Sara Bonet H2

RESPUESTA DEL ORGANISMO A LA INFECCIÓN

Las características generales de la RI frente a microorganismos son las siguientes:
1. Intervienen tanto la inmunidad innata (respuesta más temprana) como la adaptativa (más
tardía pero más potente y prolongada)
2. El SI responde de forma especializada utilizando los mecanismos efectores óptimos para cada
tipo de microorganismo en dependencia de sus características.
3. La capacidad patogénica del microorganismo depende de su habilidad para evitar o resistir a
los mecanismos efectores de la inmunidad.
4. En ocasiones la enfermedad ocurre por cause de la respuesta inmune contra el microbio y no
por el efecto directo de éste.

Los patógenos que pueden causar una respuesta son:

1. Bacterias extracelulares: staphylococcus, streptococcus, [Link], neisseria.
2. Bacterias intracelulares: mycobacteriae, listeria, legionella
3. Hongos: candida, aspergillus, histoplasma.
4. Virus: polio, gripe, herpes, hepatitis, EBV, VIH.
5. Protozoos y parásitos multicelulares

1. INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES:

Las bacterias extracelulares son capaces de proliferar en el exterior de las células de su
hospedador.

- Staphylococcus aureus: causa infecciones en la piel y tejidos blandos además de abscesos

pulmonares. Hay cepas provistas de toxinas muy potentes que pueden causar el síndrome del
shock tóxico o intoxicaciones alimentarias. En estas últimas, la toxina se trata de una
enterotoxina
- Streptococcus pyogenes: agente causal de escarlatina, faringitis, amigdalitis. Contiene una
toxina denominada estreptolisina O, que daña las membranas celulares.
- Streptococcus pneumoniae: agente causal de la neumonía neomocócica. Su toxina es la
pneumolisina.
- Escherichia coli: es el agente causal más frecuente de las infecciones urinarias bacterianas
(casi el 90% o más), tiene endotoxinas
- Vibrio cholerae: bascteria causal del cólera, es un abacteria flagelada cuya toxina favorece la
salida masiva de agua y ácido clorhídrico en el tracto gastrointestinal (por eso la manifestación
principal es la diarrea)
- Clostridium tetani: agente causal del tétanos. Su toxina tiene afinidad por las fibras musculares
y causa su contracción permanente (tetanizado)
- Neisserie meningitidis (meningococcus): bacteria que causa la meningitis meningocócica, tiene
una potente endotoxina
- Corynebacterium diphteriae: causa la difteria y tiene una toxina que inhibe la síntesis de
proteínas

Mecanismos de la enfermedad:
- Producen exo y endotoxinas, por ejemplo el lipopolisacárido es una endotoxina de las bacterias
G-
- Son piógenas, es decir, tienen capacidad de formar pus causando necrosis del tejido afectado.

Mecanismos de la inmunidad innata:

- Activación del complemento
- Fagocitosis
- Respuesta inflamatoria: esto es una moneda de dos caras, permite reaccionar ante el patógeno
pero sus efectos son los que nos hacen sentirnos “enfermos”
Sara Bonet H2
Mecanismo de la inmunidad adaptativa:
- Inmunidad humoral, es fundamental poder hacer una buena respuesta de Ac. Los anticuerpos
se generan sobre todo ante los antígenos de naturaleza proteica . Los Ac secretados por
células plasmáticas son buenos neutralizando a las bacterias extracelulares. Los Ac con su
fragmento Fc se combinan con fagocitos estimulando la fagocitosis y además son capaces de
activar el complemento por la vía clasica y como resultado se generan una serie de moléculas
que acabarán con la célula. Se lisa la célula por los poros generados.
- Inmunidad celular. La familia más importante en la defensa contra bacterias extracelulares es la
Th17, porque generan la IL17, que es un activador de neutrófilos que favorece la inflamación.

Efectos perjudiciales de la respuesta inmune contra bacterias extracelulares:

- Inflamación
- Puede producirse un cuadro de shock séptico: es más frecuente en infecciones de G- pero es
posible verlos también en infecciones de G+. Se debe a la liberación masiva de gran cantidad
de citoquinas (se le llama “tormenta de citoquinas”). Estos shock evolucionan muy rápido y
tienen una mortalidad muy rápida y si no se atajan, se produce un colapso circulatorio (caída
brusca y sostenida de la tensión arterial) que impide la perfusión de los órganos, y se produce
una coagulación intravascular diseminada (formación de pequeños trombos en toda la
circulación) que consumen los factores de la coagulación y por tanto los pacientes de este
shock mueren desangrados. La citoquina responsable de este cuadro es TNFalfa.
- Complicaciones de la respuesta de anticuerpos contra bacterias a largo plazo: fiebre reumática
(triada) que aparece tras haber sufrido laringitis por estreptococos beta hemolíticos y que
meses después de la infección desarrollan fiebre reumática (Caracterizada por artritis, carditis y
corea), glomerulonefritis post-estreptocócicas.

Con respecto al shock séptico hay varios términos relacionados con el shock:
- Septicemia: infección bacteriana de la sangre, con riesgo vital, por bacterias G+ o G-.
- Sepsis: expresión clínica de la infección con pruebas de respuesta sistémica (aumento de
proteínas de fase aguda) y alteración de la perfusión de los órganos. NO EN TODAS LAS
SEPSIS HAY SEPTICEMIA. Suele deberse a las toxinas bacterianas, pero eso no quiere decir
que la bacteria productora se vaya a encontrar.
- SIRS: respuesta a una variedad de insultos, tanto infecciosos como no infecciosos de
fisiopatogenia similar a la septicemia o sepsis. Se produce por ejemplo en los pacientes de
grandes quemados.
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Signos clínicos de shock:

- Escalofríos, fiebre en picos o hipotermia
- Taquicardia e hiperventilación
- Palidez y acrocianosis (color azulado en zonas distales del organismo como manos y pies)
- Náuseas, vómitos, diarrea
- Disminución de la resistencia vascular sistémica (hipotensión)
- Signos cutáneos: púrpura, petequias, ectima gangrenoso (éste último es si el shock sigue
evolucionando)
- Alteraciones mentales (estupor y letargo)
- Leucocitosis (por encima de 12.000 por mm3). Los leucocitos inmaduros se denominan
cayados y los maduros segmentados.
- Oliguria (menos de 20 mL/hora)

El mecanismo por el cual todas esas toxinas pueden generar un cuadro tan severo como el shock,
es porque las toxinas no son antígenos sino superantígenos. La diferencia con los antígenos es
que los superantígenos activan a los linfocitos T sin que haya reconocimiento antigénico, es decir,
el antígeno no se une al MHC de la CPA y después al TCR, sino que se unen por fuera de ambos
actuando como mitógenos T muy potentes. Se unen a la cadena ß del TCR, que es una zona no
polimórfica y estimulan una gran cantidad de linfocitos T que expresan un determinado Vß y
provocan una activación policlonal. Como ejemplos de superantígenos destacan la enterotoxina o
toxina del shock séptico estafilocócica y exotoxinas estreptocócicas.

Mecanismos de evasión de bacterias extracelulares

Mecanismo Explicación Ejemplos

Variación antigénica Las bacterias tienen pili en su Neisseria gonorrhoeae,

superficie con mucho material escherichia coli, salmollena.
antigénico y tienen capacidad
de mutarlo para evadir la RI

Inhibición de la activación del Algunas están recubiertas de Many bacteria

complemento ácido siálico que es un inhibidor
de la cascada del compmento

Resistencia a la fagocitosis Gracias a sus cápsulas ricas en Pneumococcus

polisacáridos

Scavenging Tienen catalasas que destruyen Listeria monocytogenes

especies reactivas de oxígeno
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2. INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES:

- Las más importantes son las mycobacterias que causan una activación permanente de
macrófagos generando un granuloma porque no se pueden destruir.
- Listeria: tiene una listeriolisina
- Legionella: tiene una citotoxina que causa la lisis de las células pulmonares

Mecanismos de enfermedad:
Depende de la respuesta celular del huésped porque los Ac circulantes no entran dentro de las
células infectadas. Por tanto en muchos casos la enfermedad está causada por la propia RI del
hospedador.

Respuesta inmune innata: no es capaz de eliminar totalmente el antígeno

- Fagocitos
- Células NK: principal producotr de IFN gamma, importante en la participación con el eje IL-12.

Respuesta inmune celular:

- Linfocitos T, tanto CD4 como CD8, son el componente inmune principal para la protección
contra patógenos intracelulares.

Efectos perniciosos de las infecciones por bacterias intracelulares:

La activación permanente de los macrófagos para intentar eliminar la bacteria pero sin lograr su
erradicación lleva a la formación de un granuloma (macrófagos con bacterias fagocitadas en su
interior que se pueden fundir unos con otros). Esto causa un daño tisular y puede provocar que el
tejido se destruya. Los granulomas son la expresión de la que se denomina hipersensibilidad
retardada o tipo IV.
Las enfermedades causadas por estas bacterias intracelulares serán de mayor o menor gravedad
en función del patrón de respuestas de células T del paciente infectado, que va a determinar la
severidad de la enfermedad. Ejemplo:

La lepra está causada por mycobacterium leprae y tiene dos formas polares principales (la más
severa y la menos, aunque entre medias hya muchas otras):
1. Lepra tuberculoide: respuesta Th1. Es la forma leve, con escasez de bacilos, pocos Ac pero
respuestas celulares potentes, no es infecciosa y no es destructiva
2. Lepra lepromatosa: respuesta Th2. Es la forma más severa de la lepra. Tiene mucha
bacterieima, muchos anticuerpos y respuestas celulares débiles y es una lepra destructiva y
muy contagiosa.

Mecanismos de evasión de las bacterias intracelulares:

Mecanismo Explicación Ejemplos

Inhibición de la formación de Impiden la fusión de fagosomas Mycobacterium tuberculosis,

fagolisosomas con lisosomas, que en CN sirve legionella
para fagocitar la bacteria

inactivación las especies Mycobacterium leprae

reactivas de oxígeno y nitrógeno

Disrupción del fagosoma Rompe la membrana del Listeria (causa infecciones

fagosoma y escapa al citosol. postparto)
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3. INMUNIDAD CONTRA HONGOS:

Tienen unas formas vitales más complejas que las bacterias y pueden vivir tanto dentro como
fuera del hospedador. Las enfermedades que causan se denominan micosis.

Mecanismos de enfermedad (micosis)

- Son endémicas muchas de ellas
- Algunos se comportan como oportunistas: causan patologías muy leves en individuos normales
inmuno competentes, pero severas en sujetos inmunodeficientes (por ejemplo micosis en
pacientes neutropénicos por supresión de médula ósea)
- No son tan bien conocidos como los de virus y bacterias

Respuestas inmunes: combinación de innata y adaptativa dependiendo de si el hongo es

intracelular o extracelular.
-Es importante que neutrófilo sy macrófagos actúen bien (por la fagocitosis y la capacidad de lisis)
- Necesario tener inmunidad celular competente (importante contra cándidad)

4. INMUNIDAD CONTRA VIRUS

Son organismos intracelulares obligados que aprovechan receptores celulares para penetrar y
utilizan componenetes de las células del huésped para replicarse y sobrevivir, pudiendo infectar
muchos tipos celulares.
- Polio: causa la poliomellitis y tiene afinidad por las motoneuronas de las astas anteriores de la
médula espinal, a las cuales destruye
- Gripe: infecta principalmente los epitelios ciliados.
- Rabia: tiene tropismo por nervios periféricos
- Herpes: infecta sobre todo células del sistema inmune
- Hepatitis B: infecta hepatocitos
- EBV: Infecta linfocitos B
- VIH: Infecta T CD4+

Mecanismos de enfermedad:
- Interferencia con la síntesis de proteínas normal y causan la muerte celular (efecto
citopático=infección lítica)
- La producción de proteínas víricas interfiere con la función celular pero no la matan (infecciones
latentes que pueden reactivarse)

Respuesta inmune innata:

- Interferones I alfa y beta, fabricados por las células dendríticas plasmocitoides
- Células NK: son células grandes provistas de gránulos citoplasmáticos que poseen la
capacidad espontánea de matar células tumorales in vitro, sin necesidad de activación previa.
Estas células a diferencia de linfT o B, no fabrican un receptor reordenado. Se desarrollan en la
médula ósea a partir de un progenitor linfoide común y sus mecanismos líticos son a través de
FasL, perforina y granzima. Matan células infectadas por virus, patógenos intracelulares y
tumorales en estados iniciales de la infección.
Tienen dos sistemas de reconocimiento:
a) Receptores para Fc de IgG (receptor IIIa o CD16): Las células NK se unen a células rodeadas
o “marcadas” de IgG y mediar una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
b) Receptores específicos: KAR (activadores de la muerte) KIR (inhibidores de la muerte).
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KAR: son receptores tipo leptina y activan la muerte celular.
KIR: inhiben la capacidad de matar a la célula diana, reconocen ciertas moléculas HLA I, por lo
que en condiciones normales las NK no matan a las células normales. Muchos virus distorsionan
la expresión de moléculas HLA como mecanismo de escape para evitar la presentación antigénica
a las células T y escapar del reconocimiento. En estos casos la ausencia de moléculas HLA hace
que las señales de activación de las NK predominen, lo cual resulta en la muerte de la célula
diana.

Respuesta inmune adaptativa:

- Humoral: imprescindible la síntesis previa de Ac neutralizantes que impiden la fijación del virus y
penetración en la célula hospedadora. IgA impide la fijación de los virus que entran por vía oral
(por ejemplo el poliovirus). Solamente serán eficaces en el estadío extracelular del virus. No es
efectiva una vez que la infección está totalmente establecida
- Celular: Lt citotóxicos (CD8+)

Efectos perjudiciales de la RI contra virus: algunas patologías no dependen de la acción del

patógeno sino de la respuesta

- Esto ocurre en el virus de la coriomeningitis linfocitaria del ratón, quien infecta a las células de
las meninges en el ratón pero no las mata. El daño neurológico procede del intento de los Lt
CD8 en eliminar este virus. Un ratón deficiente en LT es portador pero no sufrirá, porque el
individuo necesita ser inmunocompetente para padecer la enfermedad.
- Es la explicación en humanos del virus de la hepatitis B.
- Aparición de inmunocomplejos circulantes: los virus o fragmentos de ellos pueden generar
interacción con Ac, provocanco complejos que se pueden depositar en vasos (vasculitis)
- Autoinmunidad por mimetismo molecular: a largo plazo hay enfermedades autoinmunes
relacionadas con infecciones víricas pasadas (por ejemplo diabetes I está relacionada con
infección por coxackie virus)

Mecanismos de evasión del sistema inmune por parte de los virus

Mecanismo Explicación Ejemplo

Capacidad de variación Necesida de vacunación anual Virus de la gripe, rinovirus, VIH

antigénica para la gripe

Alteran la capacidad de producir Anula la presentación antigénica Herpes, citomegalovirus

HLA y paralizan el transportador pero permite la actividad de NK
TAP (son importantes aquí por eso)

Infección de células del SI VIH

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5. INMUNIDAD CONTRA PARÁSITOS:
Son organismos de estructura, bioquímica y ciclos vitales complejos.

Respuesta contra protozoos que viven en el interior de macrófagos:

- Activación de macrófagos dirigida por la respuesta celular Th1: leismaniosis mucocutánea (más
leve) o diseminada (más grave)
- Plasmodium: genera el paludismo y es importante la respuesta que generen los LTc CD8+

Respuestas contra los metazoos (fuera de las células) esquistosoma o filarias:

- Importante la inmunidad Th2 (IL4, IL5) que produce IgE activando eosinófilos y mastocitos

Daño mediado por la RI contra parásitos:

- Granuloma hepático (sobre todo en infección por esquistosomiasis)
- Fibrosis y linfedema (filariasis)
- Depósito de complejos Ag-Ac (vasculitis y nefritis)

Mecanismos de evasión
Mecanismo Ejemplo

Variación antigénica Trypanosomas, plasmodium

Resistencia al complemento Schistosomas

Inhibición de la respuesta inmune del hospedador Filaria

Derramamiento antigénico Etamoeba

Tema 2: Mecanismos de las enfermedades por hipersensibilidad

DEFINICIÓN Y PREVALENCIA
Son las enfermedades causadas por respuestas inmunes. Estas respuestas son dañinas cuando
se controlan inadecuadamente, se dirigen erróneamente contra tejidos propios o se
desencadenan contra Ag ambientales no dañinos o contra microorganismos que el organismo
debe tolerar (microorganismos comensales). En estas situaciones la respuesta inmune normal,
beneficiosa, es la causa de la enfermedad. 10-15% población en países desarrollados.

Los estímulos que las provocan son imposibles de eliminar (alimentos en forma de trazas en
envases, polen…) y el SI tiene muchos mecanismos de amplificación o sinergia de la respuesta.
Además una vez que se da la respuesta, es muy difícil detenerla.

Incluyen: autoinmunidad, respuesta contra microbios (granuloma) y enfermedades alérgicas.

10-15% población en países desarrollados.
* imagen importante

I: también se llama sensibilidad inmediata o atopia→ degranulación de basófilos y mastocitos.

Lo más importante de esta reacción es la histamina
II: Ac que se depositan en membranas tisulares porque reconocen Ag de la membrana celular
o tisular, o Ag que se han depositado previamente en la membrana celular o tisular. Una vez
que el Ac se une al Ag, se activan diversas cascadas
III: mediada por inmunocomplejos Ag-Ac que pueden estar circulando por vasos sanguíneos o
cirulando por tejidos. Cuando se une se activa vía clásica complemento o reconocidos por
neutrófilos y así desencadenar inflamación
IV: mediada por células o retardada (porque tarda más en desarrollarse), un ej típico es la
reacción de Macdus (inyectar tuberculina que es el Ag y si la persona tiene Lt se activara
macrófago que liberara mediadores de inflamación y provocará edema en la piel)

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TIPO II

Mediada por anticuerpos IgG dirigida contra Ag

unidos a membranas celulares bien porque se
encuentren en ellas o porque se depositen en
ellas. Un ejemplo de este último grupo son los
medicamentos, que actúan como haptenos
(medicamentos que pueden actuar como
haptenos). Los haptenos son sustancias capaces
de desencadenar una rta inmune pero necesita
para eso combinarse con otra molécula porque es
de tamaño muy pequeño.

Mecanismos efectores:
• Vía clásica de la activación del complemento.
Cuando hay Ac unido a Ag esto puede activar
al complemento, y en esta cascada se liberan
anafilotoxinas que activan a los neutrófilos. Los
neutrófilos son causantes de inflamación y
lesión arterial.
• Activar las células fagocíticas involucradas vía FcR (receptores Fc de la Ig) o receptores para
el complemento (opsonización). El fagocito ya sea porque reconoce fracción Fc del Ac o
porque reconoce factor 3b de la membrana, se atciva y fagocita la célula con el Ag. Lo que
hacen es opsonizar (= rodear la célula marcándola para que sea reconocida por los
fagocitos).
• Citotoxicidad dependiente de Ac (ADCC) por células NK y neutrófilos. Es parecido a la
fagocitosis. La célula NK tiene receptores y se da cuenta de que cuál es su célula diana y la
mata.
• Ac estimuladores o bloqueantes que producen respuestas anómalas sin lesión celular o del
tejidos. Hay Ac que pueden estimular un receptor, por ej frente receptor TSH, y este Ac
cuando se une a receptor lo activa y emula como el receptor de la hormona, y el tiroides
produce mucha más TSH de la necesaria. En cambio, los bloqueantes inhiben la unión del
ligando al receptor, un ej los del receptor Ach que estan en el musculo estriado, y cuando la
motoneurona libera Ach no se puede unir a su receptor porque este Ac lo está bloqueando.

Ejemplo de enfermedad por hipersensibilidad tipo II:

● Anemia hemolítica autoinmune: Ac se depositan sobre Ag de la membrana de los

eritrocitos y activan mecanismos de opsonización y fagocitosis de los propios eritrocitos. El
resultado son hemólisis, anemia. Puede ser causada por Cefalosporinas, Levofloxacino o
Levodopa.
● Enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis fetal: Es una anemia hemolítica
autoinmune y se debe a incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. En el primer
embarazo no hay ningún riesgo porque la madre se sensibiliza (feto con Rh+). En los
siguientes embarazos, los Ac formados por la madre (anti Rh-) pueden pasar al feto, que

2
 sufre anemia y se libera mucha bilirrubina como resultado de la lisis de los hematíes. Esto
es muy tóxico para el feto, sobre todo para el desarrollo del SN. Provoca Kernicterus, que
es una afección neurológica del cerebro por la acumulación de bilirrubina. Ahora se le da
una Ig antiRh para que esto no ocurra.
● Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria: Ac se depositan en Ag de las plaquetas como
las integrinas. Activan mecanismos de opsonización y fagocitosis de las plaquetas, que
conlleva hemorragias porque la hemostasia no funciona bien.
● Pénfigo vulgar: dentro de las enfermedades ampollosas es la más común y la más grave.
Los Ac se depositan en proteínas de las uniones intercelulares de los queratinocitos de la
epidermis. Esos Ac activan proteasas, rompen desmosomas y esta rotura en la epidermis
hace que la piel se abombe y que aparezcan ampollas y vesículas cutáneas.
● Vasculitis asociada a ANCA (Ac frente al citoplasma de neutrófilos): Los Ac reconocen
proteínas de los gránulos de los neutrófilos y provocan la degranulación de los mismos en el
interior de los vasos, inflamación de las paredes vasculares y la correspondiente vasculitis.
Los dos ejemplos más típicos de vasculitis asociada a ANCA son la enfermedad de Churg-
Strauss p-Anca (Ac anti-mieloperoxidasa) y la granulomatosis de Wegener c-Anca (Ac anti-
proteasa 3).
● Síndrome de Goodpasture: los Ac reconocen una proteína no colágena que forma parte de
las membranas basales del glomérulo renal y los alvéolos. Se produce activación del
complemento y del receptor Fc, de células fagocíticas y NK. Esta enfermedad se caracteriza
por nefritis y hemorragias pulmonares.
● Fiebre reumática aguda: Ag que da lugar a la enfermedad es un Ag tras episodio de
faringitis por Streptococo que produce unos Ac que reconocen por reactividad cruzada Ag
de otras partes que se parecen a los Ag del estreptococo. Se produce inflamación y
activación de los macrófagos, y provoca miocarditis y artritis.
● Miastenia grave: es una enfermedad de la placa motora. El paciente tiene Ac bloqueantes
del receptor de Ach, por lo que esta no es reconocida por la fibra muscular. Además se
modulan los receptores a la baja (menos receptores en la superficie). Cursa con debilidad
muscular (miastenia) y parálisis.
● Enfermedad de Graves (hipertiroidismo): los Ac que se producen son estimulantes, y
reproducen la actividad de la TSH hipofisaria. Estimulan el tiroides actuando sobre el
receptor y el tiroides produce más T3 y T4 y la enfermedad se manifiesta como un
hipertiroidismo (adelgazamiento, hambre, insomnio, aumento Tª, nerviosismo, etc). La enf
de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo.
● Diabetes resistente a la insulina: se debe a la aparición de Ac que bloquean los receptores
de insulina. La insulina es molécula que dice a las células que cojan la glucosa, por lo que
cuando se bloquean los receptores de insulina, hay mucha glucosa en sangre pero poca
dentro de las células. El resultado es una diabetes, cursa con hipoglucemia y cetoacidosis (la
celula al no tener glucosa tiene que usar ácidos grasos). Atención: no confundir con DM tipo
I.
● Anemia perniciosa: se fabrican Ac bloqueantes del factor intrínseco (FI), fabricado por las
células parietales gástricas. El FI es necesario para la absorción de Vit B12, que es necesaria
para la eritropoyesis. El resultado de la carencia de FI y del déficit de Vit B12 provoca una
anemia megaloblástica con una eritropoyesis anómala, con poca y mala hemoglobina.

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TIPO III

Son enfermedades causadas por Inmunocomplejos

Producidas por Ag solubles (locales o sistémicos)
Mediados por IgG o IgM.
Afectan muchos tejidos y órganos, aunque son especialmente susceptibles articulaciones,
riñón y piel.

Una vez que los Inmunocomplejos circulantes se depositan en el vaso, atraen mediadores
inflamatorios y se produce una reacción inflamatoria en la pared del vaso que se conoce como
vasculitis, con capacidad fagocítica y de degranulación.

Tipos à Pueden ser de dos tipos:

a. Reacción a nivel local

Las reacciones de tipo III a nivel local se conocen como Reacción de Arthus. Se puede dar por
ejemplo por la administración repetida de heparina o por la administración de una vacuna de
refuerzo contra tétanos. Se forman inmunocomplejos porque se está metiendo localmente Ag
(Ag del tétano) cuando hay todavía muchos Ac con esta vacuna (Ac contra tétanos), y por esto
se puede producir la reacción.

b. Reacción a nivel sistémico

También hay patologías causadas por depósitos sistémicos de inmunocomplejos, como el LES y
la PAN (panarteritis nodosa o poliarteritis nodosa).

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Enfermedad del suero es el modelo
animal (modelo experimental de
enfermedad mediada por IC), surge
cuando se coge suero de un ratón y se le
mete a otro ratón o en enfermedades
como ébola o rabia (se coge suero
persona con Ac anti rabia y se le pone a
persona que tenga rabia). Las
enfermedades humanas son las ya
comentadas LES y PAN. El LES se da por
factores genéticos, hormonales,
ambientales e inmunológicos; y su clínica
es artritis, erupción malar, anemia,
leucopenia, etc. En cambio, el PAN es un tipo de vasulitis en las arterias de pequeño y mediano
calibre, y la afectación es también multisistémica.

Las vasculitis también pueden ser formadas por inmunocomplejos provocando petequias,
púrpuras, etc en la piel, sobre todo donde la piel es más blanca como por ejemplo en los pies.

Sin embargo lo más característico es que los inmunocomplejos (IC) se depositen en las
articulaciones, riñón, y según el tamaño que tengan estos inmunocomplejos se localizan en
distintas porciones del glomérulo.

TIPO IV

Son más lentas (días) porque están mediadas por células, por ello la hipersensibilidad tipo IV
también se llama ‘’hipersensibilidad retardada’’. No participan los Ac (a diferencia de las otras
tres), sino las respuestas de tipo Th1 y de células T citotóxicas.

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Se incluyen patologías como:
● Pruebas cutáneas a Ag: por ejemplo al Ag
PPD, que se utiliza en la prueba de
Mantoux (prueba cutánea de la
tuberculina) para ver si estamos
protegidos frente a tuberculosis. También
se utiliza el Ag lepronina para ver si hemos
tenido contacto con Lepra. Si hemos
tenido contacto con estas bacterias al cabo
de 48-72 horas (porque es retardada) de
recibir el Ag vemos una zona enrojecida –
induración – (si es de unos 5mm es +) y
dura en el lugar de la inyección. A esta zona acuden macrófagos, linfocitos T, etc.
En la clínica se está sustituyendo cada vez más por el Test de liberación de interferón
gamma (IGRA). En este caso tomamos muestra de sangre del individuo y se pone en
contacto con un pool de Ag de mycobacteria (tuberculina). Al finalizar el tiempo de
incubación comprobamos la cantidad de interferón gamma para ver si han tenido contacto
con las bacterias. La ventaja de esta prueba es que es más rápida y que el paciente no tiene
que volver para ver el resultado.
● Hipersensibilidad por contacto con algunos haptenos y metales pequeños como el cromo o
el níquel. La reacción se produce a los 10-14 días de haber estado en contacto con el
hapteno o metal pequeño. Se produce una reacción epidérmica local con eritema,
induración, infiltrado celular y formación de vesículas.
● Hipersensibilidad con granulomas (semanas): se producen por contacto con metales
inhalados como el berilio, silicio, asbesto, etc. Se produce una reacción en los pulmones
que da lugar a la formación de granulomas, pérdida de tejido alveolar, IR a la larga, etc. Los
macrófagos activados fagocitan los Ag, no los pueden destruir y forman células grandes
(epitelioides) que encierran el Ag sin lisar→ GRANULOMAS
● Enfermedad celíaca o enteropatía con sensibilidad al gluten: la respuesta se produce
contra el Ag gliadina, y esta respuesta a largo plazo produce atrofia de vellosidades
intestinales con absorción deficiente del intestino delgado, que produce diarrea,
adelgazamiento, etc.
Los péptidos producidos naturalmente por el gluten no pueden unirse a las moléculas del
MHC de clase II, por lo que una enzima, la transglutaminasa de los tejidos (tTG), modifica
los péptidos para que ahora puedan unirse al MHC. Una vez que el péptido se fija, se
activan las células T CD4 específicas para el gluten, desencadenando la destrucción de las
células epiteliales de la mucosa.
● Diabetes tipo I: también se debe a reacciones celulares de células T, y en este caso el Ag se
localiza en las células Beta pancreáticas que se van destruyendo hasta llegar a un punto de
no producción de insulina.
● Artritis reumatoide: El autoAg se localiza en la membrana sinovial de la articulación, pero
no se sabe muy bien cual es el Ag (en modelos animales el colágeno tipo IV puede
desencadenar fenómenos similares). Provoca inflamación y finaliza con la destrucción de la
articulación.

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● Esclerosis múltiple: la respuesta se dirige frente a la proteína básica de la mielina (actúa
como Ag) y obedece a la invasión del cerebro por clones de linfocitos T autorreactivos con
manifestaciones clínicas como parálisis en brotes, alteraciones neurológicas, ataxia,
alteraciones en la sensibilidad, etc.

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INMUNODEFICIENCIAS: GENERALIDADES. IDP INMUNIDAD INNATA.

Incidencia:
• Primarias: 1/200 (déficit aislado de IgA, que es la más corriente de todas las
inmunodeficiencias) → 1/100.000 (Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa,
tiene más de un déficit y son mucho más raras)
• secundarias: VIH: 6/1000 en USA, 100/1000 África

La característica principal de las inmunodeficiencias es la presencia de infecciones recurrentes

y severas con mala respuesta a antibióticos (en muchas ocasiones letales). Pero no es la única.

Hay dos tipos de Inmunodeficiencias:

1. PRIMARIAS
• Se deben a fallos internos del propio sistema inmune
• Son patologías poco frecuentes
• Congénitas
• Suele afectar a personas jóvenes

2. SECUNDARIAS
Fallo de otros aparatos y sistemas que, secundariamente, acaba afectando también al sistema
inmune.
• Son adquiridas
• Son más frecuentes y aparecen por:
o Malnutrición → causa muy importante sobre todo en países del tercer mundo la falta
de zinc , en situaciones de alcoholismo o en situaciones de malas condiciones
económicas.
o Iatrogénicas → (debido a determinados fármacos, determinados procesos terapéuticos
como los tratamientos de acondicionamiento previo a trasplantes, tratamientos con
radio o quimioterapia, etc.)
o SIDA
o Secundarias a alteraciones metabólicas (diabetes, alteraciones del sistema endocrino,
neuropatías, nefropatías pierde-proteínas (entre otras proteínas las Ig)
o Autoinmunidad

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Hay muchas maneras de clasificar inmunodeficiencias primarias. Desde el punto de vista

digamos más científico, hay un comité de expertos de la OMS que se reúne para hacer una
revisión (cada 2 años) y según el avance de los conocimientos van adaptando la clasificación.

Nosotros no estudiaremos la clasificación de la OMS, que es muy compleja, sino una más
sencilla:

CLASIFICACIÓN DESDE UN ENFOQUE CLÍNICO:

• Inmunodeficiencias de Ac:
o por defectos cualitativos o cuantitativos de linfocitos B
• Inmunodeficiencias celulares (En su mayoría combinadas)
o déficit cualitativo o cuantitativo de linfocitos T → serán muy probablemente
inmunodeficiencias combinadas porque el funcionamiento de los linfocitos B y de la
rama humoral de la inmunidad también depende de las células T.

1
• Déficits de función fagocítica
• Deficiencias de factores del complemento

CLASIFICACIÓN DESDE UN ENFOQUE FUNCIONAL:

• Deficiencias de la inmunidad natural:
o Déficit cualitativo o cuantitativo de leucocitos
• Deficiencias de la inmunidad adaptativa:
o Defectos en la maduración linfocitaria:
§ combinadas severas
§ linfocitos B
§ linfocitos T
o Defecto en la activación de las células

Cada rama de la inmunidad se ocupa de una serie de patógenos que tienen entre sí algo en
común. Hay cierta flexibilidad, podemos ver que, por ejemplo:
• Los defectos de células T, defectos de Ac, defectos de granulocitos y defectos del
complemento, todos ellos, se asocian con la presencia de infecciones bacterianas comunes
recurrentes o severas.
o En el caso de los granulocitos son catalasa positivos y en el caso del complemento son
bacterias encapsuladas.
• Los defectos que cursan con infecciones sistémicas por micobacterias serán aquellos que
cursan con defectos de células T o defectos en el eje IFN-gamma- IL12 (que veremos más
adelante)
• Etc. (La tabla de abajo)

Paradójicamente muchas se asocian en mayor o menor medida a fenómenos de

Autoinmunidad. En las inmunodeficiencias primarias es también es relativamente frecuente
que haya expansiones mono u oligoclonales de familias de linfocitos, es decir linfomas (quizá
también un poco paradójico) → Es característico de los defectos de células T y de la inmunidad
humoral, en particular, la inmunodeficiencia común variable.

2
FRECUENCIA:

La inmunodeficiencia primaria más frecuente es el déficit aislado de IgA

• Más de la mitad de
inmunodeficiencias primarias →
Defectos de Ac
• a continuación vendrían los
defectos de fagocitos
• Después las inmunodeficiencias
combinadas
• y en mucha menor medida los
déficits del complemento

EVALUACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA DE DEFICIENCIA PRIMARIA

1. Historia Clínica:
• Edad de comienzo (normalmente estaremos hablando de pacientes pediátricos, pero no
exclusivamente, cada vez debuta más en pacientes adultos) y el entorno:
o Los síntomas de comienzo se dieron antes o después de los 4 meses
§ A esa edad es cuando el individuo tiene la cantidad de inmunoglobulinas más baja.
Coincide el momento de declive de las inmunoglobulinas que le ha transmitido la
madre vía placentaria durante el embarazo, con la circunstancia de que él no tiene
todavía el sistema inmune suficientemente maduro como para producir cantidades
importantes de Ig propias.
§ Las infecciones que cursan después de los 4 meses, suelen ser sugestivas de
inmunodeficiencias de Ac; las que cursan antes suelen ser sugestivas de
inmunodeficiencias combinadas severas o de células T
o Fumador pasivo
o Higiene de cuidadores
• Historia de vacunaciones (reacciones adversas a vacunas de virus vivos) e infecciones
previas (frecuencia, tipo, severidad, que patógeno lo causó)
• Comorbilidades
o Malformaciones cardiacas → acompañan algunos síndromes de inmunodeficiencias
primarias como por ejemplo el Síndrome de Di George.
o Hipoparatiroidismo
§ → malformación de los 3º y 4º arcos faríngeos lo que provoca que haya
malformaciones de los grandes vasos, malformaciones cardíacas, malformaciones
de la parte inferior del cuello, la mandíbula, hipoplasia o atrofia de paratiroides y
eso puede involucrar en algunas ocasiones al timo y el paciente manifestarlo como
inmunodeficiencia de linfocitos T ( no visto en clase)
• Fármacos (como por ejemplo, rituximab = Ac monoclonal que depleciona linfocitos B
anti(CD20+).
• Historia familiar y socio - económica (consanguinidad, malnutrición)

2. Examen físico: Explorar los órganos del sistema inmune: ganglios, bazo. amigdalas…
• Ausencia de tejido linfoide (amígdalas y ganglios) en algunas inmunodeficiencias
combinadas severas.
o Normalmente, se palpan las cadenas ganglionares axilares, inguinales,
submandibulares, etc. O bien se pide al niño que abra la boca para explorarle las
amígdalas (A edades tempranas suelen ser muy grandes porque están en constante

3
 contacto con antígenos) → En estas enfermedades no se palpará ni observará nada,
pues hay ausencia de tejido linfoide

• Hallazgos físicos específicos:

o Teleangiectasias oculares (AT) → Dilataciones y tortuosidades de los vasos que son
visibles en la esclera del ojo pueden indicar que estamos ante un cuadro de
inmunodeficiencia propia de la ataxia telangiectasia
o Eccema (WAS) → Acompaña en muchas ocasiones a un grupo de inmunodeficiencias
por ejemplo al síndrome de Wiskott Aldrich
o Retraso en caída de dentición de leche → muy característico del síndrome de hiper-IgE.
o Periodontitis crónica (alteraciones en las encías) (defectos quimiotaxis de neutrófilos o
defectos de adhesión leucocitaria)
o Albinismo (dérmico y ocular) y fotofobia (chediak - higashi)

• Hallazgos físicos secundarios a exceso de

infecciones:
o Retraso en el crecimiento(ponderoestatual)
o Hepatoesplenomegalia
o Linfadenopatía
o Gingivoestomatitis, erosiones dentales
o Cicatrices en la piel o tímpanos

3. Pruebas de laboratorio e imagen generales (son test de primer nivel):

• Hemograma completo
o Ausencia o disminución de determinadas
poblaciones linfocitarias o leucocitarias
o En el examen de las células (imagen de la derecha)
→ célula gigante que ha fagocitado multitud de
otras células de la sangre → se denomina
hemofagocitosis → son características de aquellas
inmunodeficiencias que derivan de defectos en la
perforina

4
 • Bioquímica con cuantificación de enzimas hepáticas, porque algunas
inmunodeficiencias se acompañan de hepatopatías
• Cuantificación de proteínas en sangre (están incluidas las Ig)
• Test VIH (Elisa para detección de Ac antivirales/PCR)
• Rx tórax (sombra tímica). Es visible sobre todo hasta la adolescencia (ya que luego
empieza a involucionar), si no hay sombra tímica puede ser indicativo de deficiencia de
linfocitos T. También nos permite ver los timo que debe ser visible hasta los 12-14
años.

4. Pruebas específicas de evaluación del SI:

• Cuantificar los niveles de Inmunoglobulinas (GAME)
• Niveles subclases de IgG (4 subclases, la más relevante desde el punto de vista de la
patología es IgG-2). No medimos IgD porque es muy escasa en el organismo (IMP).
• Función de células B:
o Cuantificar los niveles de isohemaglutininas (que son los anticuerpos naturales que
todos sintetizamos, dirigidos a los grupos sanguíneos AB0 (son de naturaleza
polisacárida en la membrana de los hematíes).
- Niños > 1 año → Solo es valorable a partir del primer año de vida. Porque la
inmadurez del sistema inmune antes de eso puede hacer que el test no sea
concluyente.
o Midiendo la formación o síntesis de IgG específica post-vacunación: lo vacunamos
para ver si produce una buena respuesta
- Ag proteicos (no solo miden la inmunidad humoral si no también una correcta
cooperación T-B) → utilizamos Ag de difteria, tétanos, etc.
- Ag polisacáridos (cuya respuesta no depende de la cooperación T-B) → utilizamos
una vacuna no conjugada de neumococo
• Evaluación de inmunidad celular:
o Rx tórax: sombra tímica
o Test Hipersensibilidad Retardada (DTH) → para ello utilizamos un panel de 3
antígenos frente a los que esperamos que la persona haya estado expuesta, por
ejemplo: cándida, toxoide tetánico, parotiditis.
(1) Si hay una buena respuesta de la inmunidad celular, al cabo de 48 horas debe
aparecer en el lugar de la inyección una Induración superior a 5 mm (siempre que
haya estado en contacto previo con estos Ag).
o Cuantificación de subpoblaciones linfocitarias: mediante MoAbs( anticuerpos
monoclonaes) y CF (Citometría de Flujo):
Los anticuerpos monoclonales están dirigidos a un receptor o a una estructura de la
membrana de los linfocitos que es característica de esa familia linfocitaria particular.
Además cada uno de estos anticuerpos monoclonales va a estar combinado con un
fluoróforo de un color.
De manera que, distintas combinaciones de distintos Ac monoclonales (distintos
colores) incubados con la sangre y evaluados a través de un citómetro de flujo nos
pueden decir si tenemos un número correcto de linfocitos T, B, T de memoria, etc.
Marcadores básicos
• CD3 (en todos), CD4 (helper), CD8 (citotoxicos) → LT
• CD19, CD20 → LB
• CD16, CD56 → NK
Pasamos la sangre por el citómetro de flujo y le pedimos que nos organice las células
de la sangre de acuerdo a tamaño (eje x) y complejidad (eje y).
* linfocitos (células pequeñas y poco complejas), monocitos (un poco más grandes y un
poco más complejas), granulocitos (mucho más grandes y más complejos).

5
ANEXO: saber interpretar citometrías
• Los linfocitos T-helper (CD4+) constituyen aproximadamente un 70% de la población
linfocitaria T, mientras que los linfocitos T-citotóxicos (CD8+) son un 20-30%
• CD4/CD8 :
• Es más patológico el de la derecha ya que muestra una disminución de los CD4
cuando en individuos normales las células CD4 predominan sobre las CD8.
• (Esta imagen es característica de individuos con infección VIH de un
tiempo de evolución (en esas infecciones los linfocitos CD4+ van
declinando y al evaluar la población de linfocitos T la mayoría son CD8
y una minoría CD4).
• El de la izquierda es el normal.

§ Análisis funcional de linfocitos: Mediante la evaluación de su capacidad

de proliferación con mitógenos o antígenos.
Para ello los cultivamos in vitro en presencia de mitógenos (sustancias que
promueven la mitosis) por ejemplo ionomicina, fitohemaglutinina (PHA) o de
antígenos como el lipopolisacárido, antígenos virales, etc.
• Test de incorporación timidina tritiada → incorporar
nucleótidos en los que los hidrógenos son tritios (son un
isotopo), después de la incubación se evalúa en que medida se
han incorporado esos nucleótidos con el tritio, al DNA de los
linfocitos. Si hay mucho ha habido proliferación y son
competentes.
• Test producción de ATP → La producción de ATP de un
linfocito T es indicador de su capacidad proliferativa.
• Test dilución del CFSE
• CFSD: Es una sustancia fluorescente. En cada división celular se
diluye a la mitad, en las dos células hijas resultante habrá por
tanto la mitad de fluorescencia

Marcamos los linfocitos T con CFSD, los ponemos a proliferar (en contacto con sustancias
mitógenas, etc.) y los pasamos por el citómetro de flujo mirando la fluorescencia que emiten.

6
La gráfica presenta distintos picos ya que los
linfocitos han sufrido distintas rondas de
proliferación y en cada hija hay la mitad de CFSD y
por tanto una dilución de la fluorescencia, menos
fluorescencia.

La parte izquierda de la gráfica está más diluida

(emite menos fluorescencia puesto que ha habido
un mayor número de proliferaciones) que la parte
derecha en la que los picos son más dominantes y
marcados.

2) Evaluación de fagocitos
§ Hemograma completo
§ Evaluación capacidad oxidativa de fagocitos ya que la mayoría matan
a las especies que fagocitan gracias a la producción de especies
reactivas del oxígeno.
• Las pruebas para medir esta capacidad son: la oxidación de la
dihidrorodamina (DHR) o el test de nitroazul de tetrafolio
(NBT).
§ También existen pruebas para evaluar la capacidad migratoria de los
fagocitos.

3) Evaluación del complemento:

o CH50 → funcionalidad global de activación de la vía clásica
o Ap50 → activación global del complemento por la vía alternativa
o Cuantificar factores: C3 y C4 (que son los más relevantes en
patología) aunque es posibles cuantificar cualquier componente del
complemento.

5. Test geneticos:
• PCR/sondas, mediante enzimas de restricción
• Secuenciación del fragmento génico de interés.
• Programa de cribado neonatal( delas inmunodeficiencias)

ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD INNATA (Tablita):

NOTA: Tabla resumen de las principales alteraciones de la inmunidad innata. A continuación,

iremos desglosando una a una, excepto la marcada en negrita (Defectos en la señalización de
los receptores tipo Toll), que es menos importante y solo hay que aprender lo que pone en la
tabla.

7
 1. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA:

• Se debe al defecto de formación de superóxido (O2-) (y otras especies reactivas de

oxígeno) por parte del complejo NADPH oxidasa en los fagocitos, macrófagos, etc. Lo
cual conlleva a una incapacidad para matar patógenos.

Este complejo NADPH oxidasa se encuentra formando parte de las membranas de las vesículas

8
de los fagocitos.
Está formado por distintas proteínas, en particular, dos de ellas son proteínas transmembrana
llamadas gp91 phox y p22 phox y este dímero forma lo que se conoce como citocromo B558.
Además, el complejo NADPH oxidasa también está formado por otras proteínas que se
encuentran en el citoplasma (p40, p67 y p47 phox).

La activación de la célula fagocítica conlleva la penetración de iones calcio a su interior.

Esta penetración va a favorecer que la célula se dirija hacia el foco de la inflamación
(quimiotaxis), va a favorecer la degranulación y va a favorecer que estas 3 fracciones del
complejo NADPH oxidasa se unan al citocromo B 558, se fosforilen y se facilite la formación
de ion superóxido a partir de O2 y otras especies reactivas de O2 (ROS) con las que
quemar/matar al patógeno.

A esto se le llama estallido respiratorio

Es fácil entenderlo si pensamos en el agua oxigenada (al poner agua oxigenada en una herida
lo que se pretende es lo anteriormente descrito, producir especies reactivas de O2 que maten
bacterias)

2 formas:
• Formas Genéticas:
o ligadas al X → mutaciones en gp91phox
o Autosómicas recesivas: mutaciones en p47 phox, y en menor medida a 22, 67,
40.

• CLÍNICA:
o Comienzo en infancia
o Retraso pondero-estatural
o Infecciones sinopulmonares recurrentes
o Linfadenitis
o Abscesos viscerales, pulmonares, piel,
osteomielitis
§ Infecciones son debidas a catalasa
(+) → staphylococus aureus,
serratia, Nocardia y hongos
o Aspergilosis(hongo) pulmonar con invasión de pared del tórax.
o Infección aguda por hongos en forma de neumonitis, fiebre, hipoxia,
infiltrados pulmonares
o Granulomas. obstrucciones: píloro, vejiga, intestino, uréteres.
§ dibujo: niño iraní con linfadenitis

• DIAGNÓSTICO:

9
 o Test de oxidación de DHR (por CFlujo, oxidación de Dihidrorodamina)
o Test NBT (Cloruro de Nitroazul de Tetrafolio = Nitroblue tetrazolium) →
linfocitos que funcionan degradas el NBT
§ Es un compuesto que cuando se oxida se pone azul, por tanto cuando
incubamos los fagocitos, macrofagos de estos pacientes con tetrafolio
no vemos ninguna coloracion azul en su citoplasma (imagen de la
derecha)

o Mientras que la imagen de la izquierda corresponde a un individuo normal.

• TRATAMIENTO:
o Reciben profilaxis continuamente: sobre todo para las infecciones por
gérmenes catalasa + con Trimetoprim-Sulfametoxazol + itraconazol (frente a
hongos, evitar aspergilosis)
o Enfermedades deficientes parciales: INF gamma, Sc
o Tratamiento Ab de infecciones
o Trasplante de MO
2. DEFECTO EN LA ADHESIÓN LEUCOCITARIA:

Déficit en la expresión de proteínas de adhesión de la familia de las integrinas en la

pared leucocitaria. Cursan con infecciones bacterianas severas de piel, encías y
pulmones.

3 Tipos de déficit de adhesión leucocitaria:

10
 • LAD I:

Mutaciones en la proteína CD18, (cadena beta que es común a los dímeros de LFA-1, y a los
receptores para fragmentos del complemento CR3, CR4).
Defectuoso funcionamiento de estas moléculas de adhesión (en particular de LFA1) hace que
el leucocito no se adhiera bien al endotelio y por lo tanto no migre hacia el foco de la
inflamación.

- Adherencia defectuosa, ausencia de quimiotaxis, que se acompaña con actividad de

células NK y CTL defectivas.

o Supone retraso en la caída del cordón umbilical y muy frecuentemente la

infección de la herida umbilical (onfalitis).
o Leucocitosis persistente. Son incapaces de salir del torrente sanguíneo (no
migran a los tejidos) (incluso cuando no tienen infecciones activas).
o Periodontitis destructiva, úlceras orales, pérdida dental.
o Infecciones recurrentes por St aureus, pseudonoma y Klebsiella.
o Úlceras cutáneas necrotizantes sin pus porque el pus viene de la atracción de
neutrófilos a la zona de infección.

DIAGNÓSTICO:
- Evaluar por citometría de flujo la ausencia de CD18 o directamente mediante la
secuenciación del gen que codifica para CD18

TRATAMIENTO:
- Ab (antibióticos), cirugía (para eliminar restos de tejido necrótico, etc.), trasplante de
Médula Ósea (MO):

• LAD II:

Defecto de la fucosilación de una proteína de la membrana de los leucocitos llamada Sialil

Lewis X (CD15). La fucosilación es necesaria para una buena adhesión por lo que en ausencia
de esta fucosilación de Sialil Lewis X el leucocito no rueda → impide el rodamiento.

o Supone retraso en crecimiento y retraso mental

o Hipotonía
o Epilepsia
o Rasgos dismorficos, estrabismo
o Menor susceptibilidad a infecciones y mala cicatrización de heridas.

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 • LAD III:

Mutaciones en el gen FERM T3 que codifica KINDLIN3.

Supone la ausencia de activación de las integrinas. Cuando el endotelio se activa, se producen
muchas quimioquinas y se combinan con receptores para quimioquinas en los leucocitos, esto
hace que se emita una señal llamada “señal de dentro a fuera” que cambia la estructura de las
integrinas y las hace más adhesivas.

o infecciones + diatesis hemorrágica (tendencia al sangrado porque el defecto

incluye leucocitos y plaquetas)

3. SÍNDORME DE CHEDIAK - HIGASHI:

Defecto en el transporte vesicular entre lisosoma y endosoma y alteraciones en la distribución

de las proteínas entre estos compartimentos subcelulares.

o Estarán afectadas todas las células en las que este sistema de gránulos o de
comunicación entre granulos, lisosomas,etc. es importante. (Granulocitos,
fibroblastos, neuronas, melanocitos, celulas NK, etc.)
o Estos defectos van a hacer que dichas células presenten lisosomas gigantes.

o Características generales àAlbinismo oculocutáneo parcial + susceptibilidad a

infecciones + deficiencias funcionales de NK + gránulos primarios gigantes en
neutrófilos.

• GENÉTICA:
o Autosómica recesiva
o Mutaciones en el gen CHS que codifica una proteína que regula el tráfico
intracelular de proteínas y que se llama LYST.
o Asique, como los melanocitos no se desgranulan
bien, la piel no tiene melanina y son por tanto
albinos, fotofóbicos, etc.

• MANIFESTACIONES CLÍNICAS
§ Infecciones recurrentes por bacterias
piógenas
§ Albinismo parcial oculocutáneo
§ Neuropatías periféricas (porque muchos neurotransmisores viajan
también en las neuronas por gránulos).
§ Infiltración de múltiples órganos por linfocitos
no neoplásicos.

• TRATAMIENTO:
o Trasplante de MO. Alivia los defectos inmunes, pero
no inhibe el desarrollo de problemas neurológicos.

4. SUSCEPTIBILIDAD MENDELIANA A MICOBACTERIAS:

12
Defectos genéticos en el eje de activación entre macrófago y Th1, dependientes sobretodo del
diálogo entre INFgamma (producido fundamentalmente por el linfocito T) - IL-12 (producido
fundamentalmente por el macrófago)
o Susceptibilidad a infecciones por micobacterias atípicas (MbA) no
tuberculosas (NTM) (Son micobacterias comunes en el ambiente con las que
los individuos inmunocompetentes conviven sin problemas)
o En estos pacientes causan infecciones recurrentes BCG (Bacilo de Calmette y
Guerín), diseminadas por [Link] o M. Tuberculosis.
o Además sufren infecciones por otros microorganismos; listeria, leishmania,
salmonela, virus, etc.

o Mayor prevalencia en individuos con mutaciones en una de las dos cadenas

del receptor de IFN gamma (causa más frecuente) o de IL-12. Pero también
mutaciones en:
§ La propia IL-12 o en el propio IFN gamma
§ Molécula intracelular que sirve para señalizar a partir de la interacción
entre IFN gamma y su receptor. Se llama STAT 1 (transductor de la
señal y activador de la transcripción - 1).

Cuando se activa el receptor del IFN gamma por el IFN gamma se

activa STAT 1, se trasloca del citoplasma al núcleo y allí pone en
marcha la síntesis de distintas citoquinas, proteínas, etc.

Hay individuos que tienen susceptibilidad a micobacterias debido a mutaciones en STAT- 1 y

otros que presentan este mismo cuadro debido a mutaciones en otra proteína que está en la
vía de señalización entre CD40 y CD40L que se llama NEMO.

• CLÍNICA:
o Comienzo por infección a partir de la vacunación con BCG o por infección con
NTM, produciendo un cuadro de fiebre, linfadenopatía generalizada, lesiones
cutáneas, esplenomegalia…
o Invasión tejidos blandos, osteomielitis y meningitis
§ Defectos de herencia autosómica recesiva de alguna de las cadenas
del receptor de INF gamma y STAT1à aumento de las infecciones
por CVM y varicela

13
 § Defectos que se heredan de forma autosómica dominante con
mutaciones del receptor de IFN gamma àosteomielitis multifocal por
MbA
§ Defectos en IL-12 àpero es posible la formación de granulomas
(Cuando el defecto está en IFN gamma no granulomas)

• DIAGNÓSTICO:
o Cuantificación de INF gamma tras estimulación
celular
o Citometría de Flujo (receptores)
o Identificación del patógeno

• TRATAMIENTO:
o Ab: azitromicina, quinolonas, rifampicina...
o IFN gamma (excepto en defectos del Receptor
de IFN gamma )
o cirugía
o Trasplante de MO
o No se pueden vacunar de la de ………..

5. SÍNDROME DE HIPER IgE. (Síndrome de Job)

o Enfermedad de herencia autosómica dominante (AD).

o Mutaciones en un factor intracitoplasmático de activación de la señal de la
transducción a partir de un receptor de citoquinas que se llama STAT3
o Produce:
§ ausencia de formación de células Th17 y estado pro-inflamatorio por
aumento de INFgamma y TNFalfa
(Ojo porque IL17 y Th17 son muy necesarios para la formación de
neutrófilos).

Cuando en una célula se activa el receptor por cualquiera de estas citoquinas, STAT 3 se
dimeriza, se fosforila, se trasloca al núcleo y comienza la síntesis:
- Aumenta IL6 y TGF beta
- Disminuye IFN gamma, TNF alfa e IL-12

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Cuando este no funciona, la célula se pone en un estado de proinflamación porque se produce
IFN gamma, TNF alfa en gran cantidad.

Cuadro paradójico: Por un lado sustancias proinflamatorias y por otro lado ausencia de
células Th17.

• CLÍNICA:
o Eccema crónico desde edades muy precoces
o Forúnculos en la piel e infecciones pulmonares
recurrentes en forma de neumonías que
característicamente forman abscesos y
pneumatoceles. Característicamente están
causadas por st aureus y posteriormente es
característico que estas infecciones se contaminen por hongos: aspergillus,
pseudomona
o Aumento IgE (pero no tiene nada que ver con una enfermedad alérgica)
o Hipereosinofilia
o Rasgos faciales característicos → toscos, cierta asimetría, etc.
o Alteraciones esqueléticas como escoliosis, fracturas espontáneas, alteraciones
dentales (retención dientes de leche)
o tortuosidad arterial con aneurismas (malformaciones vasculares)
o Candidiasis mucocutánea

• TRATAMIENTO::
o Cotrimoxazol (profilaxis St aureus)
o Profilaxis/tratamiento antifúngico (fluconazol, itraconazol)
o Trasplante de médula ósea controvertido

15
Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

Tema 4 : ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

• Déficits de anticuerpos.
• Deficiencias de células y combinadas.
• Deficiencias de complemento

1. INMUNODEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS
• Clínica
• Neumonías
• Otitis
• Sinusitis
• Diarreas
• Microorganismos
• Bacterias piógenas extracelulares (Haemophilus, estreptococos….)
• Virus: Tan solo enterovirus (papel de la IgA/IgM)
• Protozoos: Giardia Lamblia.
• Tratamiento
• IGs
• Déficit aislado de IgA: riesgo anafilaxia tras IGIV

• PRINCIPALES INMUNODEFICIENCIAS
1. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X : Sdre. Bruton
2. Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
3. Síndrome de hiper IgM
4. Deficiencia selectiva de IgA
5. Deficiencias de subclases de IgG
6. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

1. SÍNDROME DE BRUTON: AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X.

Primera inmunodeficiencia descrita en 1952
• Defecto genético: Mutaciones en gen BTK (Bruton tyrosine kinase) implicada en
maduración, activación, diferenciación de LB. Crs X (mujeres portadoras, varones
enfermos).
• Ausencia de LB en periferia + pan-hipogammaglobulinemia (no centros germinales)
• DIAGNÓSTICO: Se diagnostican tras el primer año de vida o en el adulto joven no es raro.
• CLÍNICA:
o Infecciones respiratorias recurrentes, alto y bajo. Sin tratamiento precoz hay una
destrución del parénquima pulmonar y evolución a broquiectasias (que tienden a
infectarse por patógenos de tipo pseudomonas), fallo pulmonar y muerte prematura.
o Diarrea por G. lamblia, por el tipo de deficiecia que sufren.
o Sepsis, meningitis, infecciones urogenitales, piel... suelen ser infecciones de severidad
o Infecciones por enterovirus: echo- coxsackie-, polio (poliomielitis tras vacunación con virus
vivo), pueden dar lugar meningoencefalitis muy severas ¡Super contraindicadas las
vacunas de virus vivos! (sobre todo las que se administran vía gastrointestinal)
P á g i n a 1 | 12
Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

• DIAGNÓSTICO
o Panhipogammaglobulinemia periférica + ausencia de LB
o Déficit expresión Btk (CF). BTK es una proteína del citoplasma de las células B que
juega un papel muy importante en la activación de estas células.
o Secuenciación del gen Btk
• TRATAMIENTO
o Reemplazmiento de Igs: pueden administrarse de dos maneras
o IVIG 0.4-0.6 g/Kg cada 3-4 semanas (se hace en el hospital)
o SCIG 100-150 mg/kg cada semana (el propio paciente en el domicilio)
o NO reducen el riesgo de infecciones virales, incluidas las meningoencefalitis
enterovirales, porque este tratamiento no repone las Igs de las mucosas sino
las Igs circulatorias. No obstante, disminuye su frecuencia y severidad.
o Requieren Profilaxis Ab
o Contraindicación relativa de vacunas (sobre todo las de virus vivos de
adminisración oral)

2. INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE. (IDCV)

• Grupo heterogéneo de varias imunodeficiencias caracterizadas por:
• Reducción en niveles séricos de más de un isotipo de Ig.
• Respuestas reducidas de Ac a vacunas o infecciones de repetición
• La mayoría de los pacientes se diagnostican en edad de adulto joven. La incidencia
en varones y mujeres es similar
• Típicamente la IgG < 500 mg/dl, sobre todo disminución de IgG4 e IgG2, también
en muchos casos afecta a la IgM e IgE
• Existe una transición fenotípica que puede ir desde la déficiecia de IgA aislada
hasta la déficiencia de IgA+subclases o IDCV con disminución de todas las clases.
• Número de células B maduras circulantes es normal (aunque puede ser bajo),
células plasmáticas y célula B de memoria (IgD-CD27+) ausentes, lo que sugiere un
bloqueo en la diferenciación de células B hacia células productoras de Anticuerpos.
• Algunas aparecen de forma “secundaria” a algunas infecciones (por ejemplo,
rubeola, CMV o toxoplasma, o tras tratamientos con fenitoína u otros.
• Cierta susceptibilidad genética de estas IDCV asociada a determinados haplotipos
HLA aunque en la actualidad está mal definida
• Existen 6 variantes de IDCV en función del gen que esté mutado y que sea el
causante de la enfermedad. El más frecuente, la IDCV1 es el implica mutaciones en
el receptor ICOS que se expresa en el LT (aunque la inmunodeficiencia implique a
ls LB posteriormente). La IDCV2 se debe a mutaciones en el gen de una proteína
que se llama TAFI. La IDCV3 implica mutaciones en CD19. IDCV4 incluye
mutaciones en PAF, IDCV5 en CD20 y la IDCV6 por mutaciones en CD81
• CLINICA: Característica de las deficiencias de anticuerpos
o Infecciones respiratorias de repetición por bacterias piógenas del tracto alto y
bajo, neumonías de repetición.
o Alteración crónica del parénquima pulmonar, destrucción en forma de
bronquiectasias que puede sobreinfectarse por St aureus, pseudomona
o Infecciones de partes blandas como celulitis, impétigo, forúnculos

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Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

o Diarrea intermitente o crónica por G lamblia

o Artralgias o artritis por encapsulados o Mycoplasma, suelen responder a la terapia
con IGIV
o Infecciones por enterovirus en formas severas (meningoencefalitis)
o En algún caso componente de defecto T (en estos casos es frecuente la infección
por P jirovecii, hongos) con formación de granulomas.
o Un porcentaje de pacientes con IDCV sufre también enfermedades autoinmunes:
A. perniciosa, neutropenia, Graves, AR…
o En algunos casos, el debut de la IDCV se ve precedido por Sdme. de Evans (anemia
hemolítica + púrpura trombocitopénica)
o Incidencia aumentada de linfomas (gastrointestinales, otros)

• DIAGNÓSTICO
o Se denomina IDCV si la IgG < 500 mg/dl
• TRATAMIENTO
o Ab en infecciones
o Terapia sustitutiva de IGIV ó SC, normalmente de por vida. En gestantes debe
incrementarse la dosis de Igs en el tercer trimestre del embarazo para proteger al
recién nacido, que nacerá si las Igs que en condiciones normales recibiría de su madre.
o Meronidazol para las diarreas por Giardia Lamblia.
o Contraindicación de vacunas de virus vivos

3. SÍNDROME DE HIPER IgM

• Ausencia de la señal derivada de la interacción CD40(expresado en LB)-
CD40L(expresado por LT):Esta interacción es necesaria para que el linfocito B haga el
cambio de clases de Igs, hipermutación somática, geere centros germinales en el
interior de los folículos linfoides y se creen células de memoria y células plasmáticas
que sinteticen Ac. Al no existir esta interacción, nada de esto se produce. oacientes
sólamente tienen un tipo de isotipo de Igs porque no pueden generar otros isotipos
• Número normal de células B en sangre, IgG sérica baja e IgM normal o alta
• Ausencia centros germinales
• Forma genética más frecuente: ligada al X (CD40L), pero existen hasta 6 formas
diferentes.
• En mujeres embarazadas aumentar en un 50% la dosis en el 3er trimestre para
proteger al rn
• Diarrea por Giardia: metronidazol
• Contraindicadas vacunas de virus vivos
• CLINICA
o Aumento susceptibilidad a infecciones de repetición por
bacterias piógenas.
o La inmunidad celular también es defectiva, por activación
insuficiente de macrófagos y cé[Link]íticas-
Susceptibilidad a infecciones por Pneumocystis jirovecii
o Infecciones respiratorias, diarrea
o Algunos neutropenia, aunque no se sabe bien por qué
o Susceptibilidad a criptosporidium (Este anida sobre todo
en las vías biliares y da lugasr a colangitis, que a veces
cronifica y da lugar a clangitis esclerosante)
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Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

o 20% autoinmunidad
o Aumento riesgo linfoma
• TRATAMIENTO
o IGs sustitutivas

4. DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA

• IDP más frecuente: 1/600 europeos
• Este síndrome está determinado por una IgA < 7 mg/dl en sangre periférica.
• Puede asociarse con deficiencia de IgG2, deficiencia de subclases IgG y en algún caso
alteraciones funcionales de LT.
• Agrupación familiar con deficiencias de IgG y IDCV
• Afecta por igual a ambos sexos.
• No se conoce la causa, aunque parece que existe un bloqueo en la diferenciación
terminal de los linfocitos B y en el cambio de clase a IgA.
• Se han descrito deficiencias de IgA secundarias a tratamiento con fármacos como
sulfasalazina, penicilamina, sales de oro o fenitoína.
• CLÍNICA Mayoría asintomáticas y los hallazgos son analíticos. Pero en algunos casos
sufren infecciones respiratorias de repetición por bacterias encapsuladas. Diarrea G.
lamblia.
• >50% pacientes generan anticuerpos anti-IgA lo que hace que se encuentren en riesgo
de sufrir reacciones anafilácticas severas tras transfusiones de derivados hemáticos o
tras administración de IGIV.
• Con frecuencia puede haber asociación a patologías autoinmunes:
• Artirtis reumatoide juvenil (ARJ), Lupus eritematoso sistémico (LES), Diabetes
Mellitus I(DM I), Sjögren
• Anemia perniciosa, Enfermedad inflamatoria intestinal (EII), Enfermedad celiaca
(EC; en este caso surge un problema diagnóstico cuando vasa buscar los
autoanticuerpos que caracterizan a la EC que son del isotipo IgA, puedes
encontrarlos negativos y esto no quiere decir que el paciente no tenga esta
enfermedad sino a que es deficitario de IgA)
• Cirrosis biliar primaria (CBP), Hepatitis autoinmune (HAI)
• Pioderma gangrenoso, vitíligo...
• Un pequeño porcentaje de estos pacientes tiene un aumento en el riesgo de
cánceres: linfomas, leucemias, adenoCA gástrico y cólon
• TRATAMIENTO
o Ab para los pacientes que tengan expresión clínica
o IVIG en casos de IgA más otras deficiencias ¡¡contraindicadas si el paciente tiene
anticuerpos anti-IgA por riesgo de reacción anafiláctica!!

5. DEFICIENCIA SUBCLASES DE IgG

• Hasta un 10% de la población puede tener deficiencias selectivas de una o varias
subclases de IgG SIN Clínica y con buena respuesta de anticuerpos frente a vacunas.
Estos casos no son subsidiarias de tratamiento
• DIAGNÓSTICO exige demostración:
o niveles reducidos de la subclase + defecto FUNCIONAL
o Déficit aislado de IgG2 (son las que normalmente tienen mayor significado clínico):
o La mayoría son de causa desconocida, algunos son secundarios aonfecciones o
a fármacos
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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

o Se manifiestan como sinusitis, otitis media, infecciones pulmonares

recurrentes
o Algunas formas severas y crónicas-fibrosis, bronquiectasias
o A estos individuos se les puede testar el defecto funcional en sus IgG según la
respuesta a los antígenos presentes en vacunas de tipo polisacárido
(neumococo). Se les inyecta un panel con estos antígenos y se dice que existe
una deficiencia de IgG2 con expresión clínica si hay un defecto de respuesta de
anticuerpos que afecta a la mitad de los antígenos del panel empleado.
o Puede asociarse con déficincia de IgA y/ó déficiencia de IgG4
o Algunos casos pueden progresar a IDCV
• TRATAMIENTO
o Ab y profilaxis con IVIG o subcutáneas en casos severos

6. HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA

• DIAGNÓSTICO sólo retrospectivo cuando. En torno a los 4 o 6 meses de vida, los
niveles de Igs propias no son lo suficientemente adecuadas mientras que las Igs que le
pasó su madre están ya en declive. Es una época de susceptibilidad fisiológica a las
infecciones que dependen de las Igs. Sólo si los niveles de Igs vuelven a la normalidad
hablaremos de una hipogammaglobulinemia transitoria.
o Si IgG y/o IgA y/o IgM < 95% intervalo de confianza de controles de misma
edad, en dos medidas podremos hablar de hipogammaglobulinemia.
o Será transitoria si vemos un aumento paulatino de niveles o en ausencia de
otros rasgos concordantes con otras IDP
• Suelen descubrirse por azar en el contexto de estudios familiares por otras ID
ó infecciones de repetición
• La gran mayoría normalizarán niveles de Igs a los 2 años de edad
• Una minoría evoluciona a IDCV

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES

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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

*tabla resumen de IDP

2. DEFICIENCIAS DE CÉLULAS Y COMBINADAS

• Células T (CD3+) < 500/μl (muy bajas o ausentes): IDCS clásica

• Células T (CD3+) > 500/μl: ID de células T con células T autólogas. Mutaciones
hipomórficas en genes asociados a IDCS
• Síndromes multisistémicos

• Son IDP que afecta a ambas ramas de la

inmunidad, humoral y celular. Los linfocitos T
median entre los dos tipos de inmunidad. Por eso.
Una alteración genética que afecte a los linfocitos
T, puede expresarse como un déficit funcional en
los linfocitos B
• Screening: 1/25.000-30.000
• Consanguinidad y grupos genéticos (apaches
americanos, judíos...)
• CLÍNICA:
o Infecciones muy severas desde el nacimiento
o Tumores (10-100 por encima de la población
normal)
o Falta de medro (desarrollo estaturoponderal)
o Ausencia de tejido linfático (no se palpan los
ganglios, no tienen amígdalas)
o Ausencia sombra tímica
o En mucho casos estos niños nacen con células
T alogénicas maternas que se comportan de una forma agresiva frente al niño. Hacen
que el niño sufra una patología como si se tratase de una Enfermedad Injerto Contra
Huésped (EICH)
o Evolución: fatal sin tratamiento precoz.
• DIAGNÓSTICO:
o Linfopenia severa
o Falta de proliferación LT. Si nacen con algún linfocito T y estos se cultivan con
mitógenos un vitro, no crecen
o Timopoyesis: Hay pruebas para valorar la actividad del timo. No tienen
linfocitos CD45RA (naïf), ni TRECs. Los TRECs son fragmentos circulares pequeñitos de
DNA que surgen de los reordenamiento VDJ necesarios que realiza la célula cuando
sintetiza sus TCR. Conforme la célula va dividiéndose y va generando células hijas,
estos TRECs se reparten (se diluyen) entre la descendencia. De forma que cuanto más
joven sea una célula, más cantidad de TRECs tendrá en su citoplasma. Esto nos da una
idea de la actividad de los timocitos, si las células tienen muchos TRECs habrán
emergido del timo recientemente. Se trata de una forma de cuantificar la timopoyesis

• EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO (si sobreviven sufren las enfermedades malignas de la

tabla)
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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

o Hay que tratar a estos niños como una emergencia

médica
o Aislamiento (nada más nacer)+Ab+IG
o Vacunas contraindicadas
o Transfusión de productos sanguíneos irradiados. Casi
todos los concentrados sanguíneos tienen un cierto
número de Linfocitos T que podrían atacar a los
tejidos del niño. Al irradiar la sangre de la
transfusión se detiene la capacidad proliferativa de estos linfocitos
o Transplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

Existe otra manera de hablar de los distintos cuadros de inmunodeficiencias celulares o

combinadas y es en función de que afecten a los linfocitos T, a los linfocitos B o a las células
NK. Así se puede hablar de:

T-B-NK- IDCS: inmunodeficiencia combinada severa SIN linfocitos T, B ni células NK

Enfermedad Herencia Patogénesis Otras caract. Tto

Alteración del
Neutropenia
metabolismo
Disgenesia severa, sordera.
AR mitocondrial y TPH
reticular Mutaciones en
diferenciación
adenilato kinasa 2
leucocitaria
Anomalías
TPH, PEG-
Déficit de Acúmulo de purín neurológicas,
ADA,
adenosín AR nucleósidos tóxicos hepáticas, renales,
terapia
deaminasa (metabolitos) pulmonares,
génica
esqueleto y MO

*PEG-ADA: implica “pegilar” la Adenosín D-aminasa es decir, añadrile a ADA un polietilenglicol

que es una molécula que le da estabilidad al fármaco y prolonga su vida media y lo hace más
eficaz.

T-B+NK- IDCS: inmunodeficiencia sin Linfocitos T ni células NK.

Esta IDCS puede originarse por dos tipos de mutaciones genéticas

• IDCS ligada al X: defecto de cadena γ común

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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

• Mutaciones en Jak3

T-B-NK+ IDCS: cursa con ausencia de Linfocitos T y B. Si existen células NK

Enfermedad Herencia Patogénesis Otras caract. Tto

Recombinación
RAG1 y RAG2 AR Ninguna TPH
V(D)J defectiva
Recombinación
V(D)J defectiva
Artemis AR Gen DCLERE1C TPH
Sensibilidad a
radiación
Recombinación
DNA-PK AR Ninguna TPH
V(D)J defectiva
Retraso
Recombinación
crecimiento,
V(D)J defectiva
DNA ligase IV AR microcefalia, TPH
Sensibilidad a
anomalías MO,
radiación
linfomas
Retraso en el
Recombinación
crecimiento,
V(D)J defectiva
Cernunnos-XLF AR microcefalia, cara TPH
Sensibilidad a
de pájaro,
radiación
alteraciones óseas

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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

* Suelen darse en relaciones de consanguinidad porque se heredan de forma autosómica

recesiva. Estas IDCS cursan con T-/B- pues todas las enzimas implicadas (1ª columna)
intervienen en los mecanismos de recombinación VDJ. Como ya sabemos estos mecanismos
son necesarios para la formación de los receptores TCR (LT) y de Igs (LB), por tanto cualquier
enzima afectada que participe en estos mecanismos alterará la formación de Igs y de TCR.
NOTA: Hay que recordar todas estas enfermedades, la profesora habló de “la columna de la
izquierda”.

T-B+NK+ IDCS: Cursan SIN linfocitos T

Enfermedad Herencia Patogénesis Otras caract Tto

Parada en la
diferenciación
Timo puede ser
CD3δ AR linfocitaria de TPH
tamaño normal
timocitos en
estadio CD4–CD8–
Parada en la
diferenciación
CD3ε AR linfocitaria de Ausencia LT γ/δ TPH
timocitos en
estadio CD4-CD8-
Señalización
CD3ζ AR Ninguna TPH
anómala
Señalización IL7R
IL7Rα AR Timo ausente TPH
anómala
CD45 AR Ninguna TPH
Salida de células T
Timo tamaño
Coronin 1A AR de timo y ganglios TPH
normal.
anómala

Cuando las mutaciones genéticas afectan a partes claves del gen aparecen las
inmunodeficiencias tan severas comentadas anteriormente. Sin embargo, hay veces que las
mutaciones son hipomórficas y los cuadros que se generan no son tan severos. A todo este
conjunto de cuadros se les conoce son el nombre de SÍNDROME DE OMMEN
• CAUSA
o Mutaciones hipomórficas en genes asociados con IDCS (RAG 1 y 2, ADA, γ común, etc).
• CLÍNICA
o Eritrodermia (piel enrojecida de aspecto descamado y húmedo)
o Diarrea crónica
o Neumonitis
o Falta de medro (desarrollo ponderoestatural)
o Retraso crecimiento
o Linfadenopatía, hepato y esplenomegalia
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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

o Pérdida de agua, sales y proteínas (por la eritrodermia y las diarreas)

o Edema y alteraciones metabólicas (por la pérdida de proteínas y H2O y sales)
o LT: normales o bajos, expansiones oligoclonales que infiltran piel, intestino, hígado, de
posible origen materno (se comportan como EICH)
o Depresión de inmunidad humoral (susceptibles de sufrir infecciones por bacterias
encapsuladas)
o IgE sérica elevada y eosinofilia aunque se desconoce la causa.
o Eccema
• TRATAMIENTO
o PTH

OTROS SÍNDROMES CON INMUNODEFICIENCIA

1. Síndrome de Di George
2. Enfermedad linfoproliferativa ligada al Crs X
3. Síndrome de Wiskott Aldrich
4. Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

1. SÍNDROME DE DI GEORGE
Embriopatía en la que hay un deficiente desarrollo embrionario de los tejidos derivados de la
3ª y 4ª bolsas faríngeas. Clínica muy variable dependiente del grado de hipoplasia y tejidos
más afectados.
• Malformationes cardiacas conotroncales (estructuras derivadas del 3º y 4º arco faríngeo)
o Cayado aórtico (estenosis, dilataciones…)
o Persistencia ductus arterioso
o Tetralogía de Fallot (conjunto de malformaciones)
• Aplasia o hipoplasia de paratiroides: Hipoparatiroidismo y toda la clínica derivada
• Aplasia o hipoplasia Timica: Déficit de linfocitos T e Inmunodeficiencia con diversos grados
de afectación según la cantidad de timo funcional.
• Otras características:
o Malformaciones faciales caracteristicas
o Microdelecion 22q11 in > 80%
• CLÍNICA muy variable dependiendo del grado de hipoplasia del timo, puede haber ausencia
o niveles bajos de células T. LB normales
Algunos niños afectados presentan formas leves sin apenas infecciones y crecen
normalmente sin requerir tratamiento.
Las formas graves tienen síntomas parecidos a la Inmunodeficiencia combinada severa:
o Susceptibilidad a enfermedad injerto contra huésped por transfusiones no irradiadas.
o Susceptibilidad a infecciones por virus, hongos, micobacterias y parásitos unicelulares
(Pneumocystis jirovecii, criptosporidiuym, etc.)
Los casos severos se tratan con trasplante de timo fetal.

2. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA LIGADA AL CROMOSOMA X. Enfermedad de Duncan

Respuesta inmune inadecuada a la infección por el virus de Epstein-Barr, no tienen
susceptibilidad a otros virus o bacterias, sólo al EBV. El 80% se debe a mutaciones en el gen
SAP (SLAM-asociated protein) que codifica una proteína esencial en la activación de células
NK, T y B.

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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

• CLÍNICA: Los pacientes son normales hasta que sufren una mononucleosis infecciosa
(infección por EBV) momento en el que Los Linfocitos CD8 citotóxicos se activan
policlonalmente al reconocer las células B infectadas por el virus.
El 75% desarrollan una mononucleosis muy severa, con hepatitis fulminante (fatal en la
mayoría de los casos).
Si sobreviven a la infección primaria, tienen muy mal pronóstico porque la mayoría acaba
desarrollando:
o defectos inmunes de linfocitos T, B y NK,
o hipogammaglobulinemia
o linfomas de celulas B (suelen ser fatales)
• TRATAMIENTO: TPH
Tres formas clínicas:
o Mononucleosis infecciosa severa (70%)
Se complica con hemofagocitosis o síndrome linfoproliferativo agudo.
Es la forma más frecuente y suele ser fatal
o Sindrome linfoproliferativo (15%)
o Deficiencia de anticuerpos (15%)
Hipogammaglobulinemia.
Deficiencia selectiva de IgA
Síndrome de hiper IgM.

3.SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH

Se define por la tríada trombocitopenia + eccema + infecciones

[Link] HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR

Deriva de la activación descontrolada de macrófagos por disfunción CTL y NK:

• Perforina
• MUNC, sintaxina.(desgranulación)

DEFECTOS DEL COMPLEMENTO (Fuera de la inmunidad adaptativa)

Las deficiencias en los últimos factores del complemento, de C5 a C9 (factores que forman
el MAC) se caracterizan por una susceptibilidad a Neisseria (meningitis de repetición en el
adulto joven. Los defectos en los factores de C2 a C4 se asocian a procesos de
autoinmunidad (sobre todo a LES)
• TRATAMIENTO
1.- Antibióticos y antifúngicos
2.- Inmunoglobulinas
3.- Transplante de progenitores hematopoyéticos: MO, sangre de cordón umbilical
4.- Terapia génica: ADA, γc

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Día: 9/02/15 Profesor: Estela Paz Cogido por: Amaia y Teresa

Asignatura: Inmunopatología TEMA: T4 Inmunodeficiencias primarias

Tratamiento con Inmunoglobulinas:

• INDICACIONES:
1.- Terapia de reemplazo en ID primarias o secundarias cuando IgG<500 mg/dl
A) IV: Infusiones cada 3-4 semanas
B) Subcutánea: semanal, en casa
2.- Enfermedades autoinmunes (efecto inmunomodulador)
• EFECTOS SECUNDARIOS:
1.- Leves: fiebre, vómitos, mialgias… al comienzo de la infusión. Secundarios a la formación
de agregados de Ig, inmunocomplejos y activación del complemento.
2.- Severos: en pacientes con factores de riesgo previos: meningitis, insuficiencia renal,
anafilaxia….
3.- Riesgo de transmisión de infecciones

P á g i n a 12 | 12
Sara Bonet

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (CELULARES)

Podemos hablar de unos niveles de células T CD3+ por debajo de 500 µL donde las mutaciones
son muy deletéreas (IDCS clásica), niveles por encima de 500µL (ID de células T con células T
autólogas, mutaciones hipomórficas en genes asociados a IDCS) y de síndromes multisistémicos.

1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS SEVERAS

Son IDP que afectan a ambas ramas de la inmunidad, tanto humoral como celular (las causas
primitivas afectan al linfocito T pero al final a ambas). Las incidencias son de uno por cada
30.000/25.000 nacidos vivos según los programas de screening neonatal y es característico que
aparezca en pacientes donde hay consanguinidad familiar y en ciertos grupos genéticos
endogámicos.

Clínica
Presencia de infecciones muy severas desde el nacimiento. Hay pocos neonatos que sobrevivan a
estas infecciones pero los que lo hacen sufren muchos tumores (sarcoma de kaposi, linfomas) y si
consiguen sobrepasarlo tienen muchos problemas para crecer en peso y estatura (falta de medro),
presentan ausencia de tejido linfático (no tienen cadenas ganglionares) y si tomamos una
radiografía de tórax se observa que no hay timo, viéndose una ausencia de sombra tímica (esto es
normal a partir de la adolescencia, pero en este caso lo vemos en el niño recién nacido)

Además presentan una patología derivada de la presencia de células T alogénicas maternas, de

manera que linfocitos T de la madre han pasado al niño y generan en él la enfermedad de injerto
contra huésped. Estos niños suelen fallecer en edades muy tempranas (10 días de vida).

Diagnóstico
Tienen una linfopenia severísima y falta de proliferación de linfocitos T. Los linfocitos no son
C45RA (marcador característico de los linfocitos T naive) lo cual demuestra una timopoyesis
inefectiva o carente y además no tienen TRECs (círculos de escisión de los receptores T). Estos
TRECs se pueden observar mediante PCR. En un sujeto en el que los TRECs de partida son
pocos, se necesitarán muchos ciclos hasta que el sistema sea capaz de detectar el amplificado
del TREC, desplazando la curva que sería normal hacia la derecha (hacen falta muchos ciclos
para detectar la misma cantidad de TRECs) ver ppt.

Tratamiento:
Son una emergencia médica porque se infectan rápidamente y necesitan aislamiento. Se les debe
administrar antibióticos, Igs vía IV y las vacunas están contraindicadas, si necesitan recibir
transfusiones se les debe administrar sangre irradiada para eliminar los linfocitos (y que no se
comporten de manera agresiva causando enf. injerto contra huésped). Los niños que sobreviven
necesitan trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Además de ausencia de linfocitos T, hay varias posibilidades de combinación con respecto a las
células B y NK.

T-,B-, NK-M IDCS

Hay una serie de patologías que cursa con ausencia de linfocitos T, ausencia de B y ausencia de
NK. La disgenesia reticular presenta una alteración del metabolismo mitocondrial y diferenciación
leucocitaria. Cursa con neutropenia severa y sordera y su causa radica en mutaciones de
adenilato kinasa 2. El tratamiento pasa por un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Por otro lado está el déficit de adenosín deaminasa, que tiene su patogenia en un acúmulo de
purín nucleósidos tóxidos.
Sara Bonet
T-,B+,NK- IDCS
Puede deberse a mutaciones en el gen que codifica para la cadena gamma común (forma parte
de receptores de múltiples citoquinas como IL2, IL4, IL7, IL9, IL15…) El defecto está asociado a
cromosoma X.
Otras se deben a mutaciones en Jak3, molécula intracitoplasmática indispensable para transmitir
la señal de activación celular, que no ocurrirá en estos pacientes.

T-,B-,NK+, IDCS
La causa más frecuente son las mutaciones en RAG1 y RAG2, genes que codifican para las
recombinasas, necesarias para que los linfocitos T y B recombinen sus receptores VDJ. Estos
pacientes por tanto no tendrán linfocitos T ni B.

Otras mutaciones que cursan con esta IDCS son artemis, cernunnos, DNA ligasa 4, DNA PK,
enzimas necesarias para corregir o reparar las mutaciones que surgen de forma espontánea en el
ADN, por lo que estos pacientes además de tener IDCS, tendrán gran sensibilidad a la radiación y
a desarrollo de tumores.
Todos ellos necesitan un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

T-,B+,NK+ IDCS
Se debe a mutaciones de los subcomplejos que conforman CD3, o en el receptor de la IL7,
mutaciones en CD45 o en el gen de coronina que impide la salida de células T del timo y ganglios
linfáticos. Todos necesitan trasplante de progenitores hematopoyéticos.

2. SÍNDROME DE OMENN

Se debe a mutaciones hipomórficas en genes asociados con SCID (RAG1, RAG2, ADA, gamma
común etc), son mutaciones que no causan una clínica tan severa.

Clínica
Tienen diarreas crónicas, neumonitis, falta de medro, linfadenopatía, hepato y esplenomegalia,
eritrodermia (nacen con piel enrojecida y con aspecto mojado), pérdida de proteínas que puede
provocar edema y alteraciones metabólicas. Los linfocitos T en función de la mutación causante
pueden ser normales pero defectuosos o bajos. Estos niños pueden tener expansiones
oligoclonales que están infiltrando la piel, el intestino o el hígado de manera agresiva y que son de
origen materno.
Cuando se les estimula los linfocitos T no proliferan in vitro y los TRECs están reducidos o
ausentes. Además pueden sufrir infecciones por la falta de anticuerpos (al no tener LT no tienen
cooperación y la rama humoral tampoco funciona bien). Muchos tienen IgE sérica elevada,
eosinofilia y eccema. Necesitan cuanto antes trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Sara Bonet
3. OTROS SÍNDROMES CON INMUNODEFICIENCIA (síndrome de DiGeorge, enfermedad
linfoproliferativa ligada al cromosoma X, síndrome de Wiskott Aldrich y lifohistiocitosis
hemofagocítica familiar)

A) SÍNDROME DE DIGEORGE

Es una embriopatía que cursa con falta durante el desarrollo embrionario de los tejidos que
derivan de las tercera y cuarta bolsas faríngeas. Su clínica es muy varable y depende del grado de
hipoplasia y de los tejidos más afectados.

Clínica:
- Malformaciones cardíacas conotroncales: afectación del cayado aórtico, persistencia del ductus
arterioso y cuadro de tetralogía de Fallot.
- Aplasia o hipoplasia de paratiroides: desarrollo de hipoparatiroidismo.
- Aplasia o hipoplasia del timo: desarrollo de inmunodeficiencia con diversos grados de afectación
según la cantida de timo funcional
- Otras características: aparecen malformaciones en la cara y en más del 80% de los casos una
microdeleción 22q11 (brazo largo)

La clínica es variable y generalmente depende del grado de hipoplasia del timo. Puede haber
ausencia o niveles bajos de células T, aunque los B estén normales. No obstante, algunos niños
afectados presentan formas leves sin manifestar casi infecciones y crecen de manera normal sin
necesitar tratamiento.
A pesar de ello, sí que hay curso con formas graves en muchas ocasiones y los síntomas son
parecidos a la inmunodeficiencia combinada severa:
- Estos pacientes presentarán susceptibilidad a enfermedad injerto contra huésped causada por
transfusiones no irradiadas, además de susceptibilidad a infecciones por virus, hongos,
micobacterias y parásitos unicelulares (pneumocystis, jirovecii, criptosporidium etc)
Los casos severos se tratan con trasplante de timo fetal

B)ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA LIGADA AL CROMOSOMA X (XLP)=

ENFERMEDAD DE DUNCAN

Es una respuesta inmune inadecuada a la infección por el virus de Epstein-Barr. El 80% es por
mutaciones en el gen SAP que codifica una proteína esencial en la activación de las células NK, T
y B.
Los pacientes son normales hasta que sufren una mononucleosis infecciosa por infección de EBV,
y a partir de este momento los linfocitos CD8 citotóxicos se activan de manera policlonal al
reconocer las células B infectadas por el virus. En el 75% se desarrollará una mononucleosis
infecciosa muy severa con hepatitis fulminante.
Si el paciente sobrevive a las infecciones primarias, tienen mal pronóstico porque la mayoría
desarrollan al cabo de un tiempo defectos inmunes de linfocitos T,B y NK, hipogammaglobulinemia
o linfomas de células B (estos últimos son fatales).

Clínica:
Esta enfermedad se manifiesta según tres formas clínicas:
1. Mononucleosis infecciosa severa (70%) que se complica con hemofagocitosis o síndrome
linfoproliferativo agudo. Es la forma más frecuente y suele ser fatal.
2. Síndrome linfoproliferativo (15%)
3. Deficiencia de anticuerpos (15%) con hipogammaglobulinemia, deficiencia selectiva de IgA y
síndrome de hiper IgM.
El tratamiento pasa por el trasplante de precursores hematopoyéticos
Sara Bonet
C) SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH:
Cursa con trombocitopenia, eccema e infecciones.

D) LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR

Es una activación macrofágica descontrolada por disfunción de linfocitos T citotóxicos y NK. Hay
aumento de perforina, MUNC y sintaxina que produce desgranulación.

E) DEFECTOS DE COMPLEMENTO
Provocan susceptibilidad a Neisseria (meningitis de repetición en el adulto joven) por defectos en
MAC (C5 a C9), y autoinmunidad por defectos en C2 y C4 (desarrollarán lupus).

TRATAMIENTOS
Antibióticos y antifúngicos, inmunoglobulinas, trastornos de progenitores hematopoyéticos (tanto
médula ósea como sangre de cordón umbilical) y desarrollo de una terapia génica (ADA,
gammac).
El tratamiento con inmunoglobulinas es una terapia que está indicada en dos casos:
1. Como terapia de reemplazo en inmunodeficiencias primarias o secundarias cuando los niveles
de IgG está por debajo de 500 mg/dL. Puede administrarse por vía IV con infusiones cada 3-4
semanas, o por vía subcutánea con infusión semanal en casa.
2. En enfermedades autoinmunes (efecto inmunomodulador)
Tiene efecto secundarios leves (fiebre, vómitos, mialgias al comienzo de la infusión) y seundarios
a la formación de agregados de Ig, inmunocomplejos y activación del complemento. Puede
provocar efectos severos en pacientes con factores de riesgo previos como meningitis,
insuficiencia renal, anafilaxia. Además pueden suponer un riesgo de transmisión de infecciones.
Sara Bonet

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (HUMORALES)

Pueden afectar tanto a la inmunidad humoral como a la celular.

HUMORAL

La clínica que las acompaña son infecciones que afectan al tracto respiratorio superior como
neumonías, otitis o sinusitis. Además pueden padecer diarrea.
Los principales microorganismos que causan estas afecciones son las bacterias pioógenas
extracelulares. No suele haber virus implicados (porque nuestra defensa ante ellos no depende de
la vía humoral) excepto para los virus que penetran por vía oral o digestiva como enterovirus (es
importante para defendernos de ellos tener IgA e IgM). Con respecto a protozoos son recurrentes
las infecciones de Giardia Lamblia en sujetos con defectos de anticuerpos.

Como tratamiento, estos pacientes necesitarán suplementar las Ig que les falta de por vida, salvo
en los pacientes con defectos aislados de IgA, ya que suelen tener Ac anti globulinas y si reciben
esta terapia podrán desarrollar reacciones anafilácticas.

Las principales inmunodeficiencias de anticuerpos son:

[Link] ASOCIADA AL CROMOSOMA X/ SÍNDROME DE BRUTON.

La mutación que causa este defecto ocurren en el gen BTK presente en el cromosoma X (por lo
que las mujeres serán portadoras y los varones enfermos). El gen BTK es una enzima muy
importante que está en el citoplasma de las células B y participa en su maduración, activación y
diferenciación.
El proceso de maduración en la MO estará detenido entre los estadios de paso de proB a célula
preB o en el paso de preB a célula B inmadura. Por ello, estos pacientes no tendrán linfocitos B en
sangre periférica y además tienen pan-hipogammaglobulineamia (ausencia de todas las Ig). No
tendrán centros germinales en sus folículos.

Clínica
Esta enfermedad suele debutar en el niño, en el primer año de vida. Esto es importante porque
permite diferenciarla de la inmunodeficiencia común variable. En el síndrome de Bruton, casi todos
los casos se dan en niños.
Estos pacientes tienen infecciones respiratorias recurrentes de tracto alto y bajo por piógenos
encapsulados (bacterias extracelulares) y con las infecciones reiteradas su tejido pulmonar se irá
destruyendo dando lugar a la aparición de bronquiectasias. Este tejido pulmonar con
bronquiectasias es frecuentemente contaminado o infectado por otras bacterias como
pseudomonas.
Además pueden tener diarreas por G, lamblia, sepsis, meningitis, infecciones urogenitales y de la
piel. También padecen infecciones por enterovirus (como echovirus, coxsackie virus). Al
vacunarles con el virus de la polio pueden padecer meningoencefalitis.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en detectar la panhipogammaglobulinemia periférica además de la
ausencia de linfocitos B. Además si realizamos una citometría de flujo y vemos que hay déficit de
expresión Btk, o realizamos la secuenciación de este gen, será más fácil el diagnóstico.
Sara Bonet

Tratamiento
Con respecto al tratamiento, necesitan reemplazamiento con Ig de por vida. Puede ser
administrándolas vía IV (entre 400, 600 gramos por kilo cada 3-4 semanas) una forma frecuente
de administración en niños. De manera subcutánea también se puede adminsitrar (100,150 mg
por kg cada semana) más frecuente en adultos. La terapia sustitutiva con Ig reduce enormemente
el número y severidad de las infecciones alargando la vida media del apciente pero no reduce el
riesgo de infecciones virales, incluidas las meningoencefalitis enterovirales.

Los pacientes deben recibir también profilaxis antibiótica y tratamiento de sus infecciones con
antibiótico. En función de lo severa que sea la falta de Ig, habrá que valorar si se le puede vacunar
(contraindicación relativa de vacunas).

2. INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE (IDCV)

Es un grupo heterogéneo de patologías caracterizado por la reducción en los niveles séricos de

más de un isotipo de Ig junto con una respuesta reducida de anticuerpos frente a vacunas o
infecciones. La mayoría de los pacientes se diagnositcan en edad de adulto joven o adolescente,
presentando una incidencia igual en varones y mujeres.

La IgG tiene que estar por debajo de 500 mg/dL para poder diagnoisticarla. Sobre todo debe
haber disminución de IgG4, IgG2 y también M y E. Se supone que hay una cierta relación entre el
déficit aislado de IgA, el déficit de IgA y de otras Ig y la IDCV.
En estos pacientes sí que hay células B maduras circulantes en numero normal (a diferencia de
Bruton) pero las células plasmáticas y las células B de memoria (IgD- , CD27+) están ausentes, lo
cual sugiere un bloqueo en el paso de diferenciación de células B a células productoras de Ac.
Algunas veces aparece en forma secundaria tras padecer infecciones congénitas por rubeola,
CMV o toxoplasma o en relación con tratamientos farmacológicos con fenitoína.
La IDCV está asociada con ciertos haplotipos HLA, que podrían aportar susceptibilidad genética,
pero está mal definida.

En la IDCV1 se han encontrado mutaciones en el gen de ICOS, un receptor de membrana del

linfocito T que se combina con su ligando (expresado en la membrana del linfocito B) siendo un
paso fundamental para la actuación correcta del linfocito B.
En la IDCV2, las mutaciones se han encontrado en una proteína de membrana del linfocito B que
se denomina TACI también indispensable para la interacción con T
En la IDCV3 hay una mutación del receptor CD19, en la IDCV4 hay una mutación en el receptor
baf, en IDCV5 hay una mutación en CD20 y en IDCV6 hay una mutación CD81.
Todas estas moléculas son necesarias para la interacción entre linfocito B y T, y todas menos la
primera son defectos en las proteínas de membrana de los linfocitos B.

Clínica
Estos pacientes tienen infecciones respiratorias de repetición por bacterias piógenas
extracelulares de tracto alto y bajo (sinusitis, bronquitis y neumonías respectivamente).. Con el
tiempo y la repetición, los pacientes hacen bronquiectasias que pueden infectarse por
pseudomona o aureus.
Pueden padecer celulitis, impétigo o forúnculos. Presentan diarreas intermitentes y más o menso
crónicas por [Link], artralgias y artritis por bacterIas encapsuladas o por Mycoplasma, que
mejoran cuando se les da el tratamiento.

Se infectan por enterovirus y algunos pacientes tienen cierto defecto de células T sufriendo
infecciones por hongos con formación de granulomas (por ejemplo por jiroveci). A veces se
acompaña con enefermedades autoinmunes de manera paradójica, como anemia perniciosa,
neutropenia, Graves, artritis reumatoide etc. Es muy frecuente que estos cuadros de
autoinmunidad consistan en monocitopenias o bicitopenias.
Sara Bonet
En algunos casos el síndrome de Evans (anemia hemolítica de origen autoinmune+púrpura
trombocitopénica) pueden preceder al desarrollo de IDCV.
Tienen una incidencia aumentada de linfomas gastrointestinales y del desarrollo de GLILG, una
enfermedad intersticial pulmonar granulomatosa y linfocítica, que redcue la supervivencia de estos
paicentes en un 50%.

Diagnóstico:
Para realizar un diagnóstico IgG tiene que estar por debajo de 500 mg/dL en sangre. Se les da
antibióticos en función de la infección, sustitución de Ig por vía iV o SC de por vida, en las mujeres
embarazadas con esta patología se recomienda aumentar la dosis en un 50% durante el tercer
trimestre del embarazo para proteger al recién nacido durante los primeros meses en la etapa
neonatal.

Tratamiento
La diarrea por Giardia se trata con metronidazol y están contraindicadas las vacunas de virus
vivos

3. SÍNDROME DE HIPER IgM:

Falta una señal derivada de la interacción CD40-CD40L (expresada en linfocitos B y T
respectivamente), que es una señal imprescindible para que el linfocito B haga un cambio de
clases de Ig (traía IgM e IgD de la médula ósea). Una vez que encuentra su antígeno en CN se
activa y cambia las Ig.
Por ello, tienen cifras normales o elevadas de IgM pero cifras bajas de todas las demás (IgG
principalmente), además de ausencia de centros germinales. La forma genética más frecuenta va
ligada al cromosoma X por mutaciones en el gen que codifica para CD40L.

Éste conforma el SHI de tipo 1. El de tipo 2 se debe a mutaciónes en citidín deaminasa inducida
por activación, el tipo 5 a mutaciones en la uracil glicosilasa (ambas enzimas forman parte de la
maquinaria genética necesaria para realizar el cambio de inmunoglobulinas). El de tipo 3 se debe
a defectos en CD40 y el tipo 4 a todos los síndromes en los que no se halla un defecto genético.
El tipo 6 ocurre por mutaciones en la proteína NEMO (un modulador esencial de NFkB) y en este
caso el SHI irá acompañado de un cuadro de displasia ectodérmica anhidrótica.

Clínica:
Habrá un aumento en la susceptibilidad a infecciones de repetición por bacterias piógenas que se
sufren en forma de sinusitis etc (tracto alto y bajo) además de diarreas. La inmunidad celular
también será defectiva porque no se activarán los suficientes macrófagos y células dendríticas,
padeciendo una disponibilidad a infecciones por un hongo llamado Pneumocystis jiroveci.

Cierto porcentaje de pacientes sufre neutropenia, infecciones por el hongo criptosporidium y

conforme la enfermedad avanza pueden padecer colangitis esclerosante. Hasta el 20% de estos
pacientes tienen un cuadro asociado de características autoinmunes y un aumento del riesgo de
padecer linfomas.

Tratamiento:
Además de tratar las infecciones con antibióticos correspondiente se les debe administrar Igs de
por vida y en función de la gravedad puede plantearse un trasplante de MO.
Sara Bonet

4. DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA

Es la inmunodeficiencia primaria más frecuente (1 de cada 600 europeos). Para diagnosticarla

tiene que haber una IgA por debajo de 7mg/dL. Puede aparecer aislada o asociada a defectos de
IgG2, defectos de otras subclases de IgG y alteraciones de linfocitos T.
Puede haber agrupación familiar (unos sufren déficit de IgA, otros de IgG y otros de IDCV) porque
forman parte de un mismo grupo de patologías. Se desconoce su causa aunque se supone que
existe un bloqueo en la diferenciación terminal de los linfocitos B en el cambio de clase a IgA. A
veces se asocia de forma secundaria a tratamientos con sulfasalazina, penicilamina, sales de oro
o fenitoína. La incidencia es similar en ambos sexos.

Clínica
La mayoría son asintomáticos. En algunos casos pueden aparecer infecciones respiratorias de
repetición por bacterias encapsuladas o diarrea por [Link]. En más de la mitad de los pacientes
hay Ac anti IgA o frente a otras clases de Ig y por tanto es importante saber si los tienen
previamente al tratamiento con Igs intravenosas.

En muchas ocasiones se acompaña de patologías autoinmunes como artritis reumatoide juvenil,

LES, DM1, sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia perniciosa, enfermedad celíaca (lo
cual puede suponer un problema diagnóstico porque para demostrar la enfermedad celíaca se
buscan anticuerpos, pudiendo obtener un falso negativo). Además tiene asociaciones con la
cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, pioderma gangrenoso y vitíligo.
Hay aumento de padecer ciertos cánceres como linfomas, leucemias, adenocarcinoma gástrico y
colon.

Tratamiento:
Antibiótico necesario para las infecciones y si al defecto de IgA se les suma el defecto de otras Igs
(y si garantizamos que no hay Ac anti Igs) se puede administrar tratamientos de aportar Ig.

5. DEFICIENCIAS DE SUBCLASES DE IgG

Hasta un 10% de la población puede tener deficiencias selectivas de una o varias subclases de
IgG sin manifestaciones clínicas, que no requieren tratamientos yq ue suelen responder muy bien
frente a vacunas. Para diagnosticarlo, tiene que haber niveles reducidos de esa subclase y un
defecto funcional.

El más frecuente es el que afecta a IgG2. La mayoría son idiopáticos aunque algunos son
secundarios a ciertos fármacos o infecciones. Los pacientes que tienen síntomas lo hacen en
forma de sinusitis, otitis e infecciones pulmonares recurretnes. En algunas formas severas y
crónicas el paciente puede desarrollar una fibrosis o bronquiectasias. Estos pacientes para
diagnosticarlos se les hace una prueba funcional que consiste en administrarles vacunas (un
panel de 5,6) y para hablar de este déficit deben responder mal al menos a la mitad de las
vacunas
Puede asociarse con defecto de IgA y/o de IgG4. Algunos casos pueden progresar a IDCV.
El tratamiento se basa en administración de antibióticos y profilaxis con IVIG en casos muy
severos.
Sara Bonet

6. HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA

Es un diagnóstico retrospectivo que se hace cuando un niño tuvo en el pasado unos niveles de Ig/
IgA/IgM en un 95% inferior al intervalo de normalidad de la misma edad, medido dos veces.
Normalmente con el paso del tiempo van recuperando los niveles con el paso del tiempo, por eso
es un diagnóstico retrospectivo (déficit transitorio). En general no suele haber infecciones severas,
se suelen descubrir al azar estudiando a la familia o por otras infecciones de repetición.
La mayoría de pacientes normalizarán los niveles a los 2 años de edad, aunque una minoría
evolucionará a IDCV
Sara Bonet

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Las principales causas de inmunodeficiencias secundarias son las siguientes:

1. Alteraciones metabólicas (desnutrición proteico-calórica, diabetes mellitus o uremia)

2. Pacientes con cáncer avanzado
3. Infecciones por virus (CMV, gripe, varicela, VIH).
4. Inmunosupresión yatrogénica
5. Condiciones ambientales (radiación, altitud e hipoxia, vuelos espaciales, respuestas
linfoproliferativas)
6. Estrés (traumatismos, cirugías y esplenectomías)
7. Causas genéticas (Síndrome de Down, de Turner, anemia falciforme y fibrosis quística)

1. ALTERACIONES METABÓLICAS

A) Desnutrición proteico-calórica
Es la más común en los países en vías de desarrollo, en los que la falta de proteínas, grasas,
vitaminas y minerales afecta a la maduración y a la función del sistema inmune, sobre todo de las
T pero en general de todas.
Se produce así una alteración de células T que afectará a la inmunidad celular y provocará una
alta tasa de infecciones.

Con respecto a la deficiencia de los oligoelementos el déficit de Zinc aumenta las infecciones
porque altera la barrera mucosa intestinal.
A veces el paciente toma una cantidad adecuada de alimentos pero tienen problemas de
absorción intestinal.

B) Diabetes mellitus (I y II)

Aparece un aumento de susceptibilidad a infecciones, linfopenia, anergia cutánea (si les
sometemos a pruebas para evaluar la respuesta T, observaremos que no hay respuesta cutánea)
y una disminución en la proliferación T in vitro.

C) Uremia (Insuficiencia renal crónica)

Hay un aumento de susceptibilidad a infecciones con mayor riesgo de sepsis. Se disregula el
sistema inmune cursando con inmunodeficiencia, inflamación crónica y aumento del estrés
oxidativo.
Hay fagocitosis defectiva y los pacientes con insuficiencia renal crónica que están en hemodiálisis
son más susceptibles a infecciones porque descienden las células T naïve porque éstas mueren
por apoptosis.
Sara Bonet

2. CÁNCER AVANZADO

Sobre todo en estadios avanzados disminuyen tanto la respuesta humoral como la celular en gran
medida porque los tumores pueden producir sustancias inmunosupresoras como TGF ß que
interfiere en la función linfocitaria.
Los tumores de médula ósea (incluyendo las metástasis que afectan a la MO y leucemias que
surgen de ella) pueden interferir con el crecimiento y desarrollo de los linfocitos normales y de
otros leucocitos (porque afectarán al funcionamiento normal de la médula).

3. INFECCIONES POR VIRUS

- Citomegalovirus: es un virus muy ubicuo que provoca un cuadro mononucleósico con

disminución de la presentación antigénica porque impide la formación de moléculas HLA en las
células que infecta (son necesarias para la presentación a linfocitos T) y además produce una
proteína homóloga a IL10, que es una citoquina inmunosupresora.
- Gripe: cursa con linfopenia de células T, proliferación linfocitaria disminuida e incremento de las
Treg (son las que frenan la respuesta inmunitaria).
- Varicela: disminuye la presentación antigénica, disminuye la síntesis de Ig y favorece la muerte
de linfocitos por apoptosis.
- Sarampión: este virus infectará el tejido linfoide penetrando por un receptor del complemento
que es CD46 y reducirá la presentación antigénica, reducirá también la citotoxicidad de los
CD8+ y disminuirá la producción de Igs durante varias semanas. Si se mantiene de manera
prolongada puede aparecer un cuadro de panencefalitis esclerosante subaguda.
- EBV: es el virus que provoca la mononucleosis infecciosa con linfoproliferación autolimitada y
subclínica. La diana de este virus son los linfocitos B y penetra en ellos a través del receptor
para complemento CD21 y les hace proliferar sin provocar apoptosis. Esto provoca que las
células T se activen de manera específica con expansión oligoclonal (se activan familias
concretas y se expanden para eliminar los B infectados) y se acompaña de anergia T relativa.
- VIH:
La tasa de infección por VIH a nivel global es estable, pero la tasa más alta y la mayor mortalidad
corresponde a la zona subsahariana. A nivel mundial el contacto heterosexual es la causa
principal de estas infecciones y el contagio madre-hijo se han reducido gracias a la profilaxis.
La hipótesis más aceptada actualmente es que el VIH-1 (forma más habitual) procede del SIV
(virus en simios), que evolucionó primero a VIH-2 y éste por último a VIH-1.
Dentro de las vías de infección las más frecuentes son:

1. Contacto sexual : la más frecuente a nivel mundial, generalmente heterosexual.

2. Parenteral: inyección de drogas o productos sanguíneos contaminados.
3. Perinatal: en el útero, durante el parto o en el período de lactancia.

Genoma viral del VIH

Gag, pol, env: genes que codifican para

proteínas estructurales.
Tat, Rev: genes que codifican para
proteínasreguladoras (éstas intervienen
en la transcripción)
Nef: es una proteína Accesoria. interviene
en la ficiencia de la replicación,
disminuyendo la expresión HMC en las
infectadas y favorece la edocitosis de
CD4.
Sara Bonet

Inmunopatogenia del VIH

El virus VIH penetra por piel y mucosas y al
entrar en contaco con ellas se internaliza en
células dendríticas aprovechando un receptor
de membrana de éstas que es el DC-SIGN.
Como las células dendríticas en CN son las
encargadas de presentar antígenos, estas
células emigran a los ganglios linfáticos y
transfieren presentando al virus a los CD4.
GALT (intestino) es una diana temprana en la
infección de VIH y en los primeros estadios de
la infección, muchos CD4 de GALT mueren por
apoptosis y por autofagia
Para la entrada del VIH a la célula T, es necesaria la concurrencia del receptor CD4 y los co-
receptores de quimioquinas CCR5 y CxCR4.

Historia natural por la infección de VIH

1. El primer contacto del individuo con el VIH produce una caída brusca de los CD4+ en sangre,
que pueden llegar a reducirse por debajo de 500/dL. Se caracteriza en este estadio por unos
síntomas pseudogripales (fiebre, cefaleas, odinofagia, faringitis, linfadenopatía generalizada,
rashes…) que dura de 2-6 semanas, en algunos sujetos pasa desapercibido y se puede curar
espontáneamente con una recuperación del número de CD4.
2. En esto momento el sujeto infectado hace la seroconversión (produce anticuerpos antiVIH) y el
paciente entra en un estadio que dura de media 10 años donde los CD4 se reducen de
manera paulatina. Durante toda esta etapa desde el punto de vista clínico el paciente
permanece asintomático.
3. Cuando CD4+ desciende por debajo de 500/µL comienza la fase sintomática y cuando baja
por debajo de 200 hablamos de SIDA. El paciente a partir de aquí puede padecer infecciones
oportunistas, síndrome de desgaste, tumores y es más susceptible a sufrir las siguientes
infecciones:

- Protozoos: Toxoplasma, Cryptosporidium

- Bacterias: Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella.
- Hongos: Candida, Cryptococcus neoformans, coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,
Pneumocystis.
- Virus: Cytomegalovirus, herpes simplex, Varicella-Zoster
- Encefalopatía
- Linfomas (B inducido por EBV incluido)
- Sarcoma de kaposI
Sara Bonet

Estos tres pasos son así en la mayoría de sujetos salvo en los no progresores a largo plazo, que
son sujetos que tienen de forma natural una mutación en el gen que codifica para el gen CCR5 (la
mutación se llama CCR5O32) que evita que el virus entre en linfocitos. Tampoco se infectan los
controladores de élite, pacientes que tienen elevados niveles de perforina y granzima en las NK y
Tc por lo que destruirán rápidamente las infectadas.

Clasificación de CDC para adultos y adolescentes infectados por VIH HACER TABLA!!!

Se basa en categorías clínicas y en el contaje de CD por µL de sangre

Categorías:
A: infección aguda, asintomática, linfadenopatía persistente generalizada
B: condiciones sintomáticas no A ni C (fiebre, anorexia, pérdida de peso…)
C: encefalopatía, infecciones oportunistas o cáncer

Terapia antiretroviral actual: TARGA

Ha permitido cronificar la enfermedad y evitar que los pacientes mueran. Esta terapia combina
dos fármacos que son análogos de nucleósidos y que inhiben la actividad de la transcriptasa
inversa (por ejemplo AZT o zidovudina que es el primer fármaco que se comercializó, también la
lamivudina, estavudina y el abacamir). Con respecto a éste último, el abacamir no se debe
administrar a pacientes que son HLA-B5701, porque tienen predisposición a padecer reacciones
adversas, por lo que antes de administrar el tratamiento habrá que tipificar el HLA del paciente
(esto es importante).
A estos dos fármacos se le añade un inhibidor de la proteasa viral, que es la encargada de
ensamblar los viriones de la cápsida. Por ejemplo el indinavir o el lopinavir.

TARGA disminuye drásticamente el número de copias de ARN en períodos prolongados pero el

virus no se eliminará por completo de los reservorios nunca y además a veces esta terapia puede
producir resistencias, generar toxicidades y supone un elevado coste.

4. INMUNOSUPRESIÓN IATROGÉNICA:

Por ejemplo los corticoides, la quimioterapia y los agentes inmunosupresores favorecen la

supresión del sistema inmune.

Los corticoides son fármacos muy empleados y provocan los siguientes efectos en las células:
- Macrófagos y monocitos: disminuyen el número, los receptores Fc, la síntesis de citoquinas
proinflamatorias y prostaglandinas.
- Linfocitos T: reducen su número y la producción de IL-2 (factor de crecimiento para los
linfocitos)
- Granulocitos: reducen el número de eosinófilos y basófilos pero aumentan el de neutrófilos (el
paciente medicado con corticoides tendrá neutrofilia)
- Endotelio: reducen su permeabilidad y la expresión de moléculas de adhesión además de la
producción de IL-1 y prostaglandinas.
- Mesénquima: disminuyen la producción de fibronectina y prostaglandinas y de la proliferación.
- Fármacos inmunosupresores: disminuyen la respuesta inmune celular y las citoquinas
proinflamatorias, provoca linfopenia, menos fagocitosis y quimiotaxis, neutropenia y debilidad de
las barreras mucosas.
Sara Bonet

Con respecto a las cirugías, la esplenectomía confiere una altísima sensibilidad a sufrir
infecciones por Neumococco. El bazo puede perderse por traumatismo pero a veces se retira
quirúrgicamente para resolver un situación de retirada excesiva de hematíes o plaquetas (el bazo
está demasiado activo y los retira de más-hiperesplenismo).
Antes de la cirugía se les debe vacunar contra neumococco y después de la cirugía deben recibir
profilaxis con antibiótico anti-neumococco de por vida.

La inmunosupresión iatrogénica es la causa más común de IDS en los países desarollados

5. CONDICIONES AMBIENTALES

Las radiaciones UV (tomar el sol) reduce las defensas, la altitud y la hipoxia crónica, los vuelos de
astronautas al espacio y los linfomas o leucemias provocan inmunosupresión por aumento de
apoptosis linfocitaria, citopenia etc.

6. ESTRÉS

Los traumatismos, especialmente los que cursan con importante destrucción tisular, provocan una
pérdida de barrera epitelial, vasodilatación, tormenta de citoquinas etc que favorecerán la
penetración de bacterias y por tanto la inflamación. Esto puede acabar en SRIS o SDRA..

7. CAUSAS GENÉTICAS:

A) Síndrome de Down
Tienen linfopenia y disminución de T naïve. En estos pacientes el timo involuciona de manera
prematura en vez de en la adolescencia, tienen déficit en la respuesta de anticuerpos con
deficiencias en subclases de IgG. Sus fagocitos no pueden hacer bien la quimiotaxis ni su
capacidad antimicrobiana.

B) Síndrome de Turner:
Cursa con linfopenia T, respuestas linfoproliferativas bajas y niveles bajos de IgG e IgM.

C) Anemia falciforme o drepanocitosis:

Hay mutaciones en los genes que forman las cadenas de la hemoglobina y por tanto ésta es
anómala lo cual deforma los hematíes. Cursa con esplenectomía e infartos en el bazo que tras
varios sucesos así, se pierde, por eso se dice que es “autoesplenectomía” lo cual deja al paciene
con alta susceptibilidad a padecer infecciones por Neumococco.
Además estos pacientes tienen baja respuesta de Ac contra polisacáridos y complemento ineficaz.

D) Fibrosis quística:
Disminuye la inmunidad de las mucosas produciendo bronquiectasias y provocando que el
paciente tenga más susceptibilidad a infectarse por Pseudomonas.
Sara Bonet

IDS “NORMALES”

Período neonatal: se considera que es normal cierto grado de inmunodeficiencia de manera

normal porque los órganos linfoides aun son inmaduros, su SI no tiene memoria inmunológica
porque aun no ha hecho frente a ningún antígeno, la IgG que tiene es de la madre y se irá
consumiendo hasta los 6-7 meses (siendo más suscpetible aquí), tienen poca capacidad de
almacenamiento de neutrófilos y tanto estos como la función de NK están disminuida.

Edad avanzada: tienen disminución celular antígeno específica y tienden a la autoinmunidad por
oligoclonalidad de T y B disminuidas
Día: 16/02/2015 Profesor: Estela Cogido por: Alberto y Borja

Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

TEMA 6: Bases fisiopatológicas de la Autoinflamación y autoinmunidad

La autoinmunidad es una situación en la que el sistema adaptativo ataca a las estructuras

propias del organismo, es la respuesta inmune frente a los antígenos propios, cuando se
produce de forma intensa, puede desencadenar enfermedades autoinmunitarias, que se
caracterizan por lesión de las células, tejidos y órganos.

Todos los humanos tenemos un mínimo grado de respuesta autoinmune basal que parece
formar parte de los mecanismos destinados a eliminar células muertas o dañadas, pero cuando
esta respuesta es muy intensa aparece la enfermedad.

La presencia de autoanticuerpos a bajo nivel no puede considerarse patológica.

En la autoinflamación tenemos las mismas situaciones que antes pero estimulando la

inmunidad innata, por tanto son un conjunto de diversas enfermedades, generalmente
hereditarias, caracterizadas por la presencia de episodios inflamatorios agudos recurrentes y
de duración variable que no están desencadenados por ninguna causa identificable
(autoinmunidad, neoplasias, infecciones, etc.).

Recientemente se ha descrito que están asociadas a defectos y mutaciones en genes

relacionados con la respuesta inmune innata y la inflamación. (Son como “tormentas” de
citoquinas.)

Ambas son un ataque del sistema inmune al propio cuerpo pero En la autoinmunidad es
fundamentalmente por la Inmunidad adaptativa y en la autoinflamación por la inmunidad
innata.

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Día: 16/02/2015 Profesor: Estela Cogido por: Alberto y Borja

Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

Como podemos observar, autoinmunidad y autoinflamación forman los dos polos de un

espectro, en un polo encontraríamos las enfermedades causadas por un solo gen que
producen autoinflamación y en el otro las que producen enf. autoinmunes por causa
monogénica. Entre estos polos encontramos las enfermedades poligénicas autoinflamatorias,
autoinmunes o de patrón mixto.

A continuación vamos a estudiar distintas enfermedades autoinflamatorias monogénicas:

1. FIEBRE FAMILIAR MEDITERRÁNEA; FMF

Esta causada por mutaciones en el gen MEFV (herencia Autosómica Recesiva) que codifica la
proteína marenostrina o pirina que se expresa principalmente en los leucocitos (neutrófilos,
eosinófilos y monocitos) y juega un papel muy importante en la regulación de la respuesta
inflamatoria innata. La pirina es un inhibidor de caspasa 1 que es una proteína
antiinflamatoria.

Consecuencias: falta de control de la inflamación, llevando a respuestas inflamatorias

exageradas o demasiado prolongadas.

Síntomas: Crisis periódicas de fiebre y dolor por inflamación de una o varias serosas
(peritoneo, pleura, pericardio, sinovia de las articulaciones o túnica vaginal del testículo).

Lesiones en piel. Sobretodo produce serositis.

Los pacientes con esta enfermedad tienen un mayor riesgo de padecer amiloidosis. Las crisis
duran de unas horas a 3-4 días

Tto: Colchicina

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Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

2. TRAPS; SÍNDROME DE FIEBRE PERIÓDICA RELACIONADA CON EL RECEPTOR DE TNF

Causas: Mutaciones en el gen TNFR-1, esto implica una baja expresión del mismo que se
traduce en mayor concentración de TNF-α en la circulación.

Síntomas: Ataques episódicos de inflamación grave que se acompañan de fiebre, respuesta de

fase aguda y malestar grave, mialgias, rash… Edema periorbital muy característico

Patrón de herencia: Autosómica Dominante con penetrancia incompleta (existen portadores

sanos).

Los episodios son muy prolongados (>5d, o incluso semanas).

Tratamiento: anakinra que es un bloqueante de il1

3. HIDS; HIPERIMMUNOGLOBULINEMIA D CON FIEBRE PERIÓDICA

Causas: ocurre por Mutaciones en el gen MVK, mevalonato quinasa. (Involucrada en la

producción de colesterol por la vía de los isoprenoides).

Los pacientes tienen un Defecto de apoptosis y aumento de citoquinas proinflamatorias.

Síntomas: Ataques de fiebre recurrente (4-6 días) con linfadenopatías cervicales (muy
característico), inducidos por vacunación, vómitos y diarrea.

IgD>100 UI/ml. No se sabe muy bien porque esta aumentada.

TTO: anakinra

FMF, TRAPS y HIDS son síndromes autoinflamatorios periódicos.

4. CAPS; SÍNDROMES PERIÓDICOS POR DEFECTOS EN CRIOPIRINA

Causas: ocurre por Mutaciones en el gen NLRP3 que codifica la proteína criopirina, un
componente de un multímero llamado inflamosoma (junto con caspasa 1, PYCARD, etc.).

El inflamasoma activa las citoquinas inflamatorias IL1-β e IL18

Enfermedades asociadas:

• síndrome autoinflamatorio familiar por frio que es el principal desencadenante

• síndrome de Muckle-Wells
• enfermedad inflamatoria sistémica de inicio neonatal

Ataques inducidos por frío. Asociación con meningitis aséptica, sordera...

TTO: anakinra que es un bloqueante de il1

CAPS es una enfermedad autoinflamatoria persistente

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Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

PRINCIPALES MECANISMOS DE TOLERANCIA

Hay muchas posibilidades para generar tolerancia.

Para producir un tipo de tolerancia central, el mecanismo más importante es la deleccion de

linfocitos en el timo y en la medula ósea y el cambio de especificidad de las inmunoglobulinas.

También es importante la anergia periférica que consiste la inactivación celular mediante

señalización débil sin que haya un coestímulo. Se produce en tejido linfoide secundario.

Otro tipo de tolerancia es el que involucra a las células reguladoras, esto se produce por
supresión de citosinas y señales intercelulares en zonas de inflamación o en tejido linfoide
secundario.

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Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

La autoinmunidad puede estar determinada por diversos factores:

• Genéticos
• Alteraciones locales de tejidos
• Alteraciones en linfocitos
• Conexión con otros sistemas homeostáticos
• Ambiente

Las enfermedades autoinmunes monogénicas son ALPS, IPEX y APECED

ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome )- genes fas o fas ligando mutados.

IPEX (polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) – mutaciones en foxp3

APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) – mutaciones

en el gen aire que se expresa en el timo y favorece la depleción de clones autoreactivos.

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Asignatura: Inmunopatología TEMA 6: bases fisiopatológicas de la autoinflamación y autoinmunidad

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Las enf autoinmunes las podemos clasificar según sean órgano especificas o no órgano
específicas. Luego hay otras que son intermedias

Órgano-específicas:

• Tiroiditis de Hashimoto
• Enfermedad de graves
• Enfermedad de Addison
• DM
• Anemia perniciosa y anemia hemolítica autoinmune
• Púrpura trombocitopénica autoinmune
• Neutropenia idiopática

NO Órgano-específicas:

• Síndrome de Sjogren
• Artritis reumatoide
• Dermatomiositis
• Esclerodermia
• Lupus

Muchas de estas enfermedades se acompañan de autoanticuerpos pero en la mayoría de ellas

no son los causantes directos de la enfermedad. Los autoanticuerpos son anticuerpos
dirigidos contra antígenos del propio organismo (moléculas de membrana, nucleares,
citoplasmáticos, membranosos e intersticiales).

Su presencia implica que se ha roto la tolerancia a lo propio. Sólo son patogénicos un pequeño
porcentaje y su principal utilidad clínica es como ayuda diagnóstica.

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Los autoanticuerpos nucleares van dirigidos contra el nucleosoma, complejo de replicación,

complejo de transcripción, complejo de maduración (espliceosoma), centrómero o membrana
nuclear.

MÉTODOS DE DETECCIÓN DE AUTOANTICUERPOS

Antígenos completos no purificados

IFI

Utiliza antígenos generales, es muy útil cuando no conocemos el antígeno concreto que
produce la enfermedad, pero se debe complementar con algún test específico y hay tener en
cuenta que es muy difícil identificar falsos positivos. También es útil para el tamizaje.

Los antígenos completos para IFI se pueden obtener de las siguientes maneras:

– Cortes de tejidos múltiples de animal:

• (higado-riñon-estómago de rata): muy utilizado como método de

despistaje inicial de enfermedades autoinmunes

– Cortes de tejidos animales simples:

• Esófago de mono: utilizado básicamente para la determinación de

anticuerpos antiendomisio, también puede utilizarse para la
identificación de los anticuerpos característicos de las enfermedades
vesículo-ampollosas de la piel

• Tejidos endocrinos: utilizados para la determinación de los

autoanticuerpos que aparecen en muchas enfermedades autoinmunes
glandulares (anti-islote pancreático (ICAS), anti-ováricos, anti-
adrenales, anti-hipófisis).

• Musculo estriado: utilizado para la determinación de anticuerpos

contra el mismo

– Extensiones celulares humanas:

• Células transformadas: Células HEP-2: utilizadas básicamente para

identificación de patrones de anticuerpos anti-nucleares (ANA)

• Neutrófilos: utilizados para la identificación de anticuerpos

anticitoplasma de neutrófilo (ANCAS)

– Protozoos:

• Crithidia Luciliae: utilizado para la determinación de anticuerpos anti-

DNAds

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Antígenos purificados
Utilizan antígenos purificados para detectar la especificidad de cada uno.

• ELISA (RIA)
• Western-blot
• Dot-blot
• Multiplex
• inmunoprecipitación,
• Inmunodifusión
• Inmunoelectroforesis
• Inmunocap

ANCAS: Dos patrones fundamentales: el citoplasmático y el perinuclear. Son caracteristicos de

algunas vasculitis. La IFI son métodos de screening pero no informan sobre la especificidad del
antígeno, para ello usamos ELISA o westernbloot, donde cada banda representa una proteína.
Ver la tabla de repaso de las enfermedades inflamatorias y las asociadas en genes que
producen autoinmunidad.

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TABLAS DE REPASO

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Sara Bonet

AUTOINMUNIDAD Y AUTOINFLAMACIÓN
Enfermedades autoinmunes: la autoinmunidad es la respuesta inmune frente a antígenos
propios y cuando se produce de forma intensa puede desencadenar estas enfermedades,
caracterizadas por lesión tisular. Todos los humanos tenemos un mínimo grado de R. autoinmune
basal que forma parte de mecanismos destinados a eliminar células muertas o dañadas, pero si
es muy intensa es perjudicial. La presencia de autoAc a bajo nivel no es patológica.

Enfermedades autoinflamatorias: conjunto de diversas enfermedades, generalmente

hereditarias, que cursan con episodios inflamatorios agudos recurrentes y de duración variable
que no están desencadenadas por ninguna causa identificable (autoinmunidad, neoplasias,
infecciones etc). Pueden estar asociadas a defectos y mutaciones en genes relacionados con la
respuesta inmune innata y la inflamación.

Ambas son un ataque del SI al propio organismo. En la enfermedad autoinmune es fundamental la

inmunidad adaptativa y en la autoinflamatoria la inmunidad innata. Ambas son una combinación de
genética y ambiente
Podría considerarse que ambas son los polos extremos de todo un espectro de enfermedades en
las que en una hay más características de inflamación y en la otra de inmunidad. En los polos
estarán las monogénicas (Ver dibujo PPT)

AUTOINFLAMATORIAS

1. Periódicas: fiebre mediterránea familiar, TRAPS, síndrome de hiper IgD.

2. Persistentes: síndromes asociados a la cripirina, artritis granulomatosa pediátrica, PAPA,
DIRA…

1. Enfermedades autoinflamatorias periódicas:

A) Fiebre mediterránea familiar (FMF)
Su causa es una mutación en el gen MEFV, con herencia autosómica recesiva, que codifica para
la pirina, un inhibidor de caspasa 1 (la caspasa 1 es un componente del inflamosoma necesario
para que haya inflamación).
Estos pacientes tienen una falta de control de la inflamación por lo que se producen en ellos
respuestas inflamatorias exageradas o muy prolongadas.

Los síntomas más frecuentes son crisis periódicas de fiebre y dolor por inflamación de serosas
(peritoneo, pleura, pericardio, sinovia de las articulaciones o túnica vaginal del testículo.) y
lesiones en piel. Estos síntomas duran unos 3-4 días y además estos pacientes presentan más
riesgo que la población general de padecer amiloidosis.
El tratamiento consiste en la administración de colchicina

B) Síndrome de fiebre periódica relacionada con el receptor de TNF (TRAPS)

Se debe a una mutación en el gen TNFR-1 que codifica para la proteína TNF alfa, provocando un
exceso de ésta en la circulación. Se genera entonces una inflamación grave con fiebre, edema
periorbital, mialgias, rash, respuesta de fase aguda y malestar general. Estos episodios duran 5
días o más (incluso semanas)

El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia incompleta (es decir, hay
portadores sanos).
El tratamiento consiste en la administración de anakinra, un anatagonista del receptor de la IL1
(citoquina proinflamatoria muy importante).
Sara Bonet

C) Síndrome de hiperimmunoglobulinemia D con fiebre periódica (HIDS)

Está causado por una mutación en el gen MVK (mevalonato quinasa, una enzima necesaria para
la producción de colesterol por la vía de los isoprenoides).
Esto genera un defecto en la apoptosis linfocitaria y un aumento de las citoquinas
proinflamatorias.

Los síntomas más frecuentes son ataques de fiebre recurrente de forma periódica (4-6 días) con
linfadenopatías cervicales, vómitos y diarreas. Se ha visto que en algunos casos, la administración
de vacunas previas puede desencadenar estos ataques.

En estos pacientes el recuento de IgD está por encima de 100 Unidades Internacionales/mL de
sangre. El tratamiento consiste en administrar anakinra.

2. Enfermedades autoinflamatorias persistentes:

A) Síndromes periódicos por defectos en criopirina (CAPS)
Está causado por una mutación en el gen NLRP3, que codifica para la criopirina, un componente
del inflamosoma (junto con caspasa 1, PYCARD etc). El inflamosoma activa las citoquinas
inflamatorias IL1-ß e IL18 y permite así la reacción inflamatoria.

Hay una serie de enfermedades asociadas a este síndrome como el síndrome autoinflamatorio
familiar por frío, el síndrome de Muckle-Wells o la enfermedad inflamatoria sistémica de inicio
neonatal. Todos estos ataques se desencadenan por frío y tienen asociación con meningitis
aséptica y sordera.

El tratamiento consiste en la administración de anakinra.

B) Artritis granulomatosa pediátrica/ Síndrome de Blau

Es una enfermedad autosómica dominante provocada por la mutación de algún componente en el
eje de NOD2, un receptor de células dendríticas y macrófagos (necesarios para promover la
inflamación).
Esto conlleva la formación de granulomas no caseificantes que se depositan en las articulaciones
y en los ojos (en los ojos produce uveítis).

C) PAPA
Significa combinación de artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné. Debuta en la infancia.

D) DIRA
Es una deficiencia del antagonista del receptor IL-1. Estos pacientes sufren un Rash pustuloso,
osteomielitis y periostitis de inicio neonatal.
Responden muy bien al tratamiento con anakinra
-

Todas las enfermedades que cursan con grandes brotes de inflamación (no solo las que
acabamos de ver sino también LES, AR…) a largo plazo producen AMILOIDOSIS, que supone
una complicación grave de los síndromes autoinflamatorios.
Esto se debe a que la proteína sérica A amiloide (AA) que es un reactante de fase aguda, tiende a
depositarse en forma de fibras insolubles en la matriz extracelular de vísceras como el riñón, el
hígado o el bazo. Lógicamente esto provoca un fracaso funcional en dichos órganos y el
fallecimiento del paciente en 2-4 días.
Sara Bonet

AUTOINMUNES

Hay una serie de factores que influyen en la producción de linfocitos autorreactivos (que en última
instancia desencadenarán la formación de linfocitos autorreactivos:
- Factores genéticos: herencia de marcadores HLA de enfermedad, asociación familiar,
concordancia en gemelos univitelinos (menos del 100%)
- Alteraciones locales: inflamación o daño tisular que conduzca a la liberación de autoantígenos
secuestrados por ejemplo en el ojo, o reclutamiento como el que aparece en el fenómeno de
Koebner (placas de psoriasis en cicatrices previas).
- Alteraciones en linfocitos: fallos de tolerancia a lo propio por una selección anormal del
repertorio linfocitario o por estimulación de antígenos extraños con reactividad cruzada con
antígenos (mimetismo molecular)
- Conexión con otros sistemas homeostáticos; por ejemplo con el endocrino (estas enfermedades
son más frecuentes en mujeres, a veces en el embarazo) o con el nervioso (estrés, ansiedad…
muchas debutan en situacones así)
- Ambiente

Enfermedades autoinmunes de clara base genética:

1. ALPS: Síndrome linfoproliferativo autoinmune.

Ocurre por mutaciones en los genes que codifican para proteínas necesarias en la apoptosis (Fas,
Fas-L o caspasas) por lo que los linfocitos de estos pacientes, en cada encuentro con un antígeno
no morirán.
Por el contrario se dará hipergammaglobulinemia, aumento de los CD3+, IL-10 y vitamina B12,
además de disminución de los CD4 y CD8.

La clínica de estos pacientes es linfadenopatía generalizada, esplenomegalia, anemia hemolítica

autoinmune, trombocitopenia y riesgo aumentado de desarrollar linfomas.

2. IPEX: Poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X.

Se debe a mutaciones en el gen que codifica para FOXP3, factor de transcripción característico de
las Treg, que no podrán fabricarse en esta enfermedad.

Cursará con enteropatía en la infancia, dermatitis, endocrinopatía autoinmune (diabetes tipo 1).

3. APECED: Distrofia Ectodermal-Candidiasis-PoliEndocrinopatía Autoinmune:

Ocurre por mutaciones en el gen AIRE cuya expresión es necesaria para realizar una correcta
selección negativa en el timo. Como está mutado, los clones autorreactivos escapan del timo y
producen cuadros de autoinmunidad.

La clínica se caracteriza por insuficiencia adrenal, hipotiroidisimo y candidiasis musculocutánea

crónica.
Sara Bonet

Una posible forma de clasificar las enfermedades autoinmunes es la siguiente:

ÓRGANO ESPECÍFICAS “ENTRE MEDIAS” NO ÓRGANO ESPECÍFICAS

Sistema endocrino Sistema neuromuscular Síndrome de Sjögren

- Tiroiditis de Hashimoto - Miastenia grave Artritis reumatoide

- Enfermedad de Graves - Esclerosis múltiple Dermatomiositis

- Enfermedad de Addison Piel Esclerodermia

(suprarrenales)

- Diabetes mellitus - Pénfigo vulgar Enfemedad mixta del t. conectivo

Sistema hematopoyético - Penfigoide ampolloso Lupus eritematoso sistémico

- Anemia perniciosa - Psoriasis Lupus eritematoso discoide

- Anemia hemolítica autoinmune - Vitíligo

- Púrpura trombocitopénica Hígado

- Neutropenia idiopática - Cirrosis biliar hepática

- Hepatitis crónica autoinmune

Sara Bonet

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

1. ARTRITIS REUMATOIDE
Es una enfermedad crónica y multiorgánica de causa desconocida que presenta amplia gama de
afectaciones aunque la patología característica es una sinovitis inflamatoria persistente que suele
presentar una distribución simétrica y afecta preferentemente a las articulaciones distales.

El origen genético de la artritis demuestra que hay una asociación con HLA DR4 y DR1. Presenta
asociación con un “epítopo compartido” entre varios alelos de DR. El epítopo compartido es una
región concreta de la molécula DR formado por un grupo de aminoácidos, que está presenta en
varias moléculas DR (DR1,DR4, DR10…) y que son los que aportan esa susceptibilidad para
padecer AR.
También tiene cierta asociación con variantes PTPN22. La prevalencia es del 0’5-1% y por cada
varón afectado hay tres mujeres.

Patogenia:
El daño inicial se da en la cápsula sinovial pero en estados más avanzados aparece daño en el
hueso y en el cartílago. Además el endotelio de la cápsula estará activado lo que favorecerá la
inflamación y la migración correspondiente de linfocitos (de estos, los más importantes serán los
Th17, que secreterán IL17).
IL17 facilita la activación de los macrófagos sinoviales que sintetizan citoquinas proinflamatorias.
Además IL17 activa fibroblastos que producen más prostaglandinas y ligando de RANKL (RANKL
es una molécula que permite la transformación de precursores de osteoclastos a osteoclastos).

Muchos pacientes producen anticuerpos frente a péptidos citrulinados, fibrinógeno y colágeno tipo
II, que pueden contribuir a las lesiones articulares. Esto puede provocar formación de
inmunocomplejos que se depositan en las articulaciones y hacen que ésta se engruese.

Por todo ello, el signo característico es inflamación sinovial que puede producir una destrucción
del cartílago con erosiones óseas precoces (distintivas de AR) y deformidades articulares
cicatriciales. Las erosiones óseas son típicas de procesos inflamatorias y son distorsiones en la
periferia del hueso e irregularidades en su superficie.

Clínica:
Suele manifestarse en forma de brotes con remisiones y recurrencias. Típicamente empieza como
una afectación simétrica de las pequeñas articulaciones de las manos y pies. La rigidez es
matutina siendo muy característico que estos pacientes se quejen de dolor por la mañana pero
que éste vaya desapareciendo a lo largo del día. Es una enfermedad de presentación variable.

En el 40% de los pacientes aparecerán manifestaciones extra-articulares frecuentemente en forma

de nódulos reumatoides. Son unos nódulos asintomáticos de origen desconocido y consistencia
firme, que miden 1-5 cm de diámetro y están adheridos a planos profundos. Suelen localizarse en
zonas de flexión y roce como codos, dedos, rodillas y orejas, aunque también pueden aparecer en
el pulmón, corazón y la esclerótica. Microscópicamente son acúmulos de colágeno con depósitos
de fibrina y un infiltrado de histiocitos.

Las manifestaciones clínicas afectan a múltiples órganos:

- Manifestaciones pulmonares (bronquiolitis, pleuritis…)
- Oculares (queratoconjuntivitis, espiescleritis…)
- Hematológicas en forma de monocitopenias o bicitopenias. Dentro de éstas, la situación
patológica en la que se da AR junto con esplenomegalia y neutropenia recibe el nombre de
Síndrome de Felty.
- Pericarditis y otras manifestaciones cardíacas.
- Neurológicos, renales y gastrointestinales.
Sara Bonet

Hay dos datos de laboratorio significativos característicos de la AR:

- El 80% de los pacientes son positivos en suero para el factor reumatoide, que es un autoAc
frente al fragmento Fc de otras inmunoglobulinas (IgG e IgM). Es una prueba muy sensible
(presente en casi la totalidad de pacientes de AR) pero poco específico (está presente en
muchas otras patologías).
- Presentan anticuerpos anti proteínas citrulinadas (Anti-CCP), que al contrario que en el caso
anterior supone una prueba poco sensible pero muy específica. Es muy común su presencia en
personas con una enfermedad agresiva con tendencia al desarrollo de erosiones óseas y estos
Ac son predictivos (su aparición puede preceder en años a la enfermedad y se relaciona con su
pronóstico evolutivo).

Criterios diagnósticos de AR
Hay cuatro parámetros que son necesarios para diagnosticar a un paciente de AR y que son los
siguientes:

1. Compromiso articular: clasifica en función del número y tamaño de articulaciones afectadas.

2. Serología: evalúa la presencia o ausencia de Factor Reumatoide y de aCCP.
3. Reactantes de fase aguda: evalúa si la PCR y la VSG son normales.
4. Duración de los síntomas: en función de si duran más o menos de 6 semanas.
Es necesario sumar al menos 6 puntos para el diagnóstico.

Tratamiento:

- AINEs (como el COXIB), sales de oro, penicilamina y antipalúdicos: son agentes de primera
elección en pacientes con AR poco agresiva-
- DMARDs: metotrexato, leflunomida, sulfasalacina, se emplean en paciente con AR agresiva.
Clásicamente se utilizaba el tratamiento menos agresivo y lo más tarde posible, pero ahora
DMARDs se administra en fases muy tempranas
- Anti TNF (Infliximab o Etanercept). Antes de administrar estos fármacos hay que hacer la
prueba de la tuberculina porque existe un peligro al administrarlos de reactivación de una
tuberculosis latente. Si la prueba diese positiva, a la vez que este tratamiento anti TNF se
administra profilaxis antibiótica. Los fármacos anti TNF provocan una respuesta inmune en el
paciente de manera que pierden su eficacia terapéutica (porque el paciente está produciendo
Ac contra ellos). Esto sería un fallo secundario, pero si el fallo es primario (es decir, fallan desde
el principio), se debe suponer que el mediador principal de la AR en ese paciente no es el TNF
y por tanto se da alguno de los siguientes fármacos:
- Anti IL6 (Tocilizumab)
- CTLA4-Ig (Abatacept), dado que el CTLA4 es una molécula que frena la respuesta inmune.
- Estos pacientes pueden necesitar fisioterapia, rehabilitación e incluso cirugía.
Sara Bonet
2. ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Es una enfermedad autoinmune reumática crónica, que cursa con dolores y rigidez paulatina de
las articulaciones. Pertenece al grupo de las llamadas artropatías seronegativas. Se denominan
así, porque para estas artropatías seronegativas no existe ningún test basado en anticuerpos que
posibilite una ayuda en su diagnóstico (no hay marcadores en la sangre de los pacientes que nos
permitan diagnosticar la espondilitis).

La prevalencia es del 0’5% afectando más a varones en una relación 3:1 (recordar esto, porque es
de las pocas enermedades autoinmunes que afecta más a varones). La clínica se caracteriza por
las siguientes manifestaciones:
- Entesitis (síntoma más importante) que consiste en una inflamación en la zona de inserción de
un tendón o ligamento y aparece principalmente en la columna vertebral, articulaciones
lumbosacras, coxofemorales y articulación sacroilíaca, pero puede afectar también a otras
(cadera, rodillas o talón de Aquiles).
- Inflamación ocular en la úvea, generando uveítis que se manifiesta con los ojos rojos y
dificultades en la visión. Éste suele ser el primer síntoma que aparece.
- Afectación renal y pulmonar

Dado que la enfermedad cursa en brotes reiterados, se produce una inflamación y destrucción de
las articulaciones descritas anteriormente, que generará dolor de espalda y glúteos junto con
limitación de la movilidad. A largo plazo, aparece rigidez en la columna y deformidades posturales
como la hipercifosis.

Aunque no hay marcadores diagnósticos (es una enfermedad seronegativa), es de gran ayuda
encontrar en el paciente HLA-B27 puesto que su asociación con la espondilitas anquilosante es de
más del 90%. El tratamiento consiste en fisioterapia, anticuerpos anti TNF y AINEs.

3. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Es el paradigma de las enfermeddes autoinmunes. En el lupus se producen complejos
inmunitarios formados por autoantígeno+autoanticuerpo+complemento, que se depositan en
órganos y tejidos, es decir, es una enfermedad mediad por una reacción de hipersensibilidad tipo
III. Afecta a uno de cada 2.000 habitantes.

Hay varios factores etiológicos importantes:

- Factores hormonales: juegan un papel importante, hasta tal punto que el 90% de los pacientes
afectados son mujeres.
- Factores genéticos que predisponen a la aparición del LES:
A) Genes HLA DR2, DR3.
B) Sujetos con deficiencias en C1q, C2 y C4 del complemento, porque estas moléculas son
imprescindible para aclarar las células apoptóticas. En estos pacientes por tanto, este
proceso será inapropiado y los restos apoptóticos estarán durante más tiempo en contacto
con el sistema inmune.
C) Ciertos receptores de Fc o de citoquinas.
Hay una combinación de factores genéticos y ambientales en la patogenia del LES, todos ellos
acaban provocando un aumento de linfocitos B activados, que generarán muchos anticuerpos y
por tanto reconocerán muchos antígenos. Habrá tantos complejos, que se depositarán en la
vasculatura, principalmente en órganos donde haya más capilares (riñón o vasculatura sistémica).
La luz UV es un factor ambiental muy importante en el desarrollo de lupus.
Los inmunocomplejos activan células del sistema inmune que resultan lesivas, se depositan en el
endotelio y además en ellos también intervienen moléculas del complemento.
Sara Bonet

Hay factores que pueden desencadenar un brote de lupus como el embarazo, el estrés, ciertas
infecciones o la luz ultravioleta.

Las manifestaciones más frecuentes son las siguientes:

Cutáneas/mucosas Derivadas de vasculitis Ms-esqueléticas Renales

Eritema en alas de Petequias Artritis no erosiva/ Glomerulonefritis*

mariposa artralgias

Lupus discoide Aftas mucosas Mialgias/miositis

Úlceras orales/mucosas Fenómeno de Raynaud Dolor muscular

* Las glomerulonefritis en el LES se clasifican en 6 grados:

1. Tipo I: riñón morfológicamente normal o con cambios mínimos. No se observan alteraciones
en la microscopía óptica ni electrónica.
2. Tipo II: glomerulonefritis mesangial. Enfermedad renal asintomática ligera con proteinuria o
hematuria.
3. Tipo III: glomerulonefritis focal progresiva. Muchos pacientes muestran síntomas de LES y una
infección renal moderada con hematuria y proteinuria moderadas.
4. Tipo IV: glomerulonefritis difusa proliferativa. Enfermedad renal evidente con hipertensión,
edema, sedimentaco urinario y proteinuria elevada dentro del rango nefrótico.
5. Tipo V: glomerulonefritis difusa membranosa: manifestaciones clínicas y analíticas del
síndrome nefrótico.
6. Tipo VI: glomerulonefritis esclerosa. Insuficiencia renal avanzada o terminal.

En el LES participan varios tipos de anticuerpos:

Anticuerpo Antígeno reconocido Utilidad clínica

Antinuclear Antígenos nucleares múltiples El mejor estudio de detección

Anti-dsDNA ADN de doble cadena Concentración alta ESPECÍFICA

del LES

Anti-Sm Proteínas de U1 ARN nuclear ESPECÍFICO de LES

Anti-RNP Proteínas de U1 ARN No específico

Anti-Ro (SS-A) Proteína nh asociada a ARN No específico, correlación con

síndrome de Sjögren y menor
riesgo de nefritis

Anti-La (SS-B) Proteína formadora de complejo Casi siempre conlleva anti-Ro

con ARN

Antihistona Histonas unidas al ADN Común en LES medicamentoso

Anti fosfolípidos Fosfolípidos *

* Los síndromes antifosfolípidos pueden aparecer de manera primaria pero si aparecen en un
paciente con LES se denominan síndromes antifosfolípidos secundarios. Existen tres pruebas
para detectarlos (AL, cardiolipina y B2GPI, tiempo sensible de protrombina) y padecerlo
predispone a trombosis, abortos y trombocitopenia.
Sara Bonet

Lupus inducido por fármacos:

Muchos fármacos inducen la formación ANA (anticuerpos antinucleares), pero tener ANA no
significa necesariamente que el paciente tenga lupus.
Son reacciones idiosincrásicaas que usualmente remiten al suspender el tratamiento y en general
son leves (es muy raro que afecten al SNC o al riñón). Si detectamos en el suero del paciente
anticuerpos anti-histonas debemos sospechar de LES inducido por fármacos, aunque esto no es
específico.

La clínica de un LES medicamentoso, se caracteriza por un inicio subagudo, malestar general,

artralgias o artritis, mialgias, fiebre y pérdida de peso. Los siguientes fármacos pueden estar
implicados en la aparición de un cuadro de LES:
- Hidralazina: es un vasodilatador empleado en el tratamiento antihipertensivo.
- Quinidina: es un antiarrítmico derivado de la quinina.
- Procainamida: es un antiarrítmico.
- Clorpromazina: es un neuroléptico empleado para tratar esquizofrenias y psicosis.
- Nitrofurantoina: empleado en el tratamiento de infecciones urinarios.

El tratamiento del LES difiere en función de si se presenta en una forma leve o en formas más
agresivas:
- Las formas leves se tratan con AINEs y con antipalúdicos de síntesis (hidroxicloroquina) aunque
ésta puede provocar toxicidad ocular.
- Las formas más agresivas se tratan con corticoides, inmunosupresores (ciclofosfamida,
micofenolato o azatioprina), Rituximab, Belimumab/anti-Blys/BAFF.
Se debe evitar la exposición a la luz solar.

4. SÍNDROME DE SJÖGREN
Es la destrucción progresiva de las glándulas exocrinas por infiltración de células del sistema
inmune. Se afectan principalmente las glándulas lacrimales y las salivares, pero puede afectar a
cualquiera e incluso progresar a órganos extraglandulares.

Suele producirse en mujeres de edad media y las manifestaciones son muy variables, aunque casi
todos los casos presentan el síndrome seco, que engloba un cuadro de ojo seco (sensación de
cuerpo extraño y ulceración) junto con boca seca o xerostomía (lengua roja, depapilada y seca).
Otras manifestaciones incluyen artralgias o artritis no erosiva (segunda manifestación más
característica después del síndrome seco), fenómeno de Raynaud, adenopatías, afección
pulmonar, vasculitis, nefritis intersticial con acidosis tubular, afección hepática, alteraciones
neuropsiquiátricas, lesiones dérmicas y dismotilidad gastrointestinal.

En los hallazgos de laboratorio destacan que el 90% de los pacientes con este síndrome
presentan anticuerpos ANA que se dirigen frente a SS-A (Ro) y frente a SS-B (La).
El síndrome de Sjögren puede ser secundario a la artritis reumatoide, LES, esclerodermia, cirrosis
biliar primaria, vasculitis o hepatitis crónica activa y aumenta mucho el riesgo de padecer un
linfoma MALT.

Su diagnóstico se realiza gracias al test de Schirmer, que permite determinar si se producen

suficientes lágrimas para mantener los ojos húmedos. Se aplica un papel seco en los párpados del
paciente con los ojos cerrados y en 5 minutos, la zona humedecida debe medir 10 mm en una
persona sana. Para diagnosticar síndrome seco debe medir menos de 5mm.
Sara Bonet

5. ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

Es una enfermedad autoinmune en la que se ataca la pared de los vasos pequeños
fundamentalmente situados a nivel dérmico, provocando fibrosis de los mismos y de los tejidos
adyacentes. Por eso estos pacientes están duros a la palpación en fases avanzadas, por ejemplo
en el tronco o en el brazo.

Con respecto a su patogenia, hay 3 componentes que influyen en el desarrollo de la esclerosis

sistémica:
- Microangiopatía (enfermedad de los capilares).
- Activación de linfocitos T y B, con producción de autoAc.
- Producción de factores profibróticos como citoquinas o factores solubles. La citoquina más
relevante de las que se van a producir es TGFß, porque favorecerá la fibrosis y cicatrización.

Se manifiesta según tres formas clínicas distintas:

1. Esclerodermia limitada al tejido cutáneo (morfea)
2. Esclerodermia sistémica progresiva: es la forma más grave porque la fibrosis se extiende por
órganos y tejidos como el riñón, el corazón…
3. Síndrome de CREST: Cianosis+ Raynaud+ [Link]ófago+eSlerodactilia+Telangiectasia

Entre los síntomas de la esclerosis destaca el fenómeno de Raynaud.

El fenómeno de Raynaud es un vasoespasmo en las arterias distales de manos y pies que corta el
suministro de sangre por un estímulo como estrés o frío en una persona predispuesta. E
En la primera fase aparece palidez intensa y tras unos minutos las zonas blanquecinas se vuelven
cianóticas. La vasculatura distal se dilata bruscamente permitiendo el paso repentino de sangre y
por ello en último lugar aparece hiperemia con la zona enrojecida y caliente.

Además el paciente tiene dolor, rigidez e inflamación de dedos y articulaciones, engrosamiento de

la piel con la piel facial tensa y aspecto de máscara, dismotilidad gastroesofágica por fibrosis (que
provoca reflujo), alteraciones en el aparato respiratorio que pueden manifestarse como una
enfermedad pulmonar intersticial o como hipertensión arterial pulmonar.
Las alteraciones renales son menos frecuentes pero aun así en algunos pacientes aparece una
crisis renal de la esclerodermia caracterizada por hipertensión y oliguria de instauración brusca.
Sara Bonet

El diagnóstico resulta difícil en las primeras etapas. No obstante al realizar la capilaroscopia con
una lupa y luz se ve el patrón esclerodérmico capilar, es decir, zonas parcheadas sin capilares,
dilataciones en los capilares presentes, hemorragias cuticulares etc.
Casi todos los pacientes presentan anticuerpos antinucleares en sangre, dentro de los cuales los
dos más frecuentes en la esclerodermia son:

- Ac-anti Scl70: se dirigen contra la topoisomerasa I. El patrón microscópico es nucleolar. La

especificidad es cercana al 100% para la esclerodermia y son más frecuentes en las formas
difusas de la enfermedad en las que hay muchos órganos afectados.
- Ac-anticentrómero: aparecen en las formas clínicas del síndrome de CREST y de esclerodermia
limitada. Son más visibles en las células mitóticas:
- Otros:
A) Ac-antiARN polimerasa III: se asocian a crisis renal.
B) Ac-anti-Th/To RNP: se asocian a enfermedad pulmonar.

Tratamiento:
- Para tratar el fenómeno de Raynaud se administra Nifedipina u otros vasodilatadores.
- Para tratar la crisis renal o la hipertensión se emplean IECAs (Captopril, Enalapril).
- Para tratar el reflujo gastroesofágico se administran inhibidores de la bomba de protones como
Omeprazol y antiácidos.
- En pacientes con compontente pulmonar, administrar Ciclofosfamida mejora la función
pulmonar. Además Epoprestenol y Bosentán pueden mejorar la hipertensión pulmonar.
- Se administran también si son necesarios corticoides y D-penicilamina.

6. MIOSITIS/DERMATOMIOSITIS/MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN

Es una enfermedad autoinmune que afecta principalmente a músculos y piel, más frecuente en
mujeres. La mitad de los pacientes padecen síndrome paraneoplásico, es decir, además de la
miositis también tienen un cáncer.

La clínica se caracteriza por la pérdida de fuerza progresiva proximal y no dolorosa, poliartralgias

y poliartritis. Son características las lesiones cutáneas, sobre todo un eritema en el dorso de las
articulaciones (dermatomiositis) un exantema en heliotropo (aparece alrededor de los ojos
confiriéndolos un color violeta). Además hay afectación pulmonar.

Con respecto a la inmunología, hay asociación entre la enfermedad y HLA-DR3. Producen

anticuerpos de tres tipos principales:
- Anti Jo-1: se dirigen frente a aminoacil-ARNt-sintetasa.
- Anti-SRP: se dirigen contra una señal de reconocimiento de partículas y se asocian a
progresión rápida y a afectación cardíaca.
- Anti Mi-2: se dirigen contra un componente del complejo de remodelación del nucleosoma. Se
asocian a afección dérmica y aportan mejor pronóstico.

El tratamiento consiste en administrar corticoides e inmunosupresores y tratamiento

fisioterapéutico.
Sara Bonet
7. VASCULITIS:
Infiltración inflamatoria y necrosis de las paredes vasculares. Los síntomas dependen de la
severidad y la localización de los vasos afectados. Se clasifican en general en función del tamaño
de los vasos afectados: (ver dibujo en el Robbins)

*La vasculitis crioglobulinémica es frecuente en el contexto de la hepatitis causada por el virus C.

Con respecto a la presencia de autoanticuerpos:

- En las vasculitis de grandes vasos no existen anticuerpos específicos:

A) Arteritis de Takayasu: puede haber anticuerpos anti células endoteliales pero no son
específicos de esta enfermedad.
B) Arteritis de la temporal o de células gigantes: pueden aparecer anticuerpos anti-
fosfolípidos pero tampoco son específicos.
- En las vasculitis de vaso medio:
A) Panarteritis nodosa: pueden encontrarse ANCA o anti-células endoteliales, pero
tampoco son específicos.
B) Síndrome de Kawasaki: se encuentran ANCA, anti-células endoteliales y anticuerpos
anti-miosina todos ellos poco específicos.
- Existen varias formas de vasculitis de vasos pequeños caracterizadas por la aparición de ANCA
(anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos) que reciben el nombre en conjunto de vasculitis
asociadas a ANCA (VAA)
Sara Bonet

¿Qué son los ANCA?

Son anticuerpos IgG o IgM dirigidos contra antígenos de los gránulos que hay presentes en los
polimorfonucleares. La IFI sobre los neutrófilos es la técnica de screening inicial para detectar
estos ANCA y en función del patrón microscópico que observemos, hablamos de dos tipos de
ANCAs:
- C-ANCA (citoplasmático) en el 80% de los casos, estos ANCA reconocen a la enzima
proteinasa 3 (PR3)
- P-ANCA (perinuclear) en el 80% de los casos reconocen la mieloperoxidasa (MPO)
- A-ANCA (atípico): son mucho menos frecuentes y reconocen otros antígenos como la
lactoferrina, la lisozima, elastasa, catepsina, BPI (bacterial permeability-increasing protein) etc.

Las vasculitis asociadas a la presencia de ANCA son las siguientes:

1. Granulomatosis con poliangeítis o síndrome de Wegener: es muy frecuente que haya C-ANCA
dirigido frente a PR3 en el suero de estos pacientes (importante saberse esto). Rara vez
aparecen P-ANCAs.
2. Poliangeítis microscópica: el más frecuente es el P-ANCA dirigido contra MPO (en el 80% de
los pacientes). En el porcentaje restante de pacientes aparecen P-ANCAs dirigidos contra
otras dianas o C-ANCAs.
3. Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis o síndrome de Churg-Strauss: aparecen P-
ANCAs y en menor porcentaje C-ANCAs.
4. Algunas vasculitis inducidas por fármacos: aparecen P-ANCAs (generalmente contra elastasa)
o A-ANCAs (contra catepsina, elastasa, azurocidina…)
Sara Bonet

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ORGANOESPECÍFICAS

ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA DIGESTIVO: gastritis atrófica,

enfermedad celíaca y enfermedad inflamatoria intestinal.

1. GASTRITIS ATRÓFICA/ANEMIA PERNIFORME

El paciente sintetiza autoAc dirigido contra las células parietales del estómago (encargadas de
sintetizar el factor intrínseco). El factor intrínseco es fundamental para combinarse con la vitamina
B12 y en tramos posteriores del tracto intestinal permitir que ésta se absorba. La vitamina B12 es
fundamental para sintetizar hemoglobina.
Es más frecuente en mujeres a partir de la quinta década de vida.

Estos pacientes producen anticuerpos anti Factor Intrínseco que pueden ser dos tipos:
1. Bloqueantes: bloquean el factor intrínseco en el lugar donde éste se combina con la vitamina
B12.
2. No bloqueantes: son de unión. Permiten que se forme el complejo FI+V.B12 pero impiden la
unión de éste al lugar del íleon donde debería.

Dado que no se absorberá vitamina B12, habrá déficit de hemoglobina y aparecerá el cuadro
denominado anemia perniciosa.
También fabrican anticuerpos contra la bomba ATPasa H+/K+ (anti-PC) que es la bomba
encargada de provocar un pH ácido en el estómago, por lo que en estos pacientes habrá
aclorhidria. Se cree que las infecciones por [Link] pueden estar asociadas con la gastritis
atrófica.

Para diagnosticar esta enfermedad se le hace al paciente el Test de Schilling que consiste en
administrar por vía oral vB12 marcada con radioisótopo y en segundo lugar se administra por vía
intravenosa vitamina B12 para que rellene los depósitos tisulares. Si se absorbe correctamente
por el intestino, se podrá cuantificar al menos un 10% de esta B12 en la orina.
Si el paciente tiene gastritis atrófica, no se detecta nada de B12 en orina porque se eliminará toda
por las heces.
Es frecuente encontrar la gastritis atrófica en asociación con tiroiditis y vitíligo.

El tratamiento consiste en la administración parenteral intramuscular de vitamina B12, porque si se

administrase oral no se absorbería.

2. ENFERMEDAD CELÍACA
Es una intolerancia de causa inmunológica al gluten de la dieta (no es propiamente una
enfermedad autoinmune) presente en trigo, cebada y centeno. Se considera que un 50% de los
casos no están diagnosticados porque sus manifestaciones son muy variadas.
La enfermedad celíaca clásica es pediátrica generalmente que aparece aproximadamente a los 2
años de vida, pero hoy en día se sabe que en cualquier momento de la vida puede debutar.

Clínica
Sus manifestaciones clásicas son la diarrea crónica, la pérdida de peso y la inflamación
abdominal. Cuando la enfermedad progresa, la malnutrición se hace más severa y todos los
síntomas que padezca el niño derivan de ella (pérdida de peso y de talla, anemia, osteoporosis…)
además de un mal funcionamiento hepático caracterizado por hiperamilasemia e
hipertransaminasemia.
Sara Bonet
Es muy frecuente ver esta enfermedad en cuadros de dermatitis herpetiforme y en pacientes con
fatiga cróncia. La celiaquía puede estar en la base causal de abortos de repetición, infertilidad y
ataxias cerebelosas.

Además se puede dar en el mismo paciente en asociación con diabetes, tiroiditis, déficit selectivo
de IgA, síndrome de Turner, síndrome de Down etc. Sin tratamiento, puede derivar en retraso
psicomotor e incluso linfomas intestinales.

Inmunopatogenia:
La inmunopatogenia de la enfermedad celíaca se basa en que las moléculas DQ2 y DQ8
presentan el gluten a ciertos linfocitos T específicos, que se activarán (por tanto ser DQ2+ o DQ8+
facilita un desarrollo de la enfermedad celiaca).
En el intestino tenemos una enzima denominada transglutaminasa tisular, que modifica la gliadina
deamidificándola químicamente, y en esta forma deamidificada se presenta a los linfocitos T
todavía con más eficacia, por medio de las moléculas HLA. Además la IL15 es una citoquina
sintetizada por los enterocitos que atrae a los linfocitos T CD8+ (son citotóxicos, por lo que
agravarán la lesión)
Las reacciones inmunes mediadas por todos estos factores y mantenidas a lo largo del tiempo,
provocan que se de una atrofia intestinal y las vellosidades se vayan aplanando y rompiendo. Es
muy importante cuantificar en un paciente que sospechemos que tiene esta enfermedad, los
niveles séricos de IgA (porque puede tener un cuadro clínico similar pero por déficit de IgA, no por
celiaquía)

Diagnóstico y tratamiento:
Para diagnosticar esta enfermedad se buscarán en el suero estos tres Ac:
- Ac anti transglutaminasa tisular de serotipo IgA (Ac anti-TTG IgA)
- Ac anti-endomisio
- Ac anti-gliadina deamidada.
Se considera que la prueba más importante para diagnosticar la enfermedad celíaca es la biopsia
intestinal vía endoscópica para objetivar el aplanamiento de las vellosidades intestinales y demás
atrofias. Esta lesión de las vellosidades revierte al eliminar el gluten de la dieta por lo que las
pruebas de provocación y retirada del gluten de la dieta, se usan también como diagnósticas.
El tratamiento consiste en una exclusión estricta del gluten de la dieta durante toda la vida del
paciente.
Sara Bonet

3. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Es una inflamación en brotes que se da en diferentes porciones del tubo digestivo, de causa
inmunológica. Comprende dos cuadros: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn
(SABÉRSELAS BIEN PORQUE SIEMPRE SE PREGUNTAN LAS DIFERENCIAS)

A) Colitis ulcerosa:
Solo afecta a la capa mucosa del tracto intestinal y la afectación es casi exclusiva del intestino
grueso.
Hay variantes genéticas que codifican para proteínas involucradas en la barrera intestinal
(cadherina-1, laminina..) que aportan susceptibilidad al individuo para desarrollar la colitis
ulcerosa. Las células Th2 producen IL-5, IL-6 , IL-13 y TNFalfa, que provocan también colitis
ulcerosa.
Debuta sobre los 20 años de edad sin preferencia por ningún sexo y se considera que el tabaco
es un factor protector para padecerla. Se manifiesta en brotes y remisiones, afectando
exclusivamente al colon (es muy frecuente la inflamación rectal y porciones ascendentes). Sus
síntomas más importantes son la diarrea con sangre y moco que produce dolor abdominal ,
tenesmo (sensación de defecación que no se alivia tras defecar) y evacuación incompleta.
Además hay anemia, fatiga, pérdida de peso anemia…
Tienen un aumento en la incidencia del cáncer colorrectal

Diagnóstico y tratamiento

- Se diagnostica por colonoscopia, en la que se puede observar que la afectación está limitada al
colon mientras que el resto del tracto intestinal está indemne. Además se ve que toda la
mucosa está lesionada de manera continua y en esta mucosa aparecen zonas de pus,
hemorrágicas y crecimientos de la mucosa en forma de pseudopólipos.

- Si tomamos una biopsia se observa una distorsión de las criptas de manera que aparecen
divididas en dos tractos. En su base hay acúmulos de células blancas con abscesos y
desaparición de las células caliciformes.

- En una prueba de imagen con enema de bario se ve una pérdida de las haustras intestinales.
En el suero de los pacientes aparece p-ANCA.

El tratamiento consiste en administrarle Sufasalazina o Mesalazina, corticoides, inmunosupresores

como azatioprina, 6-mercaptopurina etc. En casos graves se puede dar fármacos anti TNF
(Infliximab…) pero estos pacientes pueden necesitar resección quirúrgica.
Sara Bonet
B) Enfermedad de Crohn
La afectación del tubo digestivo es crónica, idiopática y transmural (la anterior solo afectaba a la
mucosa) y además su afectación puede afectar desde la boca hasta el ano.

Inmunopatología
Aparece por una disregulación de la respuesta inmune frente a las bacterias comensales del tracto
intestinal (que en condiciones normales son “buenas”). Las poblaciones linfocitarias más
importantes en la patogenia de esta enfermedad son las Th1 que producen IFN gamma, IL-6 y
TNF, y por otro lado las Th17 que producen IL-17, IL-21 e IL-22 (todos estos factores solubles
contribuyen al desarrollo de la enfermedad).

Además contribuye a su patogenia el gen NOD2 presente en las células de Paneth, que puede
mediar la RI innata. Ciertas variantes de NOD2 provocan una síntesis menor de las defensinas,
alterando así la barrera protectora inmunitaria del paciente.
Algunas variantes genéticas del receptor de la IL-23 también confieren susceptibilidad.
El gen ATG16L1, codifica para una proteína que media en procesos de autofagia encargados de
limpiar la pared intestinal de restos celulares y bacterias, y variantes de este gen están asociados
a la enfermedad de Crohn.

Clínica:
Afecta a 10 de cada 10.000 habitantes, alrededor de los 20-30 años y tiene mayor concordancia
familiar que la colitis ulcerosa. El tabaco es un gran factor de riesgo, a diferencia de la colitis.

La primera fase de la enfermedad es de tipo inflamatoria y sus síntomas derivan de la misma.

Después la clínica deriva de la estenosis que se produce en la pared intestinal por las sucesivas
inflamaciones. Por último la enfermedad produce fístulas (comunicaciones) por ejemplo entre
intestino y vejiga.

El paciente tiene fiebre, dolor abdominal (en el cuadrante inferior derecho), diarrea (con o sin
moco y con o sin sangre), fatiga y pérdida de peso. Como la enfermedad es transmural (no se
limita a la mucosa) se forman fisuras, fístulas, abscesos (sobre todo alrededor del ano y del recto)
y además, aparece una obstrucción intestinal como síntoma derivado de la estenosis.

Estos pacientes tienen más posibilidades de sufrir un carcinoma colorrectal y aparece en

manifestación con uveítis, artitis…

Diagnóstico y tratamiento:

- La colonoscopia y la radiografía de edema con bario permiten ver que la pared intestinal tiene
nódulos rígidos y úlceros. La afectación mucosa no es continua (como en la colitis ulcerosa) y
tiene un patrón en parches (denominado “patrón en adoquines”) además de granulomas,
estenosis, fístulas, obstrucción y pseudopólipos.
- En los datos de laboratorio, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen unos
Ac circulantes dirigido contra Sacharomyces cerevisiae (ASCA+).

El tratamiento consiste en administrar Metronidazol, Ciclosporina, anti TNF, anti- integrinas (como
Natalizumab, que solo se administra en casos muy graves porque bloquea la integrina alfa 4
necesaria para la migración linfocitaria. También se puede usar para la esclerosis múltiple, pero
puede dar efectos secundarios como leucoencefalopatía multifocal progresiva)
Sara Bonet

ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL HÍGADO: cirrosis biliar primaria, colangitis

esclerosante primaria y hepatitis autoinmune.

1. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Destrucción diseminada de los conductos biliares intrahepáticos de origen inmunológico. Se
considera que es una hipersensibilidad mediada por linfocitos citotóxicos (es decir, de tipo IV) que
conlleva una périda funcional progresiva del hígado. Afecta mucho más a mujeres de edad media.

Su clínica deriva de diferentes consecuencias de la cirrosis como son:

- La obstrucción de las vías biliares, provocando que la manifestación clínica sea como la de un
síndrome coliestásico. De lo primero que ocurre es un aumento en los niveles de fosfatasa
alcalina y en la gamma glutamil transferasa. Cuando la enfermedad progresa es frecuente que
aparezca prurito e ictericia y son muy característicos (aunque no tan frecuentes), los
xantelasmas y xantomas (manchas amarillentas y planas en diferentes localizaciones).
- Aparece esteatorrea (heces grasas) porque la ausencia de bilis impide una digestión correcta
de las grasas ingeridas y hepatoesplenomegalia.
- Conforme la enfermedad avanza se altera cada vez más la función hepática y se va llegando a
un cuadro de cirrosis que tiene la siguiente sintomatología: ascitis, ictericia, varices esofágicas
con sangrado y encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática se debe a que dado que el
hígado es ineficaz, no depurará correctamente la sangre que por lo tanto circulará con exceso
de metabolitos perjudiciales para las neuronas.
- Puede asociarse con síndrome de Sjögren (lo más frecuente) y a veces con Raynaud y
síndrome de CREST.

En resumen, la primera fase de la enfermedad es silente (solo hay alteraciones a nivel bioquímico
como aumentos de los anticuerpos antimitocondriales), seguido de una fase sintomática (prurito,
ictericia…) y culminando con una fase en la que la sintomatología deriva de la propia cirrosis.

Con respecto a la anatomía patológica de esta enfermedad, lo que subyace en la cirrosis biliar
primaria es una destrucción de los conductos biliares intrahepáticos pequeños y medianos. La
enfermedad puede dividirse en cuatro estadios en función de las lesiones que se perciben:
- Estadio I (primera fase de la enfermedad): hay inflamación leve del tracto portal con infiltración
celular del mismo y esto provoca la desaparición de los canalículos biliares.
- Estadio II: la inflamación periportal es más visible, aparecen granulomas y este estado se
denomina colangitis.
- Estadio III: se observa fibrosis septal y en puentes (uniendo dos espacios porta adyacentes)
con ductopenia.
- Estadio IV: es el estadio de cirrosis en el que el hígado puede encogerse y adquirir una
consistencia dura.
LA PRESENCIA DE MUCHOS EOSINÓFILOS EN EL TRACTO PORTAL ES CARACTERÍSTICA
DE LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.

Con respecto al diagnóstico en suero, la mayoría de los pacientes presentarán las siguientes
características bioquímicas e inmunológicas:
- Presencia de anticuerpos AMA (anticuerpos contra la piruvato-deshidrogenasa en las
mitocondrias) en el 90% de los pacientes.
- IgM elevada (policlonal) no se sabe por qué.
- Anticuerpos antinucleares: anti SP100 y antiGP120 (en las formas más graves).

El tratamiento va dirigido a reemplazar las sales biliares que le faltan al paciente por la
enfermedad, administrándole ácido ursodesoxicólico.
En fases terminales, cuando aparece cirrosis florida, se recomienda trasplante hepático. El signo
guía que permite decidir el momento del trasplante es el incremento en los niveles de bilirrubina.
Sara Bonet

2. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA:

Es la destrucción progresiva del árbol biliar intra y extrahepático (colédoco y vesícula biliar). Esta
enfermedad es más frecuente en hombres y presenta cierta asociación con HLA-B8 y HLA-DR3.
La clínica al inicio se caracteriza por dolor abdominal, ictericia, fiebre, prurito, fatiga, osteoporosis,
síntomas derivados del síndrome colestásico y va evolucionando hacia la cirrosis (presente en una
clínica más tardía).

Está asociada a la colitis ulcerosa (más del 75% de pacientes con colangitis esclerosante primaria
también tienen colitis ulerosa), riesgo de desarrollar colangiocarcinomas y a deficiencia de
anticuerpos (por ejemplo síndrome hiper IgM).

Para diagnosticarlo el paciente sufre un patrón de colestasis que hace sospechar de CEP, con
aumento de fosfatasa alcalina. Tienen hipergammaglobulinemia (muchos pacientes tienen ANCAs
con patrones atípicos, asociados a un curso más severo de la enfermedad), se ven zonas con
estenosis y zonas con dilataciones por colangiopancreatografía endoscópica o
colangiorresonancia en las vías biliares intrahepáticas. La biopsia pone de manifiesto una fibrosis
periductal progresiva, no siempre útil porque a veces no muestran lesiones al ser éstas
parcheadas.

El tratamiento consiste en adiministrar ácido ursodesoxicólico y en momentos terminales plantear

un trasplante hepático.

3. HEPATITIS AUTOINMUNE:
Destrucción de hepatocitos por un ataque autoinmune contra ellos. Es una enfermedad muchísimo
más rara que la cirrosis biliar primaria, más frecuente en mujeres, puede aparecer a cualquier
edad y presenta cierta asociación con HLA DR3.

Suele descubrirse por las alteraciones anlíticas ya que éstas no derivan de un síndrome
coliestásico como en la cirrosis biliar primaria, sino de un síndrome inflamatorio (hepatitis) por lo
que habrá un aumento de transaminasas. No obstante puede sumarse cierto patrón colestásico
con aumento de fosfatasa alcalina y bilirrubina. Además el paciente tiene hepatomegalia, anorexia
e ictericia progresiva.

El diagnóstico se realiza al comprobar un aumento de inmunoglobulinas en general o de IgG

aislada en suero, o al ratificar la presencia de autoanticuerpos. Según el patrón de estos
autoanticuerpos habrá tres formas de hepatitis autoinmune:

Tipo 1: los anticuerpos característicos de este tipo son ANA o anti músculo liso (donde la diana
antagónica es la actina).
Tipo 2: los anticuerpos característicos son LKM, que reconocen una parte del citocromo p450 en
el microsoma del hígado y del riñón.
Tipo 3: los anticuerpos característicos son anti SLA (antígeno soluble del hígado) o anti LP
(páncreas e hígado). Este tipo es el menos frecuente.

Con respecto a la anatomía patológica de esta enfermedad, hay una hepatitis en la zona periportal
que tiene sobre todo un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas produciendo un patrón
histológico de hepatitis de interfase.
En estados más avanzados se observan zonas de necrosis centrolobulillares formando un patrón
llamado necrosis en piezas o en puente. Si la enfermedad sigue avanzando puede progresar a
cirrosis.

El tratamiento consiste en administrar Prednisona o Prednisolona en monoterapia o en

combinación con Azatioprina. La segunda elección puede ser Ciclosporina o Tacrolimus.
En estadios avanzados se recomienda trasplante hepático.
Sara Bonet

ENFERMEDADES QUE AFECTAN A GLÁNDULAS: diabetes mellitus, tiroiditis de

Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison y síndrome de Goodpasture.

1. DIABETES MELLITUS TIPO I:

Antiguamente denominada diabetes juvenil, actualmente se sabe que es la forma autoinmune de
la enfermedad. Es producida por una destrucción selectiva de las células ß del páncreas, que son
las encargadas de producir la insulina. La destrucción se produce por parte de los linfocitos T
citotóxicos (es decir, es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV) y esto provoca una ausencia
prácticamente total de insulina, aunque todas las demás células y hormonas del páncreas están
respetadas.

Son el 5-10% de los diabéticos, la mayoría son diabéticos tipo II. Afecta por igual a ambos sexos y
la edad típica de aparición es de 10-15 años

Hay cierta asociación con HLA DR3 y DR4. Los pacientes diabéticos (I) presentan los siguientes
autoanticuerpos en suero:

- ICAS: anticuerpos anti islotes pancreáticos. Son poco sensibles.

- IAA: anticuerpos anti insulina. Son más frecuentes en niños y un marcador de prediabetes
porque a veces aparecen antes del debut de la enfermedad.
- GAD65: anticuerpos anti glutámico descarboxilasa. Son muy sensibles pero poco específicos
porque aparecen también en el síndrome del hombre rígido (una enfermedad neurológica). Que
sean muy sensibles significa que aparecen en casi todos los pacientes con diabetes tipo I.
- Anticuerpos anti Tirosin Fosfatasa IA2.
- Anticuerpos anti transportador de Zn8 (ZnT8)

El tratamiento consiste en inyecciones diarias de por vida de insulina recombinante humana. En

casos graves en los que además hay afectación renal se puede realizar un doble trasplante
pancreato-renal, pero la enfermedad rebrota en los trasplantados de páncreas (porque es una
enfermedad autoinmune y los linfocitos volverán a infiltrar los islotes del páncreas nuevo).
Es muy importante controlar la glucemia porque si no se controla puede aparecer microangiopatía
diabética (daño en pequeños vasos) que afecta a numerosos órganos y puede acabar en cuadros
de retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética.
Sara Bonet

2. TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Es una inflamación difusa del tiroides por células del sistema inmune que se manifiesta con bocio.
El bocio es un aumento en el tamaño de la glándula tiroides, no significa que sea hiper ni
hipofuncionante, simplemente que está aumentado de tamaño. Es una reacción de
hipersensibilidad de tipo IV.

La tiroiditis de Hashimoto cursa como un hipotiroidismo con episodios de hipertiroidismo por

liberación de la hormona que hay en el citoplasma del tejido que se va destruyendo. Es la
endocrinopatía más frecuente y afecta a 9 mujeres por cada hombre. Se debe sospechar un
diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto en mujeres premenopáusicas con síndromes depresivos y
desajustes ponderales.

Se fabrican anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidadasa tiroidea (que forma parte del

microsoma del tiroides) que destruyen la glándula. Los anticuerpos solo son diagnósticos cuando
están en niveles muy elevados, porque todos tenemos ciertos niveles de esos anticuerpos a
niveles bajos cuando estamos sanos.
Los síntomas derivan de la falta de hormona tiroidea y son entre otros depresión, aumento de
peso cansancio, frío constante y aparición de manías.

El tratamiento es una sustitución hormonal.

3. ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW O HIPERTIROIDISMO PRIMARIO

Es la forma más frecuente de hipertiroidismo y se considera una reacción de hipersensibilidad de
tipo II.
Se debe a una estimulación continua de la glándula tiroidea por anticuerpos que reconocen el
receptor TSH y actúan como si fuesen la hormona fisiológica estimulando la tiroides. Estos
anticuerpos a diferencia de los anteriores son patogénicos, es decir, si están presentes habrá que
sospechar de la enfermedad. En el suero de estos pacientes aparece inmunoglobulina estimulante
de tiroides (TSI).

Afecta a mujeres jóvenes principalmente y su clínica se caracteriza por exoftalmos (ojos saltones),
bocio e hipertiroidismo con lo que éste conlleva (nerviosismo, insomnio, calor, pérdida de peso,
sudoración excesiva, irritabilidad…).

Si la paciente con enfermedad de Graves está embarazada, los anticuerpos anti-TSHR pueden
pasar a la placente y llegar al feto, desencadenando en él la aparición de esta enfermedad. Por
tanto es muy importante el control de la enfermedad en mujeres embarazadas. La plasmaféresis
elimina estos anticuerpos y cura la enfermedad del feto.

El tratamiento consiste en administrar fármacos antitiroideos (Metimazol, Carbimazol,

Propiltiouracilo…), terapia de yodo radiactivo (I131) o una tiroidectomía subtotal.

4. ENFERMEDAD DE ADDISON
Es la destrucción de la corteza suprarrenal de origen autoinmune. Puede aparecer de manera
aislada o formando parte del síndrome poliendocrino autoinmune de tipo II (SPA-II) que es la
agrupación de enfermedad de Addison+enfermedad autoinmune del tiroides+diabetes tipo I.

La clínica deriva de la ausencia de hormonas sintetizadas en la corteza suprarrenal. Así, la

ausencia de cortisol provoca debilidad y fatiga, la ausencia de aldosterona provoca hipotensión e
hiponatremia y la ausencia de andrógenos provoca pérdida de pelo y feminización en caso de
varones.

El diagnóstico se realiza al comprobar la presencia de anticuerpos circulantes anti-cápsula

suprarrenal. El tratamiento es sustitutivo de glucocorticoides y mineralocorticoides.
Sara Bonet

5. ENFERMEDAD DE GOODPASTURE
Es un síndrome reno-pulmonar severo de causa inmunológica. La clínica es una combinación
entre:
Glomerulonefritis rápidamente progresiva (que provoca cilindros, hematuria, hipertensión y
edema) + capilaritis pulmonar (no siempre aparece pero si lo hace provoca tos, disnea, vómitos
sanguíneos o presentación brusca con hemorragia).

Es más frecuente en varones y hay susceptibilidad para padecerla ligada a la presencia de DR15,
en fumadores y tras la exposición a disolventes orgánicos.
Los pacientes fabrican autoAc (IgG) dirigidos contra las cadenas alfa 3 del colágeno tipo IV en la
membrana basal glomerular y alveolar y después se depositan en ellas. Esto las rompe y
desencadena mecanismos efectores de la inmunidad.

Con respecto a su anatomía patológica, el aspecto microscópico se denomina “patrón en

semilunas”. Esta enfermedad mejora extraordinariamente en fase aguda con plasmaféresis
(retirada de anticuerpos del suero) y se puede administrar Metilprednisolona y Ciclofosfamida.
Sara Bonet

ENFERMEDADES AUTOINMUNES DE LA PIEL

1. Enfermedades ampollosas autoinmunes:
Son enfermedades autoinmunes que afectan a piel y membranas mucosas y que se caracterizan
por la formación de ampollas y se clasifican como reacciones de hipersensibilidad de tipo II.

Los pacientes producen autoanticuerpos dirigidos frente a las proteínas de adhesión de la

epidermis o de la unión dermoepidérmica, de forma que estos autoAc rompen las uniones
intercelulares y por tanto la cohesión del tejido en un proceso llamado acantolisis. Se forman así
unas vesículas que pueden romperse con el tiempo y no tienden a curar, pudiendo llegar a
generar la muerte del paciente.
Los anticuerpos descritos son por tanto patogénicos.

Hablamos de dos grupos de patologías englobadas dentro de la enfermedad ampollosa

autoinmune:
- Pénfigos: los autoanticuerpos van dirigidos frente a proteínas del desmosoma con pérdida de
contacto entre las células de la epidermis. Las ampollas tienen un “techo frágil” y por tanto se
rompen muy fácilmente por lo que no son fácilmente visibles (duran muy poco tiempo) pero lo
que sí que suele verse son las erosiones que quedan tras ellos.
- Enfermedades ampollosas subepidérmicas: los anticuerpos van dirigidos frente a
hemidesmosomas rompiendo la unión entre epidermis y dermis. Son ampollas menos frágiles
porque tienen como techo toda la epidermis, son más gruesas y por tanto se rompen menos,
pero poseen abundante contenido líquido.

Se pueden realizar análisis de inmunofluorescencia para examinar el tipo de autoanticuerpos que

poseen en sangre estos pacientes. En el caso de los pénfigos el patrón de inmunofluoresecnecia
se denomina patrón de sustancia intercelular y forma una estructura en red o en malla, donde toda
la fluorescencia verde se agrupa alrededor de las células.
Cuando hablamos de la patología ampollosa con autoAc contra hemidesmosomas, el patrón de IFI
es un patrón de anticuerpos anti membrana basal dermoepidérmica.
Hay otras patologías donde los anticuerpos van contra estructuras más profundas en la epidermis
como la epidermolisis bullosa donde los autoAc van contra las fibras de colágeno tipo VII.

Pénfigos:

TIPO ANTÍGENOS CONTRA LOS QUE SE DIRIGE EL

ANTICUERPO

Pénfigo vulgar Desmogleína 1 y 3

Pénfigo foliáceo Desmogleína 1

Pénfigo paraneoplásico Desmoplaquina

- El pénfigo vulgar es la forma más frecuente de la enfermedad, sus lesiones son más dolorosas
y no se observan las ampollas sino las úlceras o erosiones resultantes, sobre todo en mucosa
oral. Es más prevalente en ancianos.
- El pénfigo foliáceo es un cuadro menos grave que el vulgar, las úlceras aparecen con costras
por lo que pueden confundirse con un cuadro de eczema y es raro que aparezcan en mucosas.
- El pénfigo paraneoplásico aparece en pacientes que están padeciendo un cáncer, sobre todo
un linfoma y puede aparecer antes que el tumor. Las úlceras son dolorosas y aparecen en la
mucosa urogenital y en la piel.
Sara Bonet

Enfermedades ampollosas subepidérmicas:

- En el penfigoide bulloso los autoanticuerpos van dirigidos contra una proteína de adhesión de la
membrana subepidérmica denominada BP180, en concreto contra un dominio de ésta
denominado NC16A. Es menos grave que el pénfigo, puede remitir espontáneamente y las
ampollas son subepidérmicas en los brazos, piernas o partes medias del cuerpo. No tienden a
romperse y en algunos pacientes puede haber lesiones bucales.
- El penfigoide gestationis ocurre en mujeres embarazadas y se dirige contra el mismo antígeno
que el anterior.
- La epidermolisis bullosa cursa con autoanticuerpos dirigidos contra el colágeno tipo VII de la
membrana subepidérmica y la dermatitis herpetiforme con autoanticuerpos dirigidos contra la
transglutaminasa tisular epidérmica, por lo que puede ser confundida con la enfermedad
celíaca.

El tratamiento de las enfermedades ampollosas autoinmunes consiste en administrar corticoides,

inmunosupresores y en brotes muy agudos podrá llevarse a cabo una plasmaféresis.

2. Psoriasis
Es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel en la que participan las células T quienes
inducen la producción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. No se conoce su causa y su
clínica cursa con la aparición de placas (es la lesión característica) de hiperpoliferación de las
células de la epidermis.
Las placas presentan bordes rojos, están engrosadas y son descamativas. Suelen aparecer en en
el cuero cabelludo, en los codos, en rodillas, en las palmas de manos y pies o en la región
lumbosacra.

Hay varios tipos de psoriasis siendo la más frecuente la psoriasis vulgar. También existe la
psoriasis invertida, en la cual las lesiones aparecen en los sitios opuestos a los característicos en
la vulgar (por ejemplo en las axilas), la psoriasis gutata (las lesiones tienen forma de gotas y en el
90% de los casos surge tras una infección estreptocócica), la psoriasis palmo-plantar y la psoriasis
pustulosa.

Aunque no se sabe la causa exacta de la psoriasis, sabemos que hay varios agentes ambientales
y genéticos que pueden predisponer al desarrollo de la psoriasis. Entre los primeros destacan el
estrés, el consumo de tabaco, ciertos microorganismos etc.
Los factores genéticos que aportan susceptibilidad para padecer psoriasis y a esas zonas del
genoma ligadas a susceptibilidad psoriásica se les denomina PSORS. Dentro de estos, PSORS1
es el locus más relevante en el desarrollo de la patología.
En el locus PSORS1 hay un gen denominado CW6 que es el que más correlación tiene con la
psoriasis. Otras variantes genéticas relacionadas con esta patología son algunas IL23 e IL12B.
La interacción de los factores ambientales y genéticos descritos, producen un daño en los
queratinocitos, los cuales mueren y al hacerlo generan una serie de moléculas relevantes en la
patogenia de la psoriasis.

La molécula que comienza todo el proceso consiguiente es un péptido antimicrobiano denominado

LL37, un fuerte estimulante de las células dendríticas plasmocitoides. Estas células se activan y al
hacerlo generan muchas citoquinas proinflamatorias (IL1 e IFN gamma) que se suman a las que
están produciendo de por sí los queratinocitos dañados.
Las células dendríticas reciben esta señal de las citoquinas y migran a la zona afectada para
captar los antígenos de la piel, volver a los ganglios y aquí, presentárselos a los linfocitos Th1
(cuyo desarrollo depende de IL12) y a los Th17 (cuyo desarrollo depende de IL23).
Sara Bonet
Los linfocitos Th1 y Th17 activados migran de los ganglios a la zona de la piel activada donde
producen IL17 e IL22, que son sustancias que provocan una proliferación de los queratinocitos.
Los queratinocitos proliferantes secretan citoquinas proinflamatorias que activarán el endotelio
(por tanto se atraerán neutrófilos) y todo esto contribuirá al desarrollo de la placa psoriásica

Con respecto a la exploración física de las lesiones dérmicas, hay tres signos característicos en
las placas psoriásicas:
- Signo de Auspitz: al raspar las lesiones escamosas aparecen pequeños puntos hemorrágicos.
- Fenómeno isomórfico de Koebner: aparición de las lesiones en zonas sometidas a presión o a
traumatismos previos.
- Signo de Nikolsky: las capas superficiales de piel sana pueden separarse con facilidad de las
placas profundas al aplicar una presión leve.
- Además de estos signos aparece adenopatía (inflamación de ganglios regionales)

Con respecto a la anatomía patológica de la psoriasis, es característica la paraqueratosis, es decir

la aparición de núcleos en las células de los estratos epidérmicos superficiales (en condiciones
normales estas células no tienen núcleos), el aumento de tamaño y profundidad en crestas y
papilas dérmicas, la tortuosidad y el tamaño aumentado de capilares y por último se produce un
gran infiltrado de células inflamatorias como linfocitos y leucocitos. Esta infiltración puede
provocar unas acumulaciones visibles en la epidermis denominados microabscesos de Muro (muy
característicos de las placas psoriásicas)

El paciente diagnosticado de psoriasis puede presentar artritis psoriásica, que afecta a

articulaciones pequeñas y tendones generalmente en manos o pies y suele afectar a uno o pocos
dedos (es decir, es una artritis asimétrica, lo cual permite diferenciarla de la artritis reumatoide).
Principalmente se dañan las articulaciones interfalángicas distales.
Sara Bonet

El tratamiento consiste en administrar corticoides, derivados de vitamina D como el calcitriol,

derivados de vitamina A como la acitretina ya que reduce la hiperqueratosis. También pueden
administrarse alquitranes en forma de loción o champú, fototerapia con rayos UVA o tratamiento
PUVA (combinación de sustancias vegetales denominadas psorales con fototerapia).
Se emplean también ciclosporinas, Metotrexate y ciertos tratamientos biológicos como anti-TNF
(Infliximab) o anti-IL12/23 (Ustekinumab).

3. Lupus discoide:
Es una forma de lupus que afecta únicamente a la piel en forma de placas eritematosa con
descamación y atrofia de la piel en zonas expuestas a la luz (sobre todo la cara). Puede
acompañar a un cuadro de LES pero no siempre lo hace.

Afecta a más mujeres que hombres, generalmente con lesiones cuyo borde está bien delimitado.
Si afecta al cuero cabelludo puede caerse el pelo de forma permanente apareciendo una alopecia
cicatricial.

Estos pacientes son negativos en suero para ANA, pero pueden positivizarse en algún momento lo
cual será indicativo de progresión a la forma sistémica del lupus. El 5% de los pacientes acaba
evolucionando a LES, por lo que el lupus discoide en estos casos sería la forma de debut del LES.

El tratamiento consiste en administrar Hidroxicloroquina (habrá que revisar la vista al paciente

porque este fármaco produce toxicidad ocular), Acitretina y corticoides tópicos.

4. Vitíligo:
Es una pérdida de pigmentación en la piel debida a la pérdida de melanocitos por apoptosis de
estos. Comienza con manchas circulares hipopigmentadas con los bordes claramente definidos en
miembros superiores (sobre todo en zonas periféricas de los miembros) que posteriormente
aumentan de tamaño y ascienden en localización.

No hay diferencias de afectación entre sexos y se desconocen sus causas exactas, por lo que no
hay pruebas inmunitarias para su diagnóstico.
La hipótesis más aceptada es que se trata de un fenómeno autoinmune puesto que generalmente
aparece en el contexto de otra enfermedad autoinmune (Lupus, hipertiroidismo, Addison, anemia
perniciosa…)
Sara Bonet

ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVIOSO

1. Miastenia gravis
Es una enfermedad neurológica crónica caracterizada por una debilidad muscular progresiva
causada por la existencia de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (es una reacción de
hipersensibilidad de tipo II) afectando a la musculatura voluntaria.
El anticuerpo se une al receptor (su antígeno), se forma el complejo Ag-Ac y se endocita y
cataboliza. Por ello, se pierden receptores de membrana y se va bloqueando la transmisión
neuromuscular.

El síntoma más común con el que aparece el debut de la miastenia es la ptosis palpebral o caída
de un párpado que con el tiempo acaba produciendo diplopia (visión doble) por cansancio de la
musculatura palpebral.
Algunos pacientes presentan síntomas de afectación bulbar como disartria, disfagia, cansancio en
movimientos rutinarios como masticación o peinado, además de otros síntomas como debilidad en
los músculos de la respiración y de los miembros inferiores.

En la mayoría de los pacientes se detectan anticuerpos anti receptor de acetilcolina, anticuerpos

anti músculo estriado (al observar la inmunofluorescencia la presencia de estos se detecta porque
aparece casi todo verde). Estos anticuerpos son patogénicos, es decir, una persona sana tiene
ausencia total de estos en sangre.
Es muy frecuente ver anormalidades en el timo como hiperplasia tímica o un timoma.

El tratamiento consiste en administrar anticolinesterásicos (para aumentar la cantidad de

acetilcolina disponible), Piridostigmina, corticoides e inmunosupresores y si es necesario una
timectomía. La plasmaféresis y la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa también
pueden realizarse.

2. Esclerosis múltiple
Es una enfermedad caracterizada por la aparición de zonas desmielinizadas en la sustancia
blanca del sistema nervioso central denominadas placas. Estas placas se originan por la
destrucción de las vainas de mielina por parte de linfocitos T citotóxicos (es una reacción de
hipersensibilidad tipo IV). La desmielinización impide o dificulta seriamente la transmisión de los
impulsos nerviosos.

Suele afectar a mujeres jóvenes y algunos estudios asocian la esclerosis múltiple con infecciones
víricas previas, en particular por el VEB. La vitamina D y la exposición a la luz solar pueden ser
factores protectores (esto puede ser la explicación de por qué esta enfermedad es más prevalente
en el norte de Europa).
Sara Bonet

Hay 3 elementos que forman parte de la etiopatogenia de la esclerosis múltiple:

- En un primer momento se produce una inflamación y rotura de la barrera hematoencefálica.
- En segundo lugar comienza la desmielinización en las neuronas.
- Por último se produce una degeneración axonal.
Todos estos elementos son identificables en las placas características de esclerosis múltiple.

Patogenia:

Se cree que en la etiopatogenia puede haber una reacción autoinmune primaria contra antígenos
poco conocidos presentes en las vainas de mielina, hipótesis basada en el modelo murino de
esclerosis múltiple (encefalitis alérgica autoinmune). En este modelo de enfermedad se le inyecta
a un ratón sano la proteína básica de la mielina y coadyuvante de Freund, tras lo cual los Th1
específicos para esta proteína median una reacción y el ratón desarrolla esclerosis múltiple.
Otra hipótesis mantiene que el desarollo de esclerosis múltiple es producto de un daño axonal o
de procesos infecciosos.

Los linfocitos más importantes en la patogenia de la esclerosis múltiple son los Th1, que producen
IL12 e IFNgamma. Además hay otra población muy importante en el desarrollo de la enfermedad,
que son los Th17, cuyo factor de transicripción característico es RORgammaT.

Hay una población de linfocitos denominada Th1h17 (porque comparten características de Th1 y
Th17) los cuales expresan en su superficie VLA4 y producen metaloproteínas que deterioran el
endotelio de la barrera hematoencefálica. VLA4 es una molécula de adhesión que permite a los
linfocitos interaccionar con su ligando VCAM1, localizado en el endotelio de la barrera
hematoencefálica. Al hacerlo, los linfocitos pueden penetrar al tejido nervioso.
Los linfocitos dentro del sistema nervioso, activan a los linfocitos B tras lo cual estos comienzan a
producir Ig dando lugar a una de las principales características de la esclerosis múltiple: la
producción intratecal de inmunoglobulinas (intratecal=dentro del SNC).

Estas inmunoglobulinas intratecales son oligoclonales, es decir, proceden de unas familias de

linfocitos B muy concretas (mientras que lo normal en las Ig es la policlonalidad) y se ponen de
manifiesto por electroforesis del líquido cefalorraquídeo.
Además los linfocitos T activados también estimulan macrófagos, que llegan al tejido nervioso y
activan a las células de la microglía. Los macrófagos producen muchos radicales de nitrógeno,
oxígeno, TNFalfa… y demás moléculas lesivas para los oligodendrocitos. Por ello se considera
que los macrófagos son los causantes directos del ataque a las vainas de mielina, tras activarse
por las citoquinas de los linfocitos T.
En resumen, tanto macrófagos como linfocitos TCD8 dañan las vainas de mielina. Los TCD8
además pueden atravesar la barrera hematoencefálica y perjudicar axones y oligodendrocitos.

Hay varios antigenos localizados en el SNC contra los que se media la respuesta inmunitaria
destructiva de la enfermedad:
- Proteína básica de la mielina (MBP)
- Proteína proteolipídica (PLP)
- Glucoproteína mielínica de oligodendrocitos (MOG)
- Glucoproteína asociada a mielina (MAG)
- La mitad de los pacientes presentan anticuerpos circulantes frente al canal de potasio KIR 4.1
de los oligodendrocitos
Sara Bonet

Con respecto a la clínica de la enfermedad, suele debutar afectando al nervio óptico y el paciente
lo percibe en forma de visión borrosa, diplopia, visión en blanco y negro, dificultad para enfocar…
Se produce una afectación sensitiva que cursa con adormecimiento y cosquilleo, además de
afectación motora manifestada en forma de parálisis, fatiga, debilidad en la marcha…
Los pacientes además pueden padecer ataxia, vértigo, signo de Lhermitte (sensación de descarga
eléctrica que recorre la médula, es un signo no específico pero sí característico), incontinencia
urinaria, sintomatología extrapiramidal etc.

Cursa en brotes de actividad que se siguen de períodos de remisión y en función de cómo ocurran
estos, hay 4 patrones de evolución de la enfermedad:
1. Remitente / recurrente (RRMS): es el patrón más frecuente caracterizado por períodos de
crisis seguidos de períodos libres de sintomatología.
2. Primaria progresiva (PPMS): empeoramiento de la enfermedad paulatino sin períodos
asintomáticos.
3. Secundaria progresiva (SPMS): aparece como una remitente/recurrente pero a partir de cierto
momento comienza a empeorar de manera gradual.
4. Recurrente progresiva (PMRS): la sintomatología es progresiva desde el debut de la
enfermedad pero además hay episodios de exacerbación de los síntomas.

Para diagnosticar la esclerosis múltiple debemos estar a la clínica dado que es muy característica.
La prueba de imagen más típica para su diagnóstico es la radiografía con contraste de gadolinio,
dado que el contraste atraviesa la barrera hematoencefálica en zonas modificadas por el proceso
inflamatorio de la enfermedad y en épocas de brotes se verá la zona afectada de color
blanquecino.
El estudio del líquido cefalorraquídeo permite un diagnóstico de la forma progresiva primaria,
porque se observa en el la producción intratecal de inmunoglobulinas intratecales. Se pueden
cuantificar en él IgG (que aparecerán aumentadas) y un aumento de linfocitos. El ratio IgG/
albúmina también está aumentado.

Siempre se estudia en pareado el suero sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo. En la esclerosis

múltiple debido a la producción de inmunoglobulinas intratecales, ambos patrones son diferentes y
pueden observarse bandas correspondientes a las familias de Ig. Las bandas que aparecen en la
tira correspondiente al SNC pueden coincidir con las producidas en el suero, pero hay otras que
solo se producen en el sistema nervioso.

El tratamiento debe ajustarse al momento de la enfermedad en el que esté el paciente. En las

crisis de la enfermedad se administran corticoides a dosis altas. Cuando se diagnostica la
enfermedad y ésta está en su inicio, se administra IFN ß y acetato de glatiramer (polímero de
pocos aminoácidos que modula la respuesta inmune en la esclerosis múltiple).
En las épocas más avanzadas en las que la enfermedad ha progresado más o en la prevención
de recaídas, se emplea Mitoxantrona (inhibidor de topoisomerasa II) y Natalizumab (anti VLA4).
Pueden administrarse además de todo esto diferentes inmunosupresores como Rituximab
(antiCD20), Alemtuzumab (antiCD52) y ciclofosfamida. Se está ensayando el trasplante de médula
ósea.
Sara Bonet

3. Síndrome de Guillain-Barré:
Es una polineuropatía aguda (la esclerosis múltiple por ejemplo era crónica, pero ésta cursa en
brotes agudos) desmielinizante del SN periférico, que produce una disfunción en la transmisión de
señales motoras.

Los macrófagos, los anticuerpos anti-gangliósidos y la activación del complemento, son los
principales agentes patógenos que se dirigen contra vainas de mielina, axones y células de
Schwann. La sintomatología es principalmente de tipo motor, porque en este síndrome se
interrumpe la conducción nerviosa.
Puede estar relacionado con una infección viral de 1 a 3 semanas antes del brote sindrómico, de
tipo gripe (Mycoplasma pneumoniae) o diarrea (por Campylobacter jejuni). Además este síndrome
se ha relacionado con vacunas previas (rabia o gripe), cirugías previas o neoplasias.

La clínica se caracteriza por una reducción o ausencia de reflejos tendinosos profundos (esto es
muy característico). La enfermedad comienza afectando a pies y piernas y conforme se desarrolla
va subiendo en localización afectando incluso a la musculatura respiratoria, la musculatura facial
(articulación de palabras y deglución) e incluso al corazón (generando arritmias y disfunción
vasomotora).

El tratamiento consiste en un sostén cardiorespiratorio sobre todo en fases de sintomatología

aguda y en administrar inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis.

4. Síndrome miasteniforme de Eaton Lambert:

Es una neuropatía autoinmune similar a la miastenia gravis en cuanto a sintomatología. Se asocia
a anticuerpos contra estructuras presinápticas (en concreto canales de calcio), no contra los
receptores postsinápticos como ocurría en la miastenia gravis (en este caso los receptores
postsinápticos están intactos). Por tanto, el problema deriva de una insuficiencia en la liberación
de acetilcolina.
La mitad de estos pacientes se asocian a tumores, principalmente al carcinoma de pulmón de
células pequeñas.

5. Neuritis óptica:
La neuritis óptica o enfermedad de Devic, es una enfermedad inflamatoria autoinmune
desmielinizante parecida a la esclerosis múltiple. Afecta a uno o ambos nervios ópticos aunque
también puede aparecer debilidad en los miembros.
Aparece en brotes (que suelen remitir con recuperación casi total en el 90% de los pacientes)
caracterizados por pérdida de visión, dolor ocular y diplopia. Se observan bandas oligoclonales en
el líquido cefalorraquídeo como los estudiados en la esclerosis múltiple.

En la mitad de los pacientes, la neuritis óptica supone una forma de comienzo de la esclerosis
múltiple de manera que esta enfermedad se desarrollará en los siguientes 15 años. Las formas
primarias tienen anticuerpos anti acuaporina (proteína de los astrocitos) y esto nos permite
diferenciar el cuadro de neuritis óptica primario aislado, de una neuritis óptica que suponga un
debut de la esclerosis múltiple.

6. Encefalitis parainfecciosa:
Se produce unos días o semanas después de padecer una enfermedad infantil viral como la
rubéola, el sarampión o la varicela. Se produce una desmielinización debido a las células T
activadas. Suele ser autolimitada y se recupera espontáneamente aunque en algunos casos
pueden quedar daños permanentes en forma de cegueras o retraso psicomotor.
Sara Bonet

7. Panencefalitis esclerosante subaguda:

Es una enfermedad que aparece como complicación tras la infección por sarampión unos meses o
años antes. Se detectan niveles muy altos de anticuerpos específicos contra el sarampión en
sangre y líquido cefalorraquídeo. El virus del sarampión se puede detectar en el tejido cerebral.

8. Leucoencefalopatía multifocal progresiva:

Es una enfermedad desmielinizante muy rara que se origina en pacientes fuertemente
inmunodeprimidos (por ejemplo por SIDA, por tratamiento con inmunosupresores con
Natalizumab) o por la infección del virus JC.
Habitualmente la evolución es fatal.

9. LES con afectación en SNC:

Más de la mitad de pacientes con LES experimentan episodios neuropsiquiátricos en algún
momento de la enfermedad aunque la mayoría son síntomas leves y fluctuantes (forma
denominada neurolupus). Suelen presentar anticuerpos anti ribosomales.

10. Trastornos neuropsiquiátricos en relación con el sistema inmune:

Se ha postulado la relación entre ciertos trastornos mentales y el sistema inmune como el
síndrome del hombre rígido, las neurosis obsesivas, el síndrome depresivo, la esquizofrenia, la
encefalitis y el síndrome paraneoplásico.
Sara Bonet

REPRODUCCIÓN Y SISTEMA INMUNE: SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

El embarazo es una situación similar a un trasplante hemi-alogénico (es decir el 50% del material
alogénico es diferente porque el embrión lo ha heredado del padre), sin embargo no se rechaza.
Hay mecanismos tolerogénicos en el embarazo que permiten una buena tolerancia del embrión
como:
- Expresión de HLA-G en los envoltorios embrionarios, que inhiben las NK.
- Expresión de L-Fas que promueve la apoptosis de las células del sistema inmune.
- Estos envoltorios embrionarios suponen una barrera física para el SI de la madre.
- Expresión de citoquinas supresoras como TGFß, IL-10.
Ciertas alteraciones en el embarazo pueden tener su causa en alguno de estos mecanismos de
tolerancia.

Otra característica que explica la tolerancia durante el embarazo es que las respuestas
predominantes en embarazos normales, son respuestas Th2, donde la inmunidad celular es
menos potente. Durante las infecciones sufridas por la madre, la respuesta inmunitaria se desvía
hacia Th1, que son más potentes y pueden ser más lesivas para el feto pudiendo ocasionar un
aborto.

Enfermedad Efectos sobre la madre Efectos sobre el feto

Trombocitopenia autoinmune Recidivas durante el embarazo Riesgo de aborto espontáneo

Riesgo de hemorragia en el parto Trombocitopenia neonatal (si las
plaquetas de la madre esán por
debajo de 100.000/mm3)

Anemia hemolítica autoinmune Exacerbación en el embarazo Aumento de prematuridad debido

a la anoxia (por falta de
surfactante)

Anemia perniciosa Ninguno Anemia megaloblástica si hay

alimentación natural debido a Ac
anti Factor Intrínseco en la leche
materna.

Miastenia gravias Se desconoce Miastenia transitoria

Enfermedad de Graves Ninguno si está en tratamiento Bajo peso al nacer

Tirotoxicosis transitoria

Diabetes mellitus Variable Fetos macrosómicos (“niños

grandes”), malformaciones
congénitas y diabetes transitoria
(más raro)

LES Empeora durante el embarazo Si la madre tiene Ac anti Ro,

pueden atravesar la placenta y
provocar alteraciones cardíacas
en el feto
Sara Bonet

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Es la aparición clínica de anticuerpos antifosfolípidos junto con un síndrome de
hipercoagulabilidad y alteraciones obstétricas (dificultades para el embarazo, abortos repetidos
etc).

El diagnóstico se hace de acuerdo a los criterios de Sapporo, debiéndose cumplir al menos uno de
los siguientes criterios clínicos:
1. Trombosis vascular.
2. Complicaciones del embarazo (muerte fetal, preeclampsia o aumento de la presión arterial
inducida por el embarazo, abortos…)
Junto con, al menos, uno de los siguientes criterios de laboratorio, observada al menos en dos
ocasiones separadas por lo menos por 12 semanas:
1. Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM.
2. Anticuerpos anti ß2 glicoproteína isotipo IgG o IgM.
3. Presencia de anticoagulante lúpico

Anticuerpos anti cardiolipina

Los anticuerpos anticardiolipina son un subgrupo de los anticuerpos antifosfolípidos, dirigidos
contra la cardiolipina pero que solamente actúan contra ésta cuando se combinan con el cofactor
ß2GP1 (ß 2 glicoproteína 1). Son responsables de las falsas positividades en las pruebas de
serología anti sífilis, porque en esta prueba se buscan los antígenos VDRL que son muy parecidos
estructuralmente a estos anticuerpos anticardiolipina.
Son detectables por ELISA y pueden ser de isotipo IgG o IgM. El 80% de los pacientes con
síndrome antifosfolípido son positivos para estos anticuerpos.

Anticuerpos anti ß2GP1

Los anticuerpos antiß2GP1 se unen específicamente frente a la ß 2 glicoproteína1. Para unirse no
requieren ningún cofactor como en el caso anterior, lo cual se pone de manifiesto al emplear
placas ELISA de poliestireno oxigenadas y sin fosfolípido cofactor y se une igualmente. Además
de actuar como anticuerpo independiente, es el cofactor de los anticuerpos anticardiolipina. Esta
prueba es positiva en más del 50% de pacientes con síndrome antifosfolípido.

Anticoagulante lúpico
El anticoagulante lúpico es un autoanticuerpo dirigido frente a los fosfolípidos (tanto los que hay
en las membranas celulares como los que son componentes de la cascada de coagulación).
La presencia de estos anticoagulantes en clínica se asocian con la aparición de trombosis, pero
cuando se estudian in vitro paradójicamente impiden la coagulación. Para detectar estos
anticoagulantes lúpicos se llevan a cabo ensayos en tres niveles:
1. Test de screening o cribado, en el que se mide in vitro lo que tarda la sangre en coagular. El
test que más se utiliza es el tiempo de tromboplastina parcial activado (que estará aumentado
en los pacientes que tengan anticoagulante lúpico).
2. Test de mezcla de plasmas, se toma el plasma del paciente y se combina con un plasma
control normal. Si al mezclarlos el tiempo de coagulación se corrige, sabemos que el problema
no está en ls factores de coagulación (porque han sido capaces de ejercer su función
correctamente y por tanto no estarán alterados). Si al mezclarlos, el plasma normal no puede
corregir la prolongación en el tiempo de coagulación, sabemos que el problema está en que
hay antiacoagulante lúpico.
3. Test de confirmación para demostrar que el inhibidor o autoanticuerpo es fosfolípido
dependiente, para lo cual añadimos al plasma problema un exceso de fosfolípidos que una vez
se combinen con todos los anticuerpos del plasma, corregirán el efecto inhibidor. Si no se
corrige, el problema no es por anticuerpos antifosfolípidos sino por ejemplo por defectos en
factores de coagulación.
Sara Bonet

El síndrome antifosfolípidos puede adoptar varias formas clínicas:

- Síndrome antifosfolipídico primario: en pacientes sin evidencia clínica de otra enfermedad
autoinmune.
- Síndrome antifosfolpídico secundario: aparece asociado a otras patologías sistémicas
generalmente autoinmunes, sobre todo lupus eritematoso sistémico.
- Síndrome de Sneddon: se define como la triada clínica de ICTUS, livedo reticularis e
hipertensión, puede representar el síndrome antifosfolípido sin diagnosticar.
- Síndrome de Asherson: se trata de una forma muy grave de síndrome antifosfolipídico (por eso
también se le llama catastrófico) y se caracteriza por una microangiopatía trombótica súbita que
se pone de manifiesto en forma muy aguda con oclusión de vasos pequeños en muchos
órganos. Esto genera una insuficiencia orgánica múltiple y necrosis de los tejidos.
- Presencia inespecífica de anticuerpos antifosfolípidos: es un caso más leve, los anticuerpos
suelen ser IgM a título bajo y no se acompaña de clínica trombótica. Se produce tras ciertas
infecciones, consumo de algunos fármacos, diálisis, cánceres…
Hay mucha discusión acerca de si el síndrome antifosfolípido acompaña otros cuadros no
inflamatorios en sujetos trasplantados. La clínica característica de cada forma es la siguiente:

1. Síndrome antifosfolípido primario:

La sintomatología de esta subclase se caracteriza por abortos de repetición (la mujer puede
quedarse embarazada pero tiene pérdidas recurrentes) o aborto inexplicable en el segundo o
tercer mes de la gestación. Las mujeres embarazadas pueden comenzar a sufrir un cuadro de
hipertensión arterial, proteinuria y alteraciones renales que desembocan en una preeclampsia
grave y de aparición temprana. Además hay un retraso del crecimiento fetal.
Fuera del entorno del embarazo, se manifiesta con tiempo de coagulación prolongados, trombosis
venosas superficiales o profundas, trombosis arteriales (en miembros inferiores, en vísceras etc).
Tienen trombocitopenia, trastornos neurológicos y enfermedades valvulares cardíacas porque a
veces los trombos no obstruyen el vaso en el que se forman pero al seguir el circuito
hemodinámico llegan al corazón y quedan retenidos en las válvulas.

2. Síndrome de Sneddon:
Es la combinación de ICTUS, livedo reticularis e hipertensión. Es más frecuente observarlo en
mujeres. La afectación a nivel de SNC se debe a una vasculopatía cerebral no inflamatoria que
suele ser progresiva y afecta a arterias cerebrales pequeñas. Esto puede provocar un ataque
isquémico transitorio (porque el trombo se detiene en la arteria cerebral y genera un vasoespasmo
cerebral) demencia de inicio temprano (por microinfartos en diferentes localizaciones) o ictus.
También puede haber pérdida de habla, ceguera etc.
La afectación cutánea se debe a la livedo reticularis que afecta a las venas pequeñas de la piel
que se pone de manifiesto con un aspecto como de red de color rojo vinoso o morado que suele
afectar más a los miembros y que empeora con el frío. Hay distintas manifestaciones de la livedo:
- Livedo reticularis: se llama así a casi todas y se caracteriza por un moteado reticular de la piel
en color azul con aspecto de encaje.
- Livedo racemosa: en forma de racimo de uvas
- Púrpura retiforme: en forma de parches.
Sara Bonet

3. Síndrome de Asherson:
Es una forma muy grave y por eso se denomina síndrome catastrófico. Se debe a la aparición de
una microangiopatía trombótica que afecta al menos a tres órganos diferentes (en la inmensa
mayoría de los casos son riñones, pulmones y SNC. En menor medida se puede afectar corazón,
piel, aparato digestivo etc). Este síndrome siempre está desencadenado por factores previos
como infecciones, intervenciones quirúrgicas, heridas, ingesta de anticonceptivos orales o retirada
de anticoagulantes orales.
Este cuadro depende de la formación de muchos trombos en un territorio amplio, lo que provoca
un aumento de la tensión arterial que puede afectar a varios sistemas:
- Si afecta a los riñones los pacientes pueden requerir diálisis.
- Si afecta a los pulmones puede acabar generando un síndrome de distrés respiratorio del
adulto.
- Si afecta al territorio cerebral o al cardíaco puede provocar microtrombos y microangiopatías en
ambos.
La mortalidad de este síndrome es muy elevada (50%) causada por un fallo multiorgánico que
además se acompaña de coagulación intravascular diseminada.

Los mecanismos que explican la clínica derivada del síndrome antifosfolípido son 4 elementos:
- En primer lugar, el sujeto tiene que tener anticuerpos anti fosfolípido circulantes que se
combinan con las células endoteliales favoreciendo la activación de éstas. Así se induce un
estado procoagulante y proinflamatorio en el endotelio. Las células endoteliales activadas
secretan más cantidad de factores tisulares que promueven la adhesión en el endotelio y la
síntesis de prostaglandina E2 (PGE2).
- Los anticuerpos antifosfolípidos se combinan con los fosfolípidos presentes en las membranas
de las plaquetas y esto potencia la agregación plaquetaria, favoreciendo al formación de
trombos y coágulos.
- Además estos anticuerpos antifosfolípidos participan en la cascada de coagulación inhibiendo la
actividad anticoagulante, es decir promoviendo la formación de trombos. Los coágulos solo se
forman si existen anticuerpos antifosfolípidos (que son los causantes del “primer golpe” para la
aparición del síndrome) y un segundo evento que suponga el “segundo golpe” como
tabaquismo, inmovilización prolongada, postparto y embarazo etc. que favorece el desarrollo
completo de la clínica.
Durante el síndrome antifosfolípido siempre hay también activación del complemento, que es
indispensable para la formación de los coágulos in vivo.

Anticuerpos antifosfolípidos asociados al consumo de fármacos:

Hay ciertos fármacos que favorecen la aparición de estos anticuerpos a bajo título. Suelen ser de
isotipo IgM, es muy raro que produzcan trombos y suelen ser transitorios, de manera que si se
deja el tratamiento con ese fármaco, desaparecen también los anticuerpos.

Muchos de los fármacos que inducen la presencia de anticuerpos antifosfolípidos también son los
que provocan el LES relacionado con fármacos. Entre ellos destacan las fenotiazinas
(antipsicóticos), la fenitoína (anti-epiléptico), la Hidralazina (hipotensivo), la procainamida
(antiarrítmico) y los anticonceptivos orales.

El tratamiento del síndrome antifosfolípido depende de la forma clínica en la que se exprese, de

manera que:
- Si es asintomático: no tratar.
- Si hay trