Fiebre de origen desconocido

56 William F. Wright

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición tejido conjuntivo, causas diversas y fiebres sin Tratamiento
• La definición clásica de la fiebre de origen diagnóstico. • Los ensayos terapéuticos empíricos con
desconocido (FOD) sigue siendo la presencia • La frecuencia con que se identifican infecciones antibióticos siguen teniendo una utilidad
de fiebre mayor de 38,3 °C en varias ocasiones y neoplasias como causas de la FOD clásica limitada en el tratamiento de los pacientes
con una duración mayor de 3 semanas a pesar ha disminuido de manera progresiva, mientras con FOD.
de 1 semana de evaluación hospitalaria. que la proporción de causas diversas y de • Los pacientes con neutropenia deben tratarse
• La disponibilidad reciente de modalidades enfermedades sin diagnosticar ha aumentado con antibióticos de amplio espectro con
diagnósticas más precisas, combinada en los últimos años. actividad antipseudomonas inmediatamente
con el aumento del número de pacientes después de obtener muestras apropiadas para
Diagnóstico
inmunodeprimidos, ha provocado una cultivo porque la prevalencia de infecciones
• Una anamnesis exhaustiva con verificación de
reconsideración de la definición, de manera bacterianas graves que producen fiebre es
la fiebre y una exploración física minuciosa
que los casos de FOD se codifican ahora relativamente alta en estos pacientes.
son esenciales para solicitar las pruebas de
en cuatro subtipos diferentes: FOD clásica,
laboratorio más apropiadas. Los procesos Pronóstico
FOD asociada a asistencia sanitaria, FOD en
inflamatorios e infecciosos focales pueden ser • Aunque el pronóstico de una FOD depende
inmunodeficiencia y FOD relacionada con el
detectados más fácil y más rápidamente por las de su etiología y de las enfermedades
virus de la inmunodeficiencia humana.
avanzadas técnicas radiológicas y de análisis de subyacentes, la mayoría de los pacientes
Etiología y epidemiología biomarcadores, como la tomografía por emisión con FOD prolongada sin diagnosticar tienen
• Las causas más frecuentes de la FOD clásica de positrones con fluorodesoxiglucosa-18F un pronóstico favorable.
son infecciones, neoplasias, enfermedades del (FDG-PET) o la resonancia magnética de difusión.

Muchas veces la fiebre dura poco y no requiere una investigación diagnóstica nucleicos y las pruebas rápidas de detección de patógenos han ampliado
ni un tratamiento específico. Algunas veces constituye una manifestación de las opciones diagnósticas para la FOD. Los tipos de FOD se superponen
enfermedades más graves, la mayoría de las cuales pueden diagnosticarse cuando se analizan sus definiciones, y ya no son tan útiles en la clínica como
pronto y tratarse de forma adecuada. Sin embargo, hay varios subgrupos lo fueron en el pasado. En un estudio prospectivo de 80 pacientes basado
pequeños, pero importantes, de fiebres persistentes y difíciles de diagnos­ en estas dos definiciones principales, Ergonul y cols. 8 observaron que, a
ticar. Estas fiebres enigmáticas han fascinado y frustrado a los clínicos desde pesar de que la definición de 1991 incluyó más casos dentro del grupo de
siempre1, dando lugar a una gran cantidad de publicaciones; las dos más enfermedades infecciosas, la distribución global de las enfermedades no era
importantes, desde una perspectiva histórica, son el texto clásico Prolonged significativamente diferente entre las dos definiciones.
and Perplexing Fevers, de Keefer y Leard (publicado en 1955)2, y el artículo
Fever of unexplained origin: Report on 100 cases, de Petersdorf y Beeson FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO
(publicado en 1961)3. CLÁSICA
La FOD clásica es la definida por Petersdorf y Beeson en 19613. El único
TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES cambio para adaptarse a la práctica médica moderna es que ya no es preciso
En muchos países se utiliza el término fiebre de origen desconocido (FOD)4, que el paciente esté hospitalizado. El ámbito ambulatorio se ha vuelto
aunque también se conoce por pirexia de origen desconocido5. el marco de acción preferido para la evaluación y el tratamiento de este
La primera definición formal de FOD que se aceptó de forma extensiva cuadro. La mayoría de los pacientes con FOD clásica presentan síntomas
fue propuesta por Petersdorf y Beeson hace casi seis décadas: «fiebre superior subagudos o crónicos y, por tanto, pueden estudiarse de forma segura como
a 38,3 °C que persiste sin diagnóstico durante al menos 3 semanas a pesar pacientes ambulatorios. Por ejemplo, en series publicadas en pacientes
de un ingreso hospitalario de al menos 1 semana con fines diagnósticos»3. ambulatorios, la duración media de la fiebre antes del diagnóstico fue
Más tarde, los investigadores modificaron y extendieron esta definición entre 40 y 44 días1,9.
clásica para reflejar los cambios de la evolución de la práctica clínica6,7. Estos De las muchas publicaciones sobre la etiología de la FOD3,4,9,10,11,12,13,14,15, la
cambios incorporan la posibilidad de realizar la mayoría de las pruebas mayor parte han tratado sobre la FOD clásica y no sobre las otras tres sub­
diagnósticas en pacientes externos más que en el ámbito hospitalario, el clases definidas más recientemente que se han mencionado antes7. A lo largo de
incremento del número de pacientes inmunodeprimidos (en especial con los años se ha aclarado que la mayor parte de las FOD clásicas se engloban en
neutropenia), la proliferación de protocolos cada vez más complejos para el una de las siguientes cinco categorías: infecciones, neoplasias, enfermedades
tratamiento quirúrgico y de cuidados intensivos y la aparición de la infección del tejido conjuntivo, otras alteraciones diversas y enfermedades no diagnos­
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como causa del síndrome ticadas. La frecuencia relativa de cada uno de esos diagnósticos dentro de
de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En respuesta a este ambiente estas cinco categorías varía según la década (fig. 56.1), la región geográfica,
en evolución, Durack y Street7 propusieron en 1991 una definición revisada en la edad del paciente, el tipo de asistencia médica y otros factores.
la que los casos de FOD requieren 3 días de estudio y deben clasificarse En las series publicadas más recientes, las infecciones son la causa
en cuatro subclases diferentes de alteraciones: FOD clásica, FOD nosocomial más importante y corresponden al 16-55% de los casos (tabla 56.1)4. Sin
(asociada a asistencia sanitaria), FOD neutropénica (inmunodeprimidos) embargo, en los pacientes mayores de 65 años las infecciones son menos
y FOD asociada al VIH. La tomografía computarizada (TC), la resonancia frecuentes y descienden al segundo o incluso al tercer puesto como cau­
magnética (RM), la ecografía, las pruebas diagnósticas basadas en ácidos sa de FOD clásica4,8,10. En las series de Knockaert y cols. 10, la infección
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Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

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FIG. 56.1 (A) Frecuencia de las cinco categorías etiológicas principales de fiebre de origen desconocido. (B) Frecuencia de las cinco categorías
etiológicas principales de fiebre de origen desconocido por década. (A de Hayakawa K, Ramasamy B, Chandrasekar PH. Fever of unknown origin:
an evidence-based review. Am J Med Sci. 2012;344:307-316; B de Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-based approach to fever of
unknown origin. Arch Intern Med. 2003;163:545-551.)

fue motivo de FOD solo en el 25% de los pacientes de 65 años de edad o la consulta médica, más aumenta la probabilidad de que no pueda llevarse
mayores; la arteritis temporal y otras enfermedades del tejido conjuntivo a cabo el diagnóstico definitivo17.
constituyeron el 31% de los casos, y los tumores supusieron el 12%. Solo Entre las infecciones responsables de FOD clásica, las más importantes
el 8% de los casos se quedaron sin diagnosticar, un porcentaje parecido al son los abscesos, la endocarditis, la tuberculosis y las infecciones complicadas
observado por Colpan y cols.9 pero bastante inferior al observado en los del tracto urinario. Su incidencia tiende a variar según la localización. Por
estudios realizados con adultos más jóvenes, en los cuales se quedaron sin ejemplo, la leishmaniasis visceral, ausente en la mayoría de las series de FOD
diagnosticar hasta el 30% de los casos16. Cuanto más dura la fiebre antes de clásica, alcanzó el 8% en un estudio realizado en España en 199718. Otros
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TABLA 56.1 Frecuencia de los diagnósticos en las 5 categorías de fiebre de origen desconocido (FOD)
CATEGORÍA DE FOD (%)
Parte II Síndromes clínicos principales

PUBLICACIÓN N.° TOTAL DE PACIENTES Infección Neoplásica Reumatológica Miscelánea No diagnosticada

