores de la familia SLAM,
conllevando a una comunicación efectiva. En esta enfermedad estas células no reciben una señal de
activación clara para cumplir sus funciones, en el caso de los LT, no pueden activar a los LB
(consecuentemente, no pueden generar anticuerpos), ni tampoco pueden activarse y proliferar para cumplir
su función citotóxica para eliminar LB infectados por EBV u otros antígenos; en los NK pasa igual, no pueden
actuar como primera línea de defensa. En sí, las células sí existen, pero no pueden activarse.
Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA / Bruton)
Falla en el gen BTK, localizado en el cromosoma Xq21-3-q22. Este gen BTK codifica la proteína tirosina
quinasa de Bruton (BTK). La BTK es un mensajero molecular en las vías de señalización de LB. El pre-BCR
envía señales para activar la quinasa BTK. La mutación en el gen BTK conlleva a una proteína ausente o no
funcional de BTK, por ende, resulta en un bloqueo de la maduración en la etapa de pre-B ya que no se
transmite la señal a la célula pre-B de que el reordenamiento ha sido exitoso y puede continuar su
maduración. Esto crea una ausencia de LB maduros y por consecuencia hay una ausencia de anticuerpos.
Inmunodeficiencia Variable Común (CVID)
Es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracteriza por la incapacidad de LB maduros en diferenciase
en células plasmáticas y producir anticuerpos. La causa genética subyacente es desconocida, pero se ha
identificado mutaciones en más de 10 genes (ICOS, CD19, TACI/TNFRSF13B, BAFFR, CD81, etc.). Se ve
comprometida la cooperación entre LT y LB para una producción adecuada de anticuerpos, ejemplos claros
son las mutaciones en el gen TACI, que es mediador de la señalización de BAF y APRIL (su mutación genera
una deficiencia de inmunoglobulinas, células plasmáticas y de memoria), o ICO-ICOSL, que media la
cooperación T-B (produce un fallo en la formación de LTfh, por ende, LB no producen anticuerpos ni células
de memoria en los centros germinales).
Deficiencia Selectiva de IgA
Es la IDP más común. Su principal problema es la incapacidad de LB para diferenciarse en IgA. Su causa es
desconocida en su mayoría, se cree que es un trastorno multifactorial con un componente genético que
podría involucrar varios loci. La falla de diferenciación en células plasmáticas productoras de IgA puede
deberse a falla en el cambio de clase de isotipo A, cooperación T-B comprometida o una producción
ineficiente de IL-10 y TGF-β, importantes para producir IgA.
Grupo 1: Deficiencias en la Recombinación Genética
Aquí se encuentran los fallos en la maquinaria que crea la diversidad de los receptores de antígeno.
Deficiencia de RAG1/2
• ¿Qué falla? La maquinaria de "corta y pega" genético (la recombinación V(D)J) no funciona. Las proteínas
RAG1 y RAG2 son las tijeras moleculares que inician el proceso.
• ¿Por qué es grave? Sin esta recombinación, los linfocitos T y B no pueden crear sus receptores de
antígeno. Esto detiene su desarrollo en una etapa muy temprana.
• Resultado: Un bebé nace sin linfocitos T ni B (T−B−), lo que significa que no tiene un sistema inmunitario
adaptativo para combatir patógenos. El sistema inmunitario innato (células NK) puede estar presente, pero
no es suficiente. En casos de mutaciones parciales, puede llevar al Síndrome de Omenn, donde unos
pocos linfocitos T disfuncionales atacan el propio cuerpo.
Grupo 2: Deficiencias en la Señalización de Citoquinas
Aquí el problema no es que los linfocitos no se formen, sino que no reciben las señales necesarias para
crecer, proliferar y sobrevivir.
Deficiencia de la cadena gamma común (γc)
• ¿Qué falla? La cadena gamma común, que es un componente clave de los receptores de varias citoquinas
(IL-2, IL-7, IL-15, etc.), está mutada. Esto bloquea la señalización de múltiples vías a la vez.
• ¿Por qué es grave? Es el equivalente a que varias células pierdan la capacidad de escuchar instrucciones
vitales. La señal de la IL-7 (esencial para el desarrollo de LT) y de la IL-15 (esencial para el desarrollo de
células NK) se pierde por completo.
• Resultado: El paciente no puede desarrollar linfocitos T ni células NK (T−B+NK−), aunque los linfocitos B
están presentes. Sin embargo, estos linfocitos B son inútiles porque no tienen a los linfocitos T que los
ayuden a producir anticuerpos.
Deficiencia de JAK3
• ¿Qué falla? La enzima JAK3, que es un "interruptor de encendido" que se activa cuando las citoquinas se
unen a sus receptores, está defectuosa. JAK3 es el mensajero que lleva la señal desde el receptor, en la
superficie celular, hasta el núcleo.
• ¿Por qué es grave? JAK3 es el socio de la cadena gamma común. Si la γc es el receptor, JAK3 es quien
transmite la señal. Si JAK3 no funciona, la señalización de IL-7, IL-15 y otras citoquinas que usan la cadena
γc también se interrumpe.
• Resultado: El resultado clínico es casi idéntico a la deficiencia de la cadena gamma común: ausencia de
linfocitos T y NK (T−B+NK−), con linfocitos B disfuncionales.
Deficiencia de ADA
• ¿Qué falla? La enzima adenosina desaminasa (ADA) está ausente o no funciona. Esta enzima es necesaria
para eliminar un subproducto tóxico (deoxiadenosina) del metabolismo celular.
• ¿Por qué es grave? Los linfocitos son especialmente sensibles a la acumulación de este subproducto
tóxico. Al no poder eliminarlo, se acumula dentro de las células y las mata.
• Resultado: El desarrollo y la supervivencia de los linfocitos T, B y NK se ven gravemente afectados. En este
caso, el resultado es una pérdida de todos los tipos de linfocitos (T−B−NK−).
La conexión final
Como puedes ver, todas estas deficiencias conducen al mismo resultado trágico: una inmunodeficiencia
combinada grave (SCID).
• RAG1/2 falla en la creación del receptor.
• γc y JAK3 fallan en la recepción de la señal de crecimiento.
• ADA falla en el mantenimiento de las células, matándolas antes de que puedan funcionar.
En todos los casos, el sistema inmunitario adaptativo no puede desarrollarse y los pacientes no tienen
defensa contra las infecciones, lo que resalta la increíble complejidad y fragilidad de los procesos que nos
protegen a diario.
Deficiencia de RAG1/2
• Problema: Fallo en la recombinación V(D)J. Las "tijeras" que crean los receptores de antígeno no
funcionan.
• Consecuencia: No se forman linfocitos T ni B.
• Fenotipo: T−B−NK+.
Deficiencia de γc (SCID ligada al cromosoma X)
• Problema: Mutación en un componente clave de los receptores de citoquinas (IL-2, IL-7, IL-15).
• Consecuencia: No hay señales para el desarrollo de linfocitos T y NK.
• Fenotipo: T−B+NK−.
Deficiencia de JAK3
• Problema: Mutación en la enzima que transmite la señal de los receptores que usan la γc.
• Consecuencia: La señalización de citoquinas como IL-7 e IL-15 se bloquea.
• Fenotipo: T−B+NK−, idéntico a la deficiencia de γc.
Deficiencia de ADA
• Problema: Falta de la enzima que elimina un subproducto tóxico del metabolismo.
• Consecuencia: El subproducto se acumula y mata a todos los linfocitos.
• Fenotipo: T−B−NK−.
Anti-IFN-γ
¿Qué es? Un anticuerpo que bloquea la función del interferón gamma (IFN-γ). El IFN-γ es crucial para la
activación de macrófagos, aumento en la expresión de MHC, diferenciación de T-helper a Th1, inhibición de
la replicación viral y en la vigilancia contra el cáncer.
Auto-anticuerpos anti-IFN-γ
• Origen: Producidos por el propio cuerpo.
• Consecuencia: Neutralizan el IFN-γ, causando una inmunodeficiencia en adultos.
• Resultado: Susceptibilidad a infecciones por patógenos intracelulares (ej. micobacterias).