La primera epidemia de dengue reportada en las Américas aconteció en el siglo XVIII en
Filadelfia, Norte de los Estados Unidos de América y fue descrita por primera vez en 1780 por
Benjamín Rush; curiosamente en una zona de clima frio. A partir de ese brote, el dengue ha
afectado a la mayoría los países de la región, pero el mayor número de casos se concentra en
América Latina y el Caribe.
El dengue es causado por cualquiera de los cuatro serotipos (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y
DENV-4) y son transmitidos por los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus; vectores
principalmente urbanos de gran capacidad de adaptación y resistencia a los insecticidas.
Estos mosquitos circulan principalmente en países de América Latina y el Caribe, sudeste
asiático e islas del Pacifico occidental. Aunque el dengue se considera una enfermedad
tropical, se han notificado casos autóctonos en el sur de los [Link]. y algunos países en
Europa como Italia, Francia, Grecia y España.
El dengue representa un serio problema para la salud pública, especialmente si se tiene en
cuenta que más de 2.500 millones de personas viven en zonas en riesgo y más de 100
países han informado la presencia de esta enfermedad en sus territorios y se
calculaque se infectan alrededor de hasta 400 millones de personas cada año. La región
de las Américas es una de las más afectadas por el dengue y su presentación clínica más
grave lo constituye el dengue hemorrágico (1).
De acuerdo con la OPS/OMS (1), hoy existen alrededor de 100.000 casos, no obstante, datos
de Brasil indican que son 500.000 casos notificados en América Latina y 285 muertes fueron
atribuidas al dengue. Con excepción de Chile todos los países de Latino América han notificado
casos de dengue. En la plataforma de información en salud para las Américas (PLISA) (2), se
observa claramente que el dengue nunca abandonó las Américas cuando aparecieron las
reemergencias de Chikungunya y Zika; el dengue mantuvo un canal endémico constante hasta
el 2016, y probablemente subestimado ante la novedad epidemiológica de los dos nuevos virus
emergentes.
El dengue es la infección sensible al clima que emerge con mayor rapidez y en los últimos 20
años el número de casos se ha multiplicado por diez.
La enfermedad grave se caracteriza por fugas vasculares, disfunción orgánica y sangrado
grave que ocurren debido a los efectos directos de la proteína viral no estructural NS1 y una
respuesta inmune aberrante del huésped.
Se cree que el antígeno NS1 del dengue, las citocinas como IL-1β, TNF-α e IL-6, los
mediadores lipídicos como el factor activador de plaquetas (PAF), los leucotrienos y las
prostaglandinas, el VEGF, la quimasa, la triptasa y la MMP-9 contribuyen a la disfunción
endotelial.
Muchos mecanismos contribuyen a la disfunción hepática, incluido el shock prolongado que
causa daño hipóxico, la muerte directa de las células hepáticas debido a la infección con el
virus y los efectos inmunomediados.
El sangrado después de una infección por el virus del dengue se produce debido a múltiples
mecanismos, incluida la activación plaquetaria por NS1, serotonina y PAF, acompañada de una
amplia gama de otras anomalías de la coagulación.
Los virus del dengue (DENV) son virus de ARN de cadena positiva pertenecientes a la familia
Flaviviridae. El DENV es el agente causal del dengue, la enfermedad viral de más rápida
propagación transmitida por mosquitos.
El genoma del DENV sintetiza tres proteínas estructurales (cápside, membrana, envoltura) que
forman parte de una partícula de virión madura, y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A,
NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5), que ayudan en la replicación
El inicio del ciclo de replicación del DENV ocurre con la entrada a la célula a través de varios
receptores de la célula huésped o a través de la región Fc del complejo inmune virus-
anticuerpo que se une a los receptores Fc presentes en la célula huésped objetivo (La región
Fc de un complejo virus-anticuerpo es la parte del anticuerpo que interactúa con las células del
sistema inmunitario, permitiendo que el anticuerpo active diversas respuestas inmunitarias.). 1.
El DENV se une a los receptores de la célula huésped y entra en la célula. 2. La internalización
ocurre a través de endocitosis mediada por receptores, formando un endosoma temprano. 3, 4.