Petersdorf 100 36,0 19,0 19,0 19,0 7,0
y Beeson (1961)3
Petersdorf y Larson 105 30,0 31,0 17,0 10,0 12,0
(1983)93
Larson y cols. 105 30,0 31,0 16,0 11,0 12,0
(1982)94
Knockaert y cols. 199 22,6 7,0 21,5 14,5 25,6
(1992)72
De Kleijn y cols. 167 26,0 12,0 25,0 8,0 30,0
(1997)16
Bleeker-Rovers y 73 16,0 7,0 22,0 4,0 51,0
cols. (2007)67
Colpan y cols. 71 45,1 14,1 26,8 5,6 8,5
(2007)9
Mansueto y cols. 91 31,8 14,2 12,0 9,8 31,8
(2008)84
Bandyopadhyay 164 55,0 22,0 11,0 3,5 8,5
y cols. (2011)15

ejemplos de causas de FOD clásica en poblaciones diferentes comprenden

TABLA 56.2 Ejemplos de causas de fiebre raras
la fiebre mediterránea familiar de los judíos Ashkenazi, la enfermedad
o poco frecuentes
de Kikuchi-Fujimoto, una forma poco común de linfadenitis necrosante
observada sobre todo en Japón19, y el síndrome de fiebre periódica asociada al Enfermedad de Addison Hemoglobinopatías
receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), denominada anteriormente Enfermedad de Still del adulto Hemoglobinurias paroxísticas
fiebre familiar de Hibernian, un síndrome febril periódico hereditario que Alveolitis alérgica Hepatitis alcohólica
Anemias hemolíticas Hepatitis granulomatosa
fue descrito originariamente en Irlanda20. La categoría miscelánea incluye Aneurisma coronario gigante Histiocitosis X
tanto causas raras individuales como etiologías que no se suelen presentar Aortitis Infección por hantavirus
como FOD clásica (tabla 56.2). Apoplejía paratiroidea Infección por picornavirus humanos
Entre las enfermedades del tejido conjuntivo responsables de FOD Bartonelosis Linfadenitis necrosante subaguda
clásica, en los pacientes jóvenes predominan la enfermedad de Still (artritis Colangitis autoinmune Linfadenopatía inmunoblástica
reumatoide juvenil), otras variedades de la artritis reumatoide y el lupus Deficiencia de vitamina B12 Meningitis carcinomatosa
Disección aórtica Meningitis crónica
eritematoso sistémico, mientras que en los pacientes ancianos son más Embolia de pulmón Mixoma auricular
frecuentes los síndromes de arteritis temporal y polimialgia reumática. Enfermedad de Addison Neutropenia cíclica
Los tumores malignos, otra causa importante de FOD, pueden gene­ Enfermedad de Castleman Pancreatitis
rar fiebre directamente a través de la producción y liberación de citocinas Enfermedad de Fabry Pericarditis
pirogénicas, como en el caso de ciertos linfomas. También pueden provocar Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto Peritonitis granulomatosa
Enfermedad de Rosai-Dorfman Poliarteritis nodosa
fiebre de manera indirecta al producir necrosis inducida o espontánea o al Enfermedad de Still de inicio en el adulto Púrpura trombótica trombocitopénica
crear condiciones que conducen a infecciones secundarias1. Entre las neo­ Enfermedad de Whipple Quiste del uraco infectado
plasias malignas responsables de FOD, las más frecuentes son los cánceres Enfermedad del suero Reabsorción de un hematoma
hematológicos, los hipernefromas y los cánceres digestivos (sobre todo Enfermedad inflamatoria intestinal Sarcoidosis
colorrectales) y del sistema nervioso central3,4. En una serie reciente de Enfermedad venooclusiva Síndrome de Behçet
Eritema multiforme Síndrome de Löfgren
80 pacientes con FOD, Ergonul y cols.8 identificaron una neoplasia maligna Feocromocitoma Síndrome de Schnitzler
como etiología en 14 pacientes (18%). Fibrosis retroperitoneal Síndrome de Sjögren
La frecuencia relativa con que se representan las categorías de diagnós­ Fiebre cirrótica Síndrome hemofagocítico
tico principales en las series de la FOD clásica varía según el momento de Fiebre de los vapores metálicos Síndrome hipereosinofílico
publicación de la serie6,14 y el país de origen4,8,15,21,22,23,24. Desde mediados de la Fiebre familiar de Hibernian Síndrome pospericardiotomía
década de 1990, la frecuencia con la que se han identificado las infecciones y Fiebre facticia Síndromes mieloproliferativos
Fiebre mediterránea familiar Sinusitis
los tumores malignos como causas de FOD clásica ha disminuido de manera Fiebre periódica Tiroiditis y tirotoxicosis
considerable, mientras que la proporción de otras causas y de enfermedades Fiebre por fármacos y otras reacciones
no diagnosticadas ha aumentado24. Sin embargo, en los países en desarrollo de hipersensibilidad
la frecuencia con que se diagnostican las infecciones ha cambiado poco15. Granulomatosis de Wegener
Por tanto, en estos países los tumores malignos y las alteraciones del tejido Granulomatosis linfomatoide
conjuntivo son comparativamente menos importantes como causas de FOD Modificada de Durack DT. Fever of unknown origin. En: Mackowiak PA, ed. Fever.
clásica que en los países desarrollados15. Basic Mechanisms and Management. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1997:237-249.
Lactantes y niños
Las enfermedades responsables de la FOD clásica en los lactantes son
diferentes de las de los niños y los adultos. Las infecciones respiratorias conjuntivo, mientras que la enfermedad de Still representa una causa
provocan más FOD clásica en los lactantes que en los niños mayores de destacada de FOD en los niños más mayores y en los adultos jóvenes.
1 año o en los adultos11. La frecuencia relativa de las infecciones como causa El hallazgo de articulaciones afectadas en niños generalmente implica
de FOD en los lactantes es alta, porque la enfermedad del tejido conjuntivo una alteración subyacente grave, como enfermedad del tejido conjuntivo,
y el cáncer son poco frecuentes en este grupo de edad. La enfermedad endocarditis o leucemia11.
de Kawasaki se presenta predominantemente en los niños menores de En una serie de 146 casos pediátricos de FOD, Jacobs y Schutze25 esta­
5 años. En los menores de 1 año es raro observar enfermedades del tejido blecieron un diagnóstico específico en solo 84 niños (57,5%). De estos,
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64 (43,8%) tenían infecciones, 11 (7,5%) tenían enfermedades autoinmunes,
TABLA 56.3 Diagnóstico final en pacientes
4 (2,7%) tenían tumores malignos y 5 (3,4%) tenían varias alteraciones
mayores frente a pacientes más jóvenes
diferentes, como fiebre inducida por fármacos, sarcoidosis e intoxicación
por mercurio. Las enfermedades infecciosas que se diagnosticaron con más con fiebre de origen desconocido según las series

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

frecuencia en estas series fueron: infección por el virus de Epstein-Barr de pacientes anteriores a 1990
(VEB) (15%), osteomielitis (10%), bartonelosis (5%) e infecciones del tracto DIAGNÓSTICO <65 AÑOS (N = 152) >65 AÑOS (N = 201)
urinario (4%).
Chow y Robinson 26 analizaron 18 artículos sobre FOD infantil Infecciones 33 (21%) 72 (35%)
publicados entre 1968 y 2008. De 1.638 niños, de 0 a 18 años de edad, Abscesos 6 25
Endocarditis 2 14
832 (51%) tenían infecciones, 150 (9%) tenían enfermedades inflamatorias
Tuberculosis 4 20
no infecciosas, 179 (11%) tenían causas diversas, como enfermedad intestinal
Infecciones virales 8 1
inflamatoria y enfermedad de Kawasaki, y 384 (23%) no tenían diagnós­
tico. Aunque la distribución de las categorías diagnósticas era parecida Tumores 8 (5%) 37 (19%)
entre los países desarrollados y los países en desarrollo, las infecciones del Hematológicos 3 19
tracto urinario, la brucelosis, la tuberculosis y la fiebre tifoidea eran más Sólidos 5 18
frecuentes en los países en desarrollo. Las infecciones diagnosticadas con Enfermedades 27 (17%) 57 (28%)
más frecuencia en los pacientes con FOD en los países desarrollados fueron multisistémicasa
infecciones del tracto urinario, osteomielitis, tuberculosis y bartonelosis
Misceláneab 39 (26%) 17 (8%)
(p. ej., Bartonella henselae).
Aunque la FOD infantil se define como una temperatura rectal diaria Otras 13 12
mayor de 38,3 °C durante más de 2 semanas a pesar de una evaluación Sin diagnosticar 45 (29%) 18 (9%)
diagnóstica apropiada, 9 de los 18 artículos analizados por Chow y cols.
a
emplearon la definición de FOD clásica26. Enfermedades reumáticas, enfermedades del tejido conjuntivo, vasculitis
(incluyendo arteritis temporal), polimialgia reumática y sarcoidosis.
En una publicación más reciente, Zhou y cols.27 investigaron la presencia b
Incluye fiebre facticia (7 casos), hipertermia habitual (5 casos) y fiebre inducida
de siete tipos diferentes de virus herpes humanos (VHH) en sangre de por fármacos (3 casos).
pacientes pediátricos con FOD clásica. De 151 niños de 6 meses a 15 años Modificada de Iikuni Y, Okada J, Kondo H, et al. Current fever of unknown
de edad, 63 (33,9%) tenía ADN de virus herpes detectable. Citomegalovirus origin 1982-1992. Intern Med. 1994;33:67-73; y Knockaert DC, Vanneste LJ,
(15,1%), VHH-6 (14%) y VEB (18%) fueron los virus detectados con mayor Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in elderly patiens. J Am Geriatr Soc.
frecuencia cuando se comparan con una cohorte sin fiebre. Mientras que en 1993;41:1187-1192.
la mayoría de estos pacientes con FOD solo se presentó fiebre, la fiebre de al
menos 8 días de duración y la hepatitis estaban más estrechamente asociadas
a VEB y VHH-7.
TABLA 56.4 Causas de fiebre en las personas
Ancianos que vuelven de un viaje
Uno de los rasgos más llamativos de la FOD clásica en los pacientes mayores PORCENTAJE
de 65 años es la frecuencia relativamente alta con que se identifican las
alteraciones del tejido conjuntivo (tabla 56.3)4,10,28,29,30. En los países desa­ Wilson O’Brien Antinori
rrollados, las enfermedades del tejido conjuntivo superan incluso a las y cols.95 y cols.96 y cols.97
infecciones como causa principal de FOD clásica en la vejez4,10,29. Esto se DIAGNÓSTICO (n = 6957) (n = 232) (n = 147)
debe sobre todo a síndromes como la arteritis temporal y la polimialgia Malaria 35,0 27,0 47,6
reumática4,10,29,30,31. Por desgracia, estos diagnósticos no se realizan o se
Hepatitis 1,0 3,0 8,8
retrasan porque sus síntomas son subagudos e inespecíficos. En pacientes
mayores en los que se han identificado infecciones como causa de FOD pre­ Infección respiratoria a
14,0 24,0 2,7
dominan los abscesos intraabdominales, las infecciones del tracto urinario Infección urinaria 4,0 1,0 1,4
complicadas, la tuberculosis y la endocarditis10. Por razones poco claras,
la fiebre facticia constituye una causa rara de FOD en adultos mayores. Gastroenteritis 2,0 14,0 4,8
En los pacientes ancianos se quedan sin diagnosticar pocos casos de FOD Dengue 6,0 8,0 3,4
(v. tabla 56.3). La aparición de una FOD clásica en un paciente anciano
Fiebre entérica (tifoidea) 2,0 3,0 4,1
tiene un pronóstico mucho peor que en un paciente más joven debido a
la incidencia relativamente alta de tumores malignos en la tercera edad32. Tuberculosis 0,0 0,4 0,7
Infección por rickettsias 2,0 2,0 0,7
Personas que vuelven de un viaje Infección aguda por VIH 0,01 0,4 4,5
La fiebre en las personas que vuelven de un viaje (v. cap. 319) suele deberse
a infecciones comunes, como malaria e infecciones del tracto respiratorio o Absceso hepático amebiano 0,3 1,0 0,0
urinario33. Sin embargo, de vez en cuando se diagnostican causas exóticas Otras infecciones 4,0 4,8 4,3
de fiebre, que por lo general duran menos que la FOD, como los abscesos
Otras causas no infecciosas 10,0 2,4 4,8
hepáticos amebianos o el dengue, sobre todo entre personas que han viajado
a los trópicos. De las muchas enfermedades febriles que se han encontrado No diagnosticadas 22,0 9,0 12,2
en los viajeros (tabla 56.4), la malaria, la fiebre tifoidea y la infección por a
Incluye infecciones de las vías respiratorias altas, neumonía y bronquitis.
VIH aguda se cuentan entre las que producen manifestaciones de FOD
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VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

con más frecuencia. Modificada de Suh KN, Kozavsky PE, Keystone JS. Evaluation of fever in the returned
traveler. Travel Med. 1999;83:997-1017.
FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO
NOSOCOMIAL (ASOCIADA
A LA ASISTENCIA SANITARIA) los cánceres, la transfusión de sangre, la embolia pulmonar recurrente y la
La FOD nosocomial (asociada a la asistencia sanitaria), como su nombre colitis por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)4,7,34.
indica, es una afección en la que los pacientes manifiestan fiebre durante
el tratamiento médico activo de otras enfermedades. Estos casos de FOD, Pacientes postoperatorios
como podría esperarse, suelen atribuirse a factores de riesgo del entorno asis­ Varios informes han destacado la dificultad de identificar la causa precisa de
tencial, como operaciones quirúrgicas, manipulaciones del tracto urinario las fiebres postoperatorias. En una serie de 537 mujeres que se sometieron a
y respiratorio, dispositivos intravasculares, tratamiento con fármacos e cirugía ginecológica mayor, 211 (39%) presentaron fiebre postoperatoria35.
inmovilización. Los principales ejemplos de causas atribuibles a la asistencia De los 77 cultivos sanguíneos que se realizaron a estas pacientes, ninguno
sanitaria son la fiebre por fármacos, las complicaciones postoperatorias fue positivo. Aunque 11 de 106 (10%) cultivos de orina fueron positivos y
(p. ej., abscesos ocultos), la tromboflebitis séptica, el infarto de miocardio, 5 de 54 (9%) radiografías de tórax no resultaron normales, solo se detectaron
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procesos patológicos concretos en el 8% de las pacientes febriles. De los En pacientes con alteración de la inmunidad mediada por células, la
pacientes con diagnóstico de infección urinaria y neumonía, la mediana FOD se debe con frecuencia a causas distintas de las infecciones bacte­
de la duración de la fiebre postquirúrgica fue de 2 días (intervalo: 1-7 días) rianas pirogénicas, como se demostró en una evaluación prospectiva de
y de 3 días (intervalo: 2-4 días), respectivamente. En un estudio pros­ pacientes con leucemia y linfoma de Toussaint y cols.43. En estas series, las
Parte II Síndromes clínicos principales

pectivo de Kendrick y cols.36 sobre fiebre postoperatoria en 292 pacientes infecciones fueron la causa de 319 (67%) de los 477 episodios de fiebre. La
que ingresaron en un servicio de oncología ginecológica después de una mayoría de las infecciones fueron infecciones respiratorias (28,8%), bacte­
operación abdominal o vaginal, 58 (20%) pacientes presentaron fiebre riemias secundarias debidas a bacilos gramnegativos (15,7%), infecciones
postoperatoria. De las 37 (16%) pacientes con riesgo quirúrgico bajo que genitourinarias (12,9%), infecciones de piel y tejidos blandos (11,3%) y
presentaron fiebre postoperatoria, solo 6 (3%) tuvieron un diagnóstico de bacteriemia primaria (11,0%). Ciento nueve casos se debieron a enfer­
infección. La mayor parte de las infecciones aparecieron en los 4 primeros medades no infecciosas: neoplasias malignas, enfermedad metastásica y
días del postoperatorio; entre ellas, neumonía, celulitis vaginal e infección fiebre inducida por fármacos. Mientras que la fiebre no infecciosa asociada
urinaria. Los autores propusieron que la fiebre postoperatoria es frecuente a la neoplasia fue más frecuente (41%) en los pacientes no neutropénicos,
y muchas veces representa la respuesta del tejido a la agresión quirúrgica la fiebre no infecciosa inducida por fármacos fue más frecuente en los
con liberación de citocinas pirogénicas e interleucinas en ausencia de pacientes con neutropenia (13%). En 47 (10%) casos no pudo determinarse
infección. Aunque la fiebre es una manifestación conocida de algunas la causa de la fiebre.
operaciones quirúrgicas, la mayoría de los episodios son breves y no cum­ La neutropenia y la linfopenia son frecuentes entre los pacientes con
plen la definición clásica de FOD. Las fiebres postoperatorias no precisan cáncer tratados con quimioterapia mielosupresora44. La neutropenia, debido
por lo general una evaluación diagnóstica exhaustiva en busca de causas a su gravedad, debe considerarse una subclase especial de inmunodeficiencia.
infrecuentes de fiebre. El número de pacientes con episodios de neutropenia, resultado del trata­
En otras series que investigaron la etiología de la fiebre postoperatoria miento citotóxico o de varios procesos malignos que afectan a la médula
persistente en pacientes que sufren artroplastia articular total, se establecie­ ósea, está aumentando, incluso aunque la duración de la neutropenia en
ron muy pocos diagnósticos definitivos. Los autores concluyeron que la fiebre estos pacientes esté disminuyendo debido al incremento del tratamiento
postoperatoria (1-5 días después de la operación) es un componente normal con factores estimulantes de las colonias. La incidencia de fiebre e infeccio­
de la respuesta inflamatoria de este tipo de cirugía mayor37. nes, y también el pronóstico asociado a la morbilidad y la mortalidad, se
correlaciona con la duración y el valor mínimo de la neutropenia. La mayor
Pacientes en unidades de cuidados mortalidad se produce en los pacientes con neutropenia grave persistente
intensivos (<100 células/mm3 durante más de 7 días) o la neutropenia inicial que a
La fiebre es común en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y suele continuación disminuye (<1.000 células/mm3). Además, las infecciones
desarrollarse relativamente pronto después del ingreso en la UCI, en graves aumentan con la creciente proporción del tiempo durante el cual los
cuyo caso tiende a ser de origen no infeccioso y conduce a un pronóstico niveles de neutropenia y linfopenia son inferiores a 500 células/mm3. Sin
favorable38. La fiebre prolongada, sin embargo, se asocia a un pronóstico embargo, la incidencia de fiebre y episodios de infección disminuye cuando
peor. Uno de los hallazgos más significativos es la presentación simultánea los niveles son de 1.500 células/mm3, por encima de los cuales no sigue dis­
de múltiples infecciones en la mayoría de estos pacientes. La sinusitis minuyendo la incidencia, o cuando la duración esperada de la neutropenia
asociada a la asistencia sanitaria, a menudo una complicación de la ven­ es inferior a 7 días.
tilación mecánica que se origina por la postura en decúbito supino y el Los episodios de fiebre son frecuentes en los pacientes con neutropenia.
uso de tubos endotraqueales, gástricos y para alimentación, es frecuente39 Muchos de esos episodios son cortos porque responden enseguida al trata­
y debe considerarse siempre cuando se evalúa la FOD en los pacientes de miento o son manifestaciones de infecciones rápidamente mortales. Puesto
las UCI. En la mayoría de los pacientes, las causas de fiebre en la UCI son que la bacteriemia y la sepsis suelen ser las causas, se administran antibió­
básicamente iguales que las de las fiebres asociadas a asistencia sanitaria ticos de amplio espectro con prontitud, sin esperar a los resultados de los
(es decir, abscesos, fiebre medicamentosa, complicaciones postoperatorias, cultivos, cuando aparece fiebre en los pacientes neutropénicos. Sin embargo,
tromboflebitis séptica, émbolos pulmonares recurrentes, infarto de miocar­ solo alrededor del 35% de los episodios prolongados de neutropenia febril
dio, cánceres, transfusión sanguínea y colitis por C. difficile). La neumonía (definidos por lo general como fiebre persistente >7 días desde el inicio de
asociada a la ventilación mecánica es infradiagnosticada con frecuencia en un tratamiento antibiótico empírico asociada a una evaluación diagnós­
los pacientes con insuficiencia respiratoria, fiebre y densidades pulmonares tica negativa y a una neutropenia previsible durante >7 días) responden al
radiológicas inespecíficas. Los pacientes con síndrome de dificultad res­ tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Los médicos suelen dar por
piratoria aguda (SDRA) tienden a desarrollar neumonía antes que los hecho que, si la fiebre no responde enseguida al tratamiento antibacteriano,
pacientes sin SDRA. Los abscesos pulmonares generalmente se detectan la causa debe ser una infección por hongos, pero pueden identificarse otras
con facilidad en los estudios de imagen y, por tanto, deberían ser una causa posibles causas al menos con la misma probabilidad42,44.
improbable de FOD.
FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO
Pacientes con ictus RELACIONADA CON EL VIH
En los pacientes con ictus reciente, la fiebre suele ser el resultado de una Los episodios de fiebre son comunes en los pacientes infectados por VIH, un
infección, sobre todo de la infección del tracto urinario en pacientes son­ subgrupo especial de pacientes con inmunodeficiencia; de hecho, son ahora
dados o de una infección respiratoria. Sin embargo, en algunos casos no tan frecuentes que merecen una categoría propia dentro de la FOD45,46,47,48. La
puede identificarse un foco de infección, y cuando la fiebre no responde fase primaria de la infección por VIH se caracteriza por ser una enfermedad
a un tratamiento empírico con antibióticos se considera que se debe al parecida a la mononucleosis en la que la fiebre constituye un rasgo destacado.
propio ictus. En un estudio de 330 pacientes hospitalizados por ictus agudo, En muchas ocasiones, la infección primaria por VIH es difícil de diagnosticar
Georgilis y cols.40 observaron que las fiebres no infecciosas solían asociarse porque la enfermedad es inespecífica y precede a la seroconversión. Por esta
a los efectos de masas intracraneales y tendían a producirse más pronto tras razón, representa una causa importante de FOD. Una vez que desaparecen
la aparición del ictus que las fiebres debidas a infección. los síntomas de la primoinfección, los pacientes infectados por VIH entran
en un periodo prolongado de infección subclínica durante el cual están
FIEBRE DE ORIGEN normalmente afebriles48. Sin embargo, sin tratamiento, según evoluciona la
DESCONOCIDO NEUTROPÉNICA enfermedad los episodios de fiebre son frecuentes y suelen implicar enferme­
(INMUNODEFICIENCIA) dades oportunistas. Muchas de estas son infecciones potencialmente devas­
Evidentemente, las diferentes formas de inmunodepresión predisponen tadoras, que tienden a manifestarse de forma atípica debido a la alteración
con mayor o menor intensidad a una amplia variedad de complicaciones de la respuesta inmunitaria y/o al tratamiento previo49, que deforman sus
infecciosas. Así, no es sorprendente que los pacientes inmunodeprimidos características clínicas.
puedan tener una incidencia más alta de FOD que cualquier otro grupo de Se ha observado que la frecuencia de FOD se reduce de forma impor­
pacientes. En una serie reciente de 116 pacientes hematooncológicos, por tante cuando se inicia el tratamiento antirretroviral de gran actividad
ejemplo, Engelhart y cols.41 observaron 33 casos de FOD en 28 pacientes, (TARGA) y se consigue suprimir la carga viral del VIH. Por ejemplo, en
una proporción global de 8,2 episodios por 1.000 pacientes-días. Debido a las un estudio de 274 pacientes infectados por VIH, Abellán-Martínez y cols. 45
respuestas inmunes alteradas, en estas personas están notoriamente ausentes observaron un rango de incidencia de 2,57 a 3,66 episodios de FOD por
o disminuidos otros signos de inflamación, aparte de la fiebre, y presentan 100 pacientes infectados por VIH al año antes del inicio de la TARGA y
características clínicas atípicas y ausencia de anomalías radiológicas que un rango de incidencia de 0,84 a 1,24 episodios después de iniciar este
facilitarían el diagnóstico de las infecciones42. tratamiento. No se consideró causa de fiebre el síndrome inflamatorio de
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reconstitución inmunitaria debido a la ausencia de criterios diagnósticos
TABLA 56.5 Enfermedades establecidas como
validados durante el periodo de estudio. En otro estudio, la frecuencia de
etiología de la fiebre en 70 casos de fiebre
la FOD fue del 3% en los pacientes infectados no tratados y del 0,6% en
los que recibieron tratamiento50. Las infecciones micobacterianas fueron la de origen desconocido asociada al VIH

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

causa más común de FOD en estos pacientes; las enfermedades vasculares N.° (%) DE VECES
del colágeno son poco frecuentes45,51. En una serie realizada por Armstrong EN QUE SE ESTABLECIÓ
y cols.52 se identificó la etiología de la FOD en 56 de 70 pacientes (80%). ETIOLOGÍA EL DIAGNÓSTICO
En 43 de ellos se identificó una sola causa; en 10 pacientes se identificaron
dos causas, y en 3 casos se identificaron tres causas distintas de FOD. En Infección
la tabla 56.5 se presenta una lista de las causas de FOD en los 70 pacientes DMAC 22 (31)
en quienes se identificó la etiología. La mayoría de los casos de FOD en los Neumonía por Pneumocystis jirovecii 10 (13)
pacientes infectados por VIH son consecuencia de infecciones oportunistas,
cuyas frecuencias específicas dependen, al menos en parte, de la variación CMV 8 (11)
geográfica en su prevalencia53. Histoplasmosis 5 (7)
Viral (no CMV)a 5 (7)
DIAGNÓSTICO
Un dato importante es que la mayoría de los pacientes diagnosticados Bacteriana 4 (5)
de «FOD clásica» no presentaban enfermedades inusuales o raras; más Mycobacterium tuberculosis 4 (5)
bien mostraban manifestaciones atípicas de enfermedades frecuentes en Por hongos (no histoplasmosis)b 2 (3)
un momento en el que no se disponía de pruebas diagnósticas avanzadas
de laboratorio o de imagen. Los cambios de Durack y Street7 en la defi­ Parasitariac 2 (3)
nición original de la FOD destacan que el tratamiento es claramente más Mycobacterium genavense 1 (1)
dependiente del tiempo en determinados casos, pero no en otros. A pesar
TOTAL 63 (88)
de las definiciones revisadas y de la introducción de mejores tecnologías
serológicas, de laboratorio y de imagen, las FOD siguen siendo difíciles Neoplasias
de diagnosticar, lo cual sugiere que la fiebre pude tener muchos orígenes.
Linfoma 5 (7)
La lección más importante del concepto de «FOD clásica» es que, en
muchos casos, se debería utilizar con mayor frecuencia la información Sarcoma de Kaposi 1 (1)
disponible a partir de la anamnesis y la exploración física. Normalmente, TOTAL 6 (8)
la evaluación de un paciente con FOD consiste en una historia com­
pleta, la comprobación de que el paciente tiene fiebre en ese momento, la Otras
consideración del patrón de la fiebre, pruebas físicas repetidas y múltiples Fiebre por fármacos 2 (3)
pruebas de laboratorio, pruebas de imagen y procedimientos de diagnós­
Enfermedad de Castleman 1 (1)
tico invasivos (tabla 56.6).
TOTAL 3 (4)
Historia a
Incluye hepatitis C, hepatitis B, neumonía por adenovirus, esofagitis por herpes
La historia clínica exhaustiva constituye la piedra angular de la evaluación simple y encefalitis por varicela-zóster (un caso de cada).
b
de cualquier enfermedad compleja, como la FOD. La anamnesis puede Incluye criptococosis diseminada y aspergilosis pulmonar (un caso de cada).
c
Incluye toxoplasmosis cerebral y criptosporidiosis diseminada (un caso de cada).
ser especialmente importante para determinar la elección de las pruebas CMV, citomegalovirus; DMAC, complejo Mycobacterium avium diseminado;
de laboratorio iniciales. Debe prestarse especial atención al hecho de si el VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
paciente ha realizado viajes recientemente, si ha tenido contacto con anima­ Modificada de Armstrong WS, Katz JT, Kazanjian PH. Human immunodeficiency
les domésticos y otros animales, al entorno de trabajo y al contacto reciente virus-associated fever of unknown origin: a study of 70 patients in the United States
con personas que presenten síntomas similares. Los antecedentes familiares and review. Clin Infect Dis. 1999;28:341-345.
han de estudiarse con mucho cuidado por las posibles causas hereditarias de
fiebre, como, por ejemplo, la fiebre mediterránea familiar. Del mismo modo,
deben analizarse los antecedentes médicos en busca de episodios previos de
FOD y de enfermedades diagnosticadas con anterioridad, como el linfoma,
la fiebre reumática y las alteraciones intraabdominales, ya que la fiebre puede
producirse por una complicación o reactivación de ellas. Es más frecuente TABLA 56.6 Evaluación diagnóstica general
encontrar trastornos raros en los casos de FOD recurrente que en los casos de los pacientes con fiebre de origen desconocido
no recurrentes, y también es más frecuente que no se llegue al diagnóstico54.
Por último, debe obtenerse una lista completa de los medicamentos que ha Historia exhaustiva
tomado el paciente para que puedan evaluarse como una posible fuente de Exploraciones físicas repetidas
Hemograma completo
fiebre inducida por los fármacos. Determinaciones bioquímicas séricas de rutina, incluidos LDH, PFH y ferritina
Análisis de orina, incluyendo examen microscópico
Verificación de la fiebre y patrones Radiografía de tórax
Velocidad de sedimentación globular
de la fiebre Anticuerpos antinucleares
El siguiente paso de la evaluación de los pacientes con FOD consiste en veri­ Factor reumatoide
ficar la presencia de fiebre. La importancia de este paso es evidente, aunque Hemocultivos: tres o más muestras distintas obtenidas cuando no hay tratamiento
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suele pasarse por alto. De hecho, en una serie de 347 pacientes ingresados en antimicrobiano
los National Institutes of Health para el estudio de una fiebre prolongada, se Anticuerpos IgM de citomegalovirus o detección de virus en sangre
determinó que el 35% de los pacientes no tenían fiebre significativa o tenían Prueba de anticuerpos heterófilos en niños y adultos jóvenes
Prueba cutánea de la tuberculina o determinación de liberación de interferón-γ
fiebre de origen facticio55. en sangre
Los médicos se esfuerzan por diagnosticar enfermedades particulares Tomografía computarizada de abdomen, pelvis u otros sitios
analizando los patrones de la fiebre asociados desde los primeros días de Resonancia magnética
la termometría clínica56. Estos esfuerzos han dado lugar a una termino­ Exploración con radionúclidos
logía extensa y con frecuencia arcaica, que incluye conceptos como fiebre Pruebas de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana o de detección
del virus
remitente, intermitente, héctica, diaria, en picos, sostenida, cuartana y en Evaluación extensa de cualquier anomalía detectada con las pruebas nombradas
silla de montar. Estos términos se han utilizado para clasificar los patrones anteriormente
de la fiebre en categorías generales en un intento por mejorar su utilidad Eco-Doppler venoso de los miembros inferiores
diagnóstica57. Algunos, como el patrón de Pel-Ebstein en algunos casos
IgM, Inmunoglobulina M; LDH, lactato deshidrogenasa; PFH, pruebas de función
de enfermedad de Hodgkin, el tifus inverso (es decir, se invierte el patrón hepática (enzimas hepáticas).
diurno normal) en algunos casos de tuberculosis diseminada y la disociación Modificada de Arrow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet.
pulso-temperatura que se observa en algunos casos de fiebre tifoidea, tienen 1997;350:575-580, con autorización de Elsevier.

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valor diagnóstico (fig. 56.2). Por desgracia, con la posible excepción de la En las poblaciones pediátricas, la intensidad de la fiebre se relaciona de
terciana y cuartana de la malaria, de una periodicidad de sobra conocida, forma aproximada con la probabilidad de bacteriemia. McCarthy y cols.58,59
estos patrones de la fiebre no son suficientemente sensibles ni específicos han observado que en los niños pequeños con enfermedades febriles la
como para establecer el diagnóstico de una enfermedad. probabilidad de bacteriemia es del 7% en aquellos niños con temperaturas
Parte II Síndromes clínicos principales

En consecuencia, aunque los patrones de la fiebre per se no suelen ser ≤40 °C, del 13% en niños con temperaturas de 40,5-41 °C y del 26% en
diagnósticos, en ocasiones aportan información útil57 y, por tanto, deben niños con temperaturas ≥41,1 °C. Es una creencia extendida que puede
valorarse en el contexto de otros signos, síntomas y datos de laboratorio. existir una relación similar entre la intensidad de la fiebre y la probabilidad
La resolución de la fiebre después de instaurar una terapia específica de bacteriemia en los adultos, una hipótesis que no se ha demostrado. En
de una enfermedad (p. ej., el tratamiento empírico de una sospecha de cualquier caso, la relación es, en el mejor de los casos, dudosa, incluso en los
tuberculosis) en ocasiones es una buena prueba que apoya el diagnóstico niños. Hay numerosos ejemplos de bacteriemia con poca o ninguna fiebre y
de presunción. cuadros no bacteriémicos, como fiebre inducida por fármacos, tromboflebitis

FIG. 56.2 Patrones de fiebre característicos. (A) Malaria. (B) Fiebre tifoidea (con bradicardia relativa). (C) Enfermedad de Hodgkin (patrón de Pel-
Ebstein). (D) Borreliosis (patrón de fiebre recurrente). (De Woodward TE. The fever pattern as a clinical diagnostic aid. En: Mackowiak PA, ed. Fever. Basic
Mechanisms and Management. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997:215-236.)

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y embolia pulmonar recurrente, en las que se ha encontrado en ocasiones potenciales (tabla 56.8). Cuando se formula un plan diagnóstico para los
fiebre extremadamente alta. pacientes con FOD, los clínicos deben recordar el antiguo aforismo de que
la causa suele ser una enfermedad común que se presenta de forma atípica,
Exploración física más que una enfermedad rara que se presenta de forma típica. Las pruebas

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

En la FOD debe realizarse un estudio más exhaustivo de varios aspectos diagnósticas inapropiadas en la evaluación de la FOD pueden retrasar el
de la exploración física que el que generalmente se realiza durante la diagnóstico además de producir resultados falsos positivos que conducen a
evaluación de otras enfermedades (tabla 56.7). Con frecuencia, las ano­ tratamientos inapropiados4,21,66. Una historia clínica y una exploración física
malías físicas clave en pacientes con FOD son tan sutiles que requieren bien dirigidas son más importantes que cualquier otra prueba diagnóstica
exploraciones repetidas para poder apreciarlas. Entre los ejemplos se para centrar la evaluación de la FOD, acelerar el inicio de un tratamiento
incluyen una arteria temporal nodular o levemente pulsátil en la arteritis apropiado y disminuir el coste y las posibles complicaciones de interven­
temporal, las úlceras orales reveladoras de la histoplasmosis diseminada o ciones innecesarias.
el síndrome de Behçet, el granuloma coroideo o el nódulo epididimario de En la mayoría de las series, las pruebas de laboratorio no invasivas
la tuberculosis extrapulmonar, el nódulo testicular de la poliarteritis nodo­ han conseguido el diagnóstico en aproximadamente la cuarta parte de los
sa y la discreta fluctuación rectal de los abscesos perirrectales. No se ha casos10,24. Las más útiles han sido las pruebas serológicas para los patógenos
estudiado específicamente el diagnóstico realizado solo con la exploración microbianos y para varias alteraciones reumáticas. En ocasiones, el examen
física en la evaluación de la FOD. Sin embargo, en dos series pediátricas se del frotis sanguíneo es diagnóstico, especialmente en pacientes con fiebre
informó de que había hallazgos físicos anómalos que habían contribuido recurrente transmitida por garrapatas y piojos, anaplasmosis y ehrlichiosis.
al diagnóstico en el 60% de los casos de FOD60,61. En la mitad de estos, Paradójicamente, la aparición de sistemas de cultivo microbianos mejorados
las anomalías solo se detectaron después de exploraciones repetidas. Se ha tenido menos impacto en la proporción de diagnósticos correctos de la
recomienda una búsqueda intensa de adenopatías. Cuando se detecta un FOD de lo que podría haberse esperado. Esto se debe a que estos sistemas
aumento de los ganglios linfáticos en un paciente con FOD, suele obtenerse de cultivo modernos se han vuelto tan competentes para cultivar bacterias,
una biopsia de estos. Sin embargo, con la excepción de los linfomas, los micobacterias y hongos exigentes que proporcionan un diagnóstico rápido,
diagnósticos de FOD que se realizan gracias a la biopsia de los ganglios antes de que haya transcurrido el tiempo necesario para pensar en una
linfáticos son pocos60,62. definición de FOD. Debe considerarse la exploración de la médula ósea
cuando se sospechan enfermedades granulomatosas (p. ej., tuberculosis,
Pruebas de laboratorio histoplasmosis y sarcoidosis), carcinomatosis y síndrome hemofagocítico,
La literatura está llena de algoritmos que indican qué pruebas de laboratorio sobre todo en pacientes con anomalías en el hemograma completo68-70. En
deben realizarse para evaluar la FOD4,21,29,63-67. Aunque útil como una guía dos series, el análisis de la médula ósea contribuyó al diagnóstico en alrede­
general, la aplicación ciega de estos algoritmos puede desembocar en un dor de un 25% de los pacientes68,69. Mientras que la mayoría de los pacientes
número excesivo de pruebas. Para orientar la elección y la secuencia de las infectados por VIH fueron diagnosticados de una causa infecciosa, los
pruebas deben aplicarse selectivamente usando pistas recogidas del his­ pacientes inmunocompetentes tenían más probabilidad de presentar una
torial y la exploración física, también denominadas indicios diagnósticos causa neoplásica o inflamatoria no infecciosa. En los pacientes con tras­
plantes, los niveles de procalcitonina pueden utilizarse para diferenciar la
infección de un rechazo agudo de un órgano, en el que se observan niveles
elevados al principio pero no al final de la alteración71.
TABLA 56.7 Ejemplos de hallazgos físicos sutiles
que tienen un significado especial en los pacientes Pruebas de imagen
con fiebre de origen desconocido El avance constante de las técnicas de imagen y de análisis de biomarcadores,
como la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxi­
ZONA DEL CUERPO HALLAZGO FÍSICO DIAGNÓSTICO
glucosa (FDG-PET) y la RM de difusión, proporciona una oportunidad
Cabeza Dolor en los senos Sinusitis de identificar con mayor facilidad y rapidez los procesos inflamatorios
Arteria temporal Nódulos, pulsaciones Arteritis temporal focales o infecciosos antes de que los pacientes cumplan los criterios de
reducidas FOD. Antiguamente, las pruebas de imagen se utilizaban sobre todo para
localizar anomalías como preámbulo de pruebas invasivas más definitivas.
Orofaringe Ulceración; dientes Histoplasmosis
sensibles diseminada, absceso La tomografía computarizada abdominal y, en menor grado, la ecografía
periapical del sistema hepatobiliar y la vesícula se usan mucho para evaluar casos de
FOD. En una serie se realizaron más de tres TC o ecografías, o ambas, a
Fondo de ojo o conjuntiva Tubérculo coroideo; Granulomatosis
petequias; manchas de diseminadaa,
cada paciente con FOD evaluado72. Sin embargo, el rendimiento diagnóstico
Roth endocarditis por prueba realizada fue bajo, aproximadamente del 10%. De las principales
modalidades de diagnóstico por imagen, otra serie más reciente documentó
Tiroides Aumento de tamaño, Tiroiditis una sensibilidad del 60% en las radiografías de tórax, del 82% en la TC de
dolor
tórax, del 86% en la ecografía abdominal y del 92% en la TC abdominal67.
Corazón Soplo Endocarditis infecciosa En ocasiones se han encontrado resultados falsos negativos con la TC,
o marántica incluso en casos de abscesos de órganos sólidos, debido a la alteración de la
Abdomen Aumento de tamaño de Linfomab, endocarditis, anatomía normal, a abscesos de pequeño tamaño o a defectos del uso de los
los ganglios linfáticos granulomatosis agentes de contraste tanto orales como intravenosos67,73. La angiotomografía
de la cresta ilíaca, diseminadaa pulmonar es muy útil para el diagnóstico de la embolia de pulmón. La RM
esplenomegalia de difusión es especialmente útil para evaluar el sistema nervioso central y
Recto Fluctuación perirrectal, Absceso los ganglios linfáticos y el bazo en el abdomen. En una serie de 67 pacientes
dolor evaluados por FDO, Wagner y cols.74 observaron que la aplicación de la
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Dolor prostático, Absceso RM del cayado aórtico y de las arterias cervicales proximales en pacientes
fluctuación seleccionados mejoró un 20% el diagnóstico de vasculitis de vaso grande.
Aunque un paciente no mostró alteraciones vasculíticas en las imágenes
Genitales Nódulo testicular Periarteritis nodosa
cervicales, cuatro pacientes habrían seguido sin diagnosticar sin la RM.
Nódulo epididimario Granulomatosis Las enfermedades diagnosticadas con más frecuencia mediante RM fueron
diseminada arteritis de células gigantes (55%), arteritis de Takayasu (27%), granuloma­
Extremidades inferiores Trombosis venosa Trombosis o tosis de Wegener (9%) y poliangitis microscópica (9%). En otra serie sobre
profunda tromboflebitis fiebres prolongadas en pacientes neutropénicos, la RM de difusión resultó
Piel y uñas Petequias, hemorragias Vasculitis, endocarditis
ser una opción fiable sin radiación ionizante para diagnosticar posibles
en astilla, nódulos infecciones pulmonares75.
subcutáneos, dedos en La gammagrafía con leucocitos autólogos marcados se ha empleado
palillo de tambor para evaluar casos en los que las infecciones y las neoplasias malignas cons­
a
Incluye tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, sarcoidosis y sífilis. tituyen la causa de FOD. Aunque este estudio ha perdido popularidad por
b
Véase el texto para obtener información sobre la falta de especificidad su pequeña contribución al diagnóstico, en algunos informes se señala que
de la linfadenopatía identificada en la exploración física. los leucocitos marcados ofrecen un rendimiento superior al obtenido con
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TABLA 56.8 Ejemplos de indicios diagnósticos potenciales de infecciones que producen fiebre de origen
desconocido
ETIOLOGÍA INDICIOS DE LA ANAMNESIS INDICIOS DE LA EXPLORACIÓN FÍSICA
Parte II Síndromes clínicos principales

Anaplasmosis Transmitida por la mordedura de la garrapata Ixodes asociada a actividad al Fiebre, cefalea, artralgia, mialgia, neumonitis,
aire libre en la región central del norte y del este de Estados Unidos trombocitopenia, linfopenia y elevación de enzimas
hepáticas
Babesiosis Transmitida por la mordedura de la garrapata Ixodes asociada a actividad al Artralgias, mialgias, bradicardia relativa,
aire libre en la región noreste de Estados Unidos hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y
elevación de enzimas hepáticas
Bartonelosis Viaje reciente a los Andes con fiebre y bacteriemia (fiebre de Oroya; Conjuntivitis, dolor retroorbitario, dolor pretibial,
Bartonella bacilliformis), población sin hogar en entorno urbano exantema macular, lesiones nodulares y en placa y/o
(Bartonella quintana) o contacto con pulgas o arañazo de gato infectado linfadenopatía regional
o abandonado (Bartonella henselae)
Blastomicosis Contacto con tierra en los valles de los ríos Misisipi y Ohio, el río San Artritis, neumonía atípica, nódulos pulmonares y/o
Lorenzo en Nueva York y Canadá y los Grandes Lagos de Norteamérica o síndrome de dificultad respiratoria del adulto brusco;
exposición a perros infectados lesiones cutáneas verrugosas, nodulares o ulcerativas,
y prostatitis
Brucelosis Asociada a contacto o consumo de productos de cabras, cerdos, camellos, Artralgias, hepatoesplenomegalia, lesiones
yaks, búfalos o vacas infectadas y a trabajo de matadero musculoesqueléticas supurativas, sacroilitis,
espondilitis, uveítis, hepatitis y pancitopenia
Coccidioidomicosis Exposición a tierra o polvo en el suroeste de Estados Unidos Artralgias, neumonía, cavidades pulmonares, nódulos
pulmonares, eritema multiforme y eritema nodoso
Ehrlichiosis Transmitida por la mordedura de una garrapata Amblyomma, Dermacentor Neumonitis, hepatitis, trombocitopenia y linfopenia
o Ixodes asociada a actividad al aire libre en el medio oeste y el sureste
de Estados Unidos
Enfermedad de Whipple Posible asociación con aguas residuales Diarrea crónica, artralgia, pérdida de peso,
(Tropheryma whipplei) malabsorción y malnutrición
Fiebre entérica (Salmonella enterica Viaje reciente a un país del Tercer Mundo con consumo de alimentos o Cefalea, artritis, dolor abdominal, bradicardia relativa,
serovar Typhi) agua potencialmente contaminados hepatoesplenomegalia y leucopenia
Fiebre maculosa de las Montañas Asociada a actividad al aire libre en la región del Atlántico Sur o el sureste Cefalea, exantema petequial en extremidades, palmas
Rocosas de Estados Unidos y exposición a garrapatas Dermacentor y plantas
Fiebre por mordedura de rata Mordedura o arañazo reciente de rata, ratón o ardilla y/o ingesta de Cefaleas, mialgias, poliartritis, y exantema
(Streptobacillus moniliformis) alimentos o agua contaminados con excrementos de rata maculopapuloso, morbiliforme, petequial, vesicular o
pustuloso en palmas, plantas y extremidades
Fiebre Q (Coxiella burnetii) Asociada a trabajo de granja, veterinario o de matadero; consumo de leche Neumonía atípica, hepatitis, hepatomegalia, bradicardia
no pasteurizada, y contacto con cabras, ovejas o vacas infectadas relativa y/o esplenomegalia
Fiebre recurrente (Borrelia Asociada a pobreza, hacinamiento y condiciones higiénicas pésimas Fiebre alta con escalofríos, cefalea, delirium, artralgias,
recurrentis) (por piojos); a acampadas (por garrapata), sobre todo en el Gran mialgias y hepatoesplenomegalia
Cañón
Histoplasmosis Exposición a excrementos de murciélago o de aves en gallineros o cuevas Cefalea, neumonía, cavidades pulmonares, úlceras
en la región que rodea los valles de los ríos Ohio y Misisipi de Estados mucosas, adenopatía, eritema nodoso, eritema
Unidos o las regiones de América Central y del Sur, África, Asia y multiforme, hepatitis, anemia, leucopenia y
Australia trombocitopenia
Leishmaniasis (enfermedad visceral) Asociada a viaje reciente a zonas endémicas de mosquito flebotomo Hepatoesplenomegalia, linfadenopatías e
hiperpigmentación de cara, mano, pie y/o piel
abdominal (kala azar)
Leptospirosis Exposición laboral de trabajadores en alcantarillas, campos de arroz y Cefalea bitemporal y frontal, dolor muscular lumbar y
caña de azúcar y mataderos; deportes acuáticos y exposición a agua en pantorrillas, equimosis conjuntival, insuficiencia
contaminada o a perros infectados hepática y renal, y neumonitis hemorrágica
Malaria Viaje reciente a zonas endémicas en Asia, África y América Central y del Fiebre, cefaleas, náuseas, vómitos, diarrea,
Sur hepatomegalia, esplenomegalia y anemia
Psitacosis (Chlamydia psittaci) Asociada a contacto con aves, sobre todo psitácidas Fiebre, faringitis, hepatoesplenomegalia, neumonía,
erupciones maculopapulosas con blanqueo, eritema
multiforme, eritema marginado y eritema nodoso
Tuberculosis Contacto reciente con tuberculosis, inmigración reciente desde un Sudoración nocturna, pérdida de peso, neumonía
país endémico y trabajo o residencia en refugios para sin techo, atípica, lesiones pulmonares cavitadas
correccionales o centros sanitarios
Tularemia Asociada a mordedura por garrapata Amblyomma o Dermacentor, Lesiones cutáneas ulceradas en la zona de mordedura,
mosquitos y tábanos o contacto directo con tejidos de animales neumonía, bradicardia relativa, linfadenopatías y
infectados como conejos, ardillas, ciervos, mapaches, vacas, ovejas y conjuntivitis
cerdos

la TC o la ecografía76,77. Otra técnica que se utiliza para evaluar la fiebre no y linfomas80, pero esta antigua exploración para el diagnóstico de la FOD
diagnosticada es la exploración con galio-67 (67Ga). Lavender y cols. des­ ha sido desplazada por la TC y la RM. Las desventajas de esta técnica de
cribieron en 197178 por primera vez su capacidad para poner de manifiesto la imagen incluyen el periodo de retraso de 24 a 72 horas entre la inyección y
inflamación. Poco después, Hilson y Maisey79 observaron resultados positi­ la obtención de imágenes, la relativamente alta dosis de irradiación de los
vos en 50 casos tras la exploración con 67Ga de 67 pacientes que presentaban pacientes y la calidad subóptima de las imágenes.
FOD, de los cuales 32 tenían abscesos. Durante un tiempo, la exploración La tomografía por emisión de positrones que utiliza la emisión de
con 67Ga se consideró especialmente útil para detectar infecciones crónicas positrones con el análogo de la glucosa FDG no ha sido tan útil en la
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evaluación diagnóstica de la FOD, aunque en algunos informes se afirma a la aparición de importantes herramientas diagnósticas para identificar
lo contrario81-83. En una comparación prospectiva de las dos modalidades polimorfismos o mutaciones responsables de la enfermedad, lo cual
de diagnóstico, Meller y cols.81 describieron que la técnica de diagnóstico puede ayudar a realizar un diagnóstico definitivo de la FMF en los casos
por imagen mediante FDG-PET tiene una sensibilidad del 81% y una dudosos o atípicos64,88,89.

Capítulo 56 Fiebre de origen desconocido

especificidad del 86% para detectar los focos de fiebre, frente al 67% y el
78%, respectivamente, de la gammagrafía con 67Ga. En un metaanálisis
publicado por Dong y cols.83, la FDG-PET/TC alcanzó una sensibilidad TRATAMIENTO
acumulada global del 98,2% y una especificidad del 85,9% para establecer Ensayos terapéuticos
el diagnóstico en pacientes con FOD. Las sensibilidades para las categorías En el pasado solía administrarse un tratamiento empírico con agentes
diagnósticas principales fueron del 86,7% en las neoplasias malignas y antiinflamatorios, como los corticoides, la aspirina o los agentes antimicro­
del 76,3% en las enfermedades inflamatorias no infecciosas. Los autores bianos, con la intención de proporcionar una prueba diagnóstica indirecta
concluyeron que la FDG-PET/TC puede ser útil cuando las pruebas de en los pacientes con FOD inexplicable1. En casos excepcionales incluso se
diagnóstico por imagen convencionales no logran diagnosticar la causa usaron fármacos antineoplásicos con este fin. Actualmente, estas pruebas de
de la FOD. tratamiento están raramente indicadas. Sin embargo, en casos seleccionados,
La captación de FDG está relacionada con el incremento del metabolis­ los ensayos terapéuticos que utilizan agentes con un espectro limitado de
mo celular de la glucosa en numerosas circunstancias hipermetabólicas, actividad (p. ej., fármacos antimicrobianos) continúan siendo un medio
incluidos los tumores, las áreas focales de infección y las entidades inflama­ aceptable para reforzar el diagnóstico de presunción cuando los demás
torias no infecciosas. La FDG-PET y la PET/TC han asumido una función medios fallan.
progresivamente más importante en el estudio diagnóstico de los pacientes Las limitaciones y los riesgos del tratamiento empírico son evidentes. Las
con FOD. La 18F-fluorodesoxiglucosa es especialmente útil para localizar enfermedades subyacentes pueden remitir de manera espontánea durante
las lesiones y las áreas de interés que requieren más estudio. A diferencia el tratamiento ineficaz y ofrecer una falsa impresión de éxito. Además, el
de las técnicas de imagen con galio y con leucocitos marcados, los datos tratamiento no suele ser específico. Por ejemplo, es probable que se incluya
recientes indican que la FDG obtiene información más útil para el diagnós­ la rifampicina en los modelos terapéuticos empíricos para la tuberculosis,
tico que las técnicas de imagen anatómicas como la ecografía y la TC, lo cual pero es muy activa frente a muchas otras especies de bacterias, aparte de
conduce a la instauración más precoz de un tratamiento adecuado82,83. Estos Mycobacterium tuberculosis. Por el contrario, la administración de fluoro­
hallazgos sugieren que las técnicas de imagen con FDG deberían realizarse quinolonas por otros motivos puede tener un efecto favorable en la tuberculosis
de forma precoz, más que tardía, en la evaluación diagnóstica del paciente o la fiebre Q. De forma parecida, se ha observado que la fiebre causada
con FOD. Los diagnósticos en los que puede ser más útil esta prueba de por neoplasias malignas responde mejor a los agentes antiinflamatorios
imagen son abscesos localizados, osteomielitis, sinusitis, sarcoidosis, vas­ no esteroideos, como el naproxeno, que la fiebre de origen infeccioso90,91,
culitis, enfermedad de Still de inicio en el adulto, enfermedad de Crohn y pero la acción del naproxeno es inespecífica; todavía no se ha demostrado
tiroiditis subaguda. la capacidad de la llamada prueba del naproxeno para diferenciar las causas
malignas de las no malignas de FOD. Por estas razones, el tratamiento
Pruebas diagnósticas invasivas empírico, incluso cuando tiene éxito en la reducción de la fiebre, puede
En algunos casos, el examen histopatológico de los tejidos obtenidos retrasar el diagnóstico correcto y, en consecuencia, el tratamiento apropiado
mediante biopsia por escisión, biopsia con aguja fina o laparotomía puede de la FOD. Por tanto, los ensayos terapéuticos empíricos deben reservarse
proporcionar el diagnóstico definitivo; sin embargo, en la mayoría de las para los escasos pacientes en quienes fallan los otros métodos o para los
series de pacientes con FOD que se han publicado, la biopsia proporcionó que están tan enfermos que el tratamiento no puede retrasarse durante un
el diagnóstico definitivo en menos de la mitad de los casos73. En la mayoría periodo largo de observación. En la práctica, esta situación es más frecuente
de los pacientes con FOD se realizó al menos uno de estos procedimien­ en caso de sospecha de tuberculosis.
tos, incluso aunque el diagnóstico conseguido fuera solo posible, con un
promedio de dos o tres, incluso más en ocasiones, biopsias necesarias para Actitud terapéutica
establecer un diagnóstico final14,84. El éxito diagnóstico de las biopsias guiadas Los casos de FOD clásica son mucho menos frecuentes que los casos
por TC o quirúrgicas es mayor que el de los procedimientos sin guía14. Por de FOD compleja y multifactorial observados en los pacientes en UCI.
este motivo, las biopsias a ciegas casi no se realizan actualmente, a menos El diagnóstico diferencial de los episodios febriles prolongados se ha
que estén indicadas tras haber localizado zonas patológicas con pruebas de ampliado más allá de las causas infecciosas a lo que en la actualidad se
diagnóstico por imagen. Una excepción es la arteria temporal, ya que puede denomina fiebre con demasiados orígenes 92. Dado que hay pocas direc­
ser necesario realizar una biopsia a ciegas en pacientes ancianos con FOD y trices formales, las decisiones terapéuticas para la FOD son ahora más
una velocidad de sedimentación globular mayor de 50-100 mm/h, incluso complejas porque los médicos especialistas en enfermedades infecciosas
en ausencia de signos localizadores10. detectan cada día más resultados inespecíficos o no concluyentes en las
Los pacientes en los que la FOD sigue sin ser diagnosticada tras una pruebas diagnósticas.
extensa evaluación no invasiva generalmente son sometidos a técnicas más Un principio fundamental en el tratamiento de la FOD clásica es que
invasivas para lograr establecer una etiología. En un estudio retrospectivo la terapia debe retrasarse, siempre que sea posible, hasta que se conozca la
reciente de 100 pacientes en observación continua por FOD clásica, Mete causa de la fiebre, para que pueda adaptarse a un diagnóstico específico1.
y cols85. identificaron de forma satisfactoria etiologías específicas en el Este método se basa en la observación repetida de que el tratamiento ines­
61% de los pacientes en función de las características clínicas y pruebas pecífico cura la FOD en raras ocasiones y puede retrasar el diagnóstico
no invasivas. Aunque se realizaron técnicas invasivas en el 79% de los específico. Esta idea, sin embargo, se ignora con frecuencia en la práctica
pacientes, solo en el 49% se obtuvo un beneficio diagnóstico. Las técnicas clínica porque el camino hacia el diagnóstico de FOD es, por definición,
de biopsia fueron las técnicas invasivas más frecuentemente realizadas, largo y a menudo frustrante. Como resultado, los médicos pueden sentirse
lo cual proporciona el diagnóstico en el 42% de los casos. La contribu­ obligados a tratar los síntomas de forma empírica, aunque los agentes que
ción de la laparoscopia y la laparotomía al diagnóstico de la FOD puede usan puedan enmascarar muchos signos y síntomas de los que depende
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ser más útil en pacientes con tumores sólidos, linfomas y tuberculosis el diagnóstico. Una excepción importante es que el tratamiento empírico
diseminada85,86. con corticoides puede ser adecuado en los pacientes en quienes se sos­
peche arteritis temporal para prevenir complicaciones vasculares como la
Pruebas de genética molecular ceguera o el ictus. Los médicos de atención primaria, que han aprendido
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad inflamatoria de su experiencia que lo más coste-efectivo para muchas enfermedades
hereditaria transmitida de forma autosómica recesiva caracterizada por febriles agudas es probar la terapia antimicrobiana empírica antes de
crisis recurrentes de corta duración de fiebre con dolor abdominal, torá­ emprender pruebas diagnósticas más caras, deben saber que este método
cico o articular y eritema tipo erisipela54,63,64,87. La fiebre es la principal es menos eficaz en pacientes con FOD.
manifestación clínica, dura hasta 96 horas y se sigue de intervalos relativa­ En pacientes con neutropenia febril, los principios del tratamiento
mente largos entre crisis. La enfermedad se presenta predominantemente son completamente diferentes. Debido al predominio relativamente alto
en los judíos sefardíes, los armenios, los turcos y los árabes. El diagnóstico de infecciones bacterianas graves responsables de esta fiebre, los pacien­
es relativamente fácil en los pacientes con las manifestaciones clínicas tes febriles con neutropenia deben recibir por lo general un tratamien­
típicas, con antecedentes familiares y un origen étnico adecuado. En to antimicrobiano de amplio espectro con actividad antipseudomonas
1997, dos grupos clonaron de forma independiente un gen (MEFV) en el inmediatamente después de obtener las muestras o los cultivos adecuados
cromosoma 16 que es responsable de la FMF54,63,64,87. Esto ha contribuido (v. cap. 305)44.
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PRONÓSTICO esteroideos para el alivio sintomático. En esta serie, la proporción de mor­
El pronóstico de la FOD está determinado por la causa de la fiebre y por la talidad a 5 años para la FOD no diagnosticada fue de solo un 3,2%. En una
clase de enfermedad o enfermedades subyacentes. El tiempo necesario para serie de 91 pacientes estudiados por FOD, Mansueto y cols84. documentaron
establecer el diagnóstico es menos importante. Los pacientes ancianos y los 29 pacientes (31,8%) dados de alta sin un diagnóstico y seguidos durante un
Parte II Síndromes clínicos principales

que tienen neoplasias malignas presentan un peor pronóstico1. El retraso periodo de 48 meses. Aunque se estableció un diagnóstico definitivo en
del diagnóstico afecta de manera negativa al pronóstico en las infecciones 8 casos, 4 de estos pacientes fallecieron como consecuencia de complicaciones
intraabdominales, la tuberculosis miliar, las infecciones micóticas disemi­ no infecciosas asociadas a enfermedades neoplásicas.
nadas y la embolia pulmonar recurrente73.
Los pacientes en quienes no se diagnostica la FOD después de una eva­ AGRADECIMIENTO
luación extensa suelen tener un resultado favorable, que se caracteriza por la Recuerdo con el corazón agradecido a la persona que dio su visión y claridad
resolución de la fiebre en 4 o más semanas sin secuelas3,84,87. En un estudio de a este capítulo durante tantas ediciones, y expreso especial gratitud al Dr.
61 pacientes con FOD no diagnosticada observados durante mucho tiempo, Philip A. Mackowiak, profesor de Medicina (emérito) en la Universidad de
Knockaert y cols.87 no tuvieron mucho éxito en la identificación de las Maryland. Me brindó su amistad, orientación y tutoría. El Dr. Mackowiak
etiologías específicas. La mayoría de los casos terminaron resolviéndose de se preocupaba de cada paso del camino hacia el conocimiento de la fiebre
manera espontánea, generalmente sin necesidad de terapia con corticoides. y la termometría clínica y me animó a continuar mi trayectoria en este
Algunos pacientes, sin embargo, necesitaron fármacos antiinflamatorios no proyecto académico.

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