Antibióticos

Recordar: ADME, Cmax,

pK/pD: pK es farmacocinética, pD es farmacodinamia. T1/2, volumen de distribución.
Farmacocinética:
 Hidrofílicos: pasan por membrana por transportadores. Bajo volumen de distribución. Ej: AMG.
 Lipofílicos: pasan membrana celular. Alto volumen de distribución. Ej: tigeciclina.
Hay que tener en cuenta la fx renal, si un paciente tiene ERC el área bajo la curva y el tiempo sobre
CIM se modifican (aumentan). ÚNICAMENTE EN ATB CON ELIMINACIÓN RENAL. Esto puede
aumentar efectos adversos, pero NO afecta eficacia.
Si un pte tiene un riñón hiperfiltrante pasa todo lo contrario. Baja el área bajo la curva y el tiempo
sobre CIM, acá se afecta la eficacia más que nada de los betalactámicos.
Farmacodinamia: (algunos conceptos nuevos).
 Apropiado: que sea un fármaco al que el microorganismo es sensible.
 Adecuado: llegada a los tejidos.
 Óptimo: basado en la farmacodinamia. Tiempo-dependientes: betalactámicos. Mejor
darlos en BIC o múltiples dosis.
Si aumento el 3º espacio (quemados, edemas),
Concentración-dependientes: AMG, colistín,
aumenta la permeabilidad capilar entonces el área bajo daptomicina. Tienen efecto post-atb.
la curva, Cmax y tiempo sobre CIM disminuyen → el fco
se va hacia ese 3º espacio. Afecta más a fcos Área bajo la curva: mayoría de ATB.
hidrofílicos.
Si aumento la CIM (en microorganismos multirresistentes), modifico todos los parámetros.
IMPORTANTE EN PTES GRAVES. Para mejorar esto puedo dar dosis de carga (se usa en
vancomicina, por ejemplo), hace que el fco llegue más rápido a la meseta porque aumento la
concentración inicial (la meseta es igual, solo disminuyo el tiempo de llegada a la meseta).
Infusión extendida de betalactámicos (tiempo-dependientes) mejoran la farmacodinamia.

Uso inadecuado:
 Mala indicación: no es necesario, se desconoce epidemiología local, ATB de amplio espectro
o erróneo, retraso en la prescripción/administración.
 Mal diagnóstico: por problemas en procesamiento de muestras.
 Mal tto: se continúa aun cuando no está indicado, se prolonga de más, no se decala, se
desconocen parámetros de cinética y dinamia.
 Cocos +
Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus. Los más resistentes son Staphylo Aureus y
Enterococcus Faecium.
Staphylococcus Aureus:
El 50% en Argentina son OXA resistentes (SAMR, meti-R) → son resistentes a todas las penicilinas y
cefalosporinas de 1°generación. Meti-R es resistente a la mayoría de b-lactámicos excepto
cefalosporinas de 5° → ceftarolina y ceftobiprole, por cambio en las PBP.
¿Qué tener en cuenta en el tto?
 Sitio de infección: piel, IPPB, cerebro, corazón, pulmón. Debo tener en cuenta cómo penetra
cada ATB a cada sitio.
 SAMS vs SAMR: tener en cuenta ya que distintos ATB sirven en cada caso.
 CIM a Vanco: es el ATB que se usa para el tto de SAMR, se hace con un e-test.
 Control de foco/biofilm: en CUALQUIER infección debo buscar y retirar foco.
 Toxinas LPV: algunos ATB pueden inhibir la formación de toxinas.
 Severidad/hospedero.
Recomendado realizar hemocultivos
de control y ecocardio para
La duración del tto no debe ser menor a 14 días.
descartar endocarditis.
Antibióticos: Fosfomicina y Tigeciclina sirven en
SAMR, pero se usan más para
SAMS Cefalosporinas de 1°generación bacilos -
TMS
Clindamicina
Leve Doxiciclina 15-20 mg/kg cada 8-12hs
Minociclina
En graves dosis de carga: 25-35mg/kg
Rifampicina
SAMR Puede medirse vancocinemia, 15-20mg/L
Vancomicina (1°línea)
Daptomicina BIC: carga y luego 30-45mg/kg/dl
Grave Linezolid EA: ototoxicidad, nefrotoxicidad y sme.
Ceftarolina Hombre rojo.
Ceftobiprole EVR sensibles a: Linezolid,
GRAVES: Tigeciclina, Daptomicina.

Linezolid: efectivo frente a enterococos Vancomicina-resistentes (EVR), tiene buena distribución,

sirve para meningitis por SAMR.
 EA: plaquetopenia, acidosis láctica y neuropatía periférica. Puede dar sme. Serotoninérgico.
Daptomicina: efectiva frente SAMR y EVR. Tiene bajo VD Linezolid, Vancomicina y Daptomicina
por lo que sirve para bacteremias. SOLO SON ACTIVOS FRENTE A COCOS+
 No para meningitis → no atraviesa BHE.
 No para neumonía → se inactiva frente a surfactante.
Ceftarolina: tiene acción frente a bacilos – (excepto BLEE, KPC y no fermentadores).
 Muy costosa.
 Hace sinergia con Vanco y Dapto para SAMR.
 Previene la resistencia/restaura la sensibilidad a Dapto.
LEVES: se usan para infecciones leves de PPB.

TMS Clindamicina Doxiciclina

Bactericida. Bacteriostático. Buena llegada tisular.
Buena llegada tisular. Buena llegada tisular. Se usa más para ETS.
EA: leucopenia e HS. No sirve para endovasculares. EA: gastrointestinales.
EA: diarrea. CI: embarazo.
TMS y Clinda son activos
Bacilos – frente a SAMR y Pyogenes.

Principales MO que dan resistencia.

Fermentadores No fermentadores
Enterobacterias (tienen betalactamasas)
Pseudomonas
Klebsiella
Acinetobacter
E. Coli
Stenotrophomonas
Proteus
(Tienen mecanismos de resistencia múltiples)
Salmonella
Antibióticos: Antipseudomonas: Increment ↑ infección leve
 B-lactámicos.  Ceftazidima. Increment ↓ infección grave
 Quinolonas.  Cefepine.
 TMS.  Ceftobiprole.
Las BLEE aparecieron
 Aminoglucósidos. por el uso de ceftriaxona
 Ceftolozano.
 Colistín (sirve para Acineto).  Ceftarolina. El Avibactam es inhibidor
 Tigecilina.  Pipertazo. de betalactamasas y
 Aztreonam. También tenemos el carbapenemasas.
cefiderocol.  Carbapenemos
 Fosfomicina. La BLEE hidrolizan a
 Linezolid. TODOS los b-lactámicos
(incluido el Aztreonam).
 Daptomicina.
 Meropenem. El Aztreonam no es
hidrolizado por MBL.
Ante la presencia de carbapenemasas puedo usar:
 Antiguos: colistín, AMG, fosfomicina o aztreonam (sirve para MBL también, en combinación).
 Tradicionales: pipertazo, meropenem, tigeciclina → debo modificar el tiempo de
administración (BIC) → infusiones extendidas.
 Nuevos:
o Ceftazidima/avibactam (anti-KPC). Avibactam NO es activo frente a metaloproteasas.
o Imipenem/relebactam (anti-KPC). Imipenem inhibe b-lactamasas clase A y C.

MBL/BLEE: ceftazidima/avibactam + aztreonam (lo que sirve es avibactam + aztreonam).

Carbapenemasas:
 Serino-carbapenemasas: KPC (clase A), OXA (clase D).
 Metalo-b-lactamasas (clase B): NDM.

KPC Acineto Pseudomonas BLEE MBL

Cefta/Avibactam Colistín Ceftolozano/ Carabapenems Aztreonam +
Imi/Relebactam Sulbactam/Durlobactam Tazobactam Cefta/Avibactam
 Mecanismos de resistencia
Debido a los resultados devastadores de infecciones causadas por estos patógenos → EL USO
APROPIADO DE ATB ES ESENCIAL.

Tipos de resistencia:
 Adquirida: la cepa ha desarrollado mecanismos y se volvió resistente a ATB para los cuales
el wild type es sensible. Vías de adquisición:
o Mutaciones genéticas.
o Transmisión horizontal o vertical.
 Natural: está siempre presente y no es consecuencia de la introducción de un ATB. Está en
todas las cepas de la misma especie.
Multiresistencia: resistente a 3 familias de ATB.
Staphylococcus Aureus: uno de los patógenos más Resistensia extrema: solo un ATB es sensible.
Panresistente: resistente a todos los ATB útiles.
frecuentes, puede colonizar piel y mucosas. Principal
causa de IPPB. No tiene resistencia natural → TODAS SON ADQUIRIDAS.
Resistencia a Penicilina: mediada por betalactamasa plasmídica inducible.
 SAMS → sensible a: Cefalosporinas de 1° (cefazolina-cefalotina).
Penicilinas asociadas a inhibidores de b-lactamasas.
Minociclina/Eritromicina.
Clindamicina/TMS.

Resistencia a Meticilina/Oxacilina:
 SAMR (IH) → resistente a Meticilina y a otros ATB no Podemos usar TMS-Mino-Clinda
b-lactámicos. (infecciones leves/moderadas), o
Linezolid-Dapto-Ceftarolina (graves).
  SAMR (CO) → resistente solo a Meticilina.
Resistencia a Clindamicina:
 Fenotipo MLSb: presencia de una metilasa ribosomal (puede ser constitutiva o inducible).
 Fenotipo M → bombas de eflujo.
 Fenotipo L → enzima lincosamina nucleotidiltransferasa.
Resistencia a Vancomicina: pueden llevar a fallas terapéuticas cuando se tratan con glucopéptidos.
Resistencia a Daptomicina: por engrosamiento de pared y alteración en el contenido de los
fosfolípidos de la membrana celular (diana de la Dapto).
Resistencia a Linezolid: por una metilasa.
Enterococos: E. faecalis y E. faecium. Generan ITUs, infecciones abdominales, ginecológicas,
bacteremias, sepsis y encocarditis ppalmente.
Resistencia intrínseca:
 Betalactámicos (excepto penicilina): por proteínas ligadoras de penicilina (PLP), resistente a
cefalosporinas de 1, 2 y 3°.
Faecalis: el tto es con AMG
 Carbapenemos: Faecium a todos, Faecalis solo a Ertapenem. asociado a otros ATB.
 AMG: hay baja resistencia, Faecium a todos menos Gentamicina
y Estreptomicina.
Resistencia adquirida:
 Ampicilina:
o Cromosómica: por alteración de las PLP.
o Plasmídica: sx de betalactamasas (inhibida por clavulánico y sulbactam).
 AMG:
o Inactivación de enzimas.
o Alteración del sitio blanco.

Neumococo: tiene cápsula, autolisinas, pilis y proteínas de superficie. Genera NAC, meningitis,
OMA, bacteremias, sinusitis y conjuntivitis.

Peni y Cefalo de 3° Quinolonas (Cipro) Macrólidos

Mutación en la topoisomerasa (baja Mucha resistencia por
Modificación de las
resistencia). incorporación de elementos
PLP.
Mutación en la ADN girada (alta resistencia). móviles.

Pseudomonas Aeruginosa: es intrínsecamente resistente y presenta alta capacidad de adquirir

resistencia a casi todas las drogas. Forma biofilms.
 Penicilinas → aminopenicilinas con y sin inhibidor.
 Cefalosporinas de 1° y 2° generación.
 TMS, Tetraciclinas, Tigeciclina, Macrólidos.
Mecanismos de resistencia natural: Mecanismos de resistencia adaptativa:
 Baja permeabilidad.  Disminución de permeabilidad (alteración
 Sistemas de eflujo. en porinas).
 Sobreexpresión de sistemas de eflujo.
  Betalactamasas cromosómicas.
Resistencia a quinolonas y AMG: modificación del sitio blanco (impermeabilidad y eflujo).
Resistencia a colistín: modificación del lípido A del LPS.
Resistencia a carbapenems:
 Meropenem: eflujo, impermeabilidad y BLEE.
 Imipenem.
Acinetobacter: su resistencia es multicausal por impermeabilidad y carbapenemasas (ppal clase D).
Resistencia a AMG
Enzimas inactivantes:
 Acetitransferasas.
También hay resistencia por
 Nuclotidiltransferasas. Transmisibles por plásmidos impermeabilidad y eflujo.
 Fosfotransferasas.
Metilación: del ARN ribosomal 16S.
Resistencia a Quinolonas
Tenemos mecanismos de resistencia adquiridos cromosómicos y plasmídicos.

Cromosómicos Plasmídicos
Alteración del sitio blanco: más importante. Proteínas de protección para ADN girasa y
Disminución de la [plasmática]: impermeabilidad topoisomerasa.
y eflujo. Enzimas inactivantes.
Eflujo.

Resistencia a Colistín

Cromosómicos Plasmídicos
Modificación del LPS por la adición de grupos catiónicos. Incrementación del CIM
Mutaciones que conducen a pérdida del LPS. del colistín.
Mutación de porinas y sobreexpresión de sistemas de eflujo.
Sobreproducción de LPS capsular que oculta el sitio de unión del
ATB.

Resistencia a Polimixinas
 Cambios en el LPS (una enzima se agrega impidiendo la interacción del ATB con iones del
LPS)
 Pérdida completa de la expresión del LPS.
 Bombas de eflujo.
Resistencia a Minociclina
 Tiene un amplio espectro.
 Adquisición de bombas de eflujo.