La pérdida de la envoltura del genoma ocurre a medida que disminuye el pH dentro del
endosoma temprano; Se producen cambios conformacionales, liberando la nucleocápside al
citoplasma. 5, 6. El desmontaje de la nucleocápside permite el ensamblaje del ARN viral en el
citoplasma. 7. El ARN viral se transloca al retículo endoplasmático, donde la traducción da
como resultado una poliproteína única que es escindida por las proteasas del huésped y del
virus. Además, un cambio de traducción da como resultado la transcripción del ARN viral
empleando ARN viral antisentido. 8. La proteína de la cápside encierra el ARN viral recién
creado para formar la nucleocápside. 9. El ensamblaje del virus ocurre en la superficie del
retículo endoplasmático. 10. Las partículas virales inmaduras son transportadas a la red trans-
Golgi, donde la acidificación produce cambios conformacionales, seguidos de la exposición a la
proteasa furina para formar partículas virales maduras. 11. Las partículas virales maduras son
exocitosis a la matriz extracelular, completando su ciclo de replicación.
La proteína NS1 tiene múltiples funciones dentro y fuera de la célula huésped; también sirve
como un indicador temprano para diagnosticar y evaluar el nivel de infección por DENV [ 5 , 6 ].
La proteína se secreta como un hexámero en la circulación sanguínea de los pacientes,
formando una estructura de barril abierto con moléculas lipídicas en el centro [ 7 ]. NS1 juega
un papel vital en la fisiopatología del dengue grave, específicamente la fuga plasmática. Un
informe reciente sugirió que NS1 activa los macrófagos a través del receptor tipo Toll 4 (TLR4)
y altera las células endoteliales, lo que resulta en una fuga vascular como se menciona en la
Fig. 2 A
La proteína NS1 interactúa con TLR4 y activa los macrófagos, lo que resulta en la liberación de
citocinas. Las citocinas alteran las uniones estrechas y las barreras endoteliales, lo que
provoca fugas plasmáticas en casos graves de dengue
Cuando el virus del dengue infecta al huésped humano, tanto el sistema inmunitario innato
(interferones, sistema del complemento, etc.) como el adaptativo (inmunoglobulinas y linfocitos
T citotóxicos) se estimulan para neutralizar el virus. En la infección grave por dengue, la
generación descontrolada de citocinas inflamatorias, que da lugar al fenómeno denominado
«tormenta de citocinas», se ha considerado el principal agente causal de la enfermedad. Los
anticuerpos producidos contra el DENV desempeñan un papel crucial en el desenlace de la
enfermedad, ya que durante una infección heterotípica secundaria (es decir, una infección
previa por un serotipo seguida de la infección actual por otro serotipo del DENV), el virus
causante de la infección secundaria no puede ser neutralizado eficazmente por los anticuerpos
contra el primer serotipo.
B Varios factores involucrados en la transcripción, como GATA-1, GATA-2 y NF-E2, que
participan en el proceso de megacariopoyesis, se desregulan durante la infección por dengue
DENV y respuestas al estrés del huésped: A. Alteraciones en los procesos de traducción
resultan en el ensamblaje de gránulos de estrés. Sin embargo, DENV previene el ensamblaje
de gránulos de estrés al interactuar con varios marcadores de gránulos de estrés. TIA1 y TIAR
interactúan con DENV NS3, mientras que varias proteínas como G3BP1, G3BP2, DDX6,
Caprin1 y USP10 se unen a DENV 3'UTR. Además, VCP1, junto con NPL4, forma un complejo
con DENV NS4B. Estos interactomas se colocalizan y participan en la replicación de DENV
[ 55 , 56 , 57 ]. B. Durante la infección por DENV, se ha encontrado que los niveles de
angiogenina aumentan en comparación con los controles no infectados. La angiogenina
regulada positivamente puede desempeñar un papel crucial en varios procesos, incluyendo la
modulación inmunitaria, la angiogénesis, la fragmentación del ARNt y el estrés del RE, entre
otros
Un estudio integral para liberar los inhibidores putativos del serotipo 2 del virus del
dengue: conocimientos de un descubrimiento de fármacos basado en estructuras in
silico
El descubrimiento de fármacos basado en estructuras in silico es un enfoque
computacional para identificar y diseñar moléculas con potencial terapéutico utilizando la
estructura tridimensional de una diana biológica (como una proteína). Se utiliza
ampliamente en farmacología, virología, oncología y otras áreas biomédicas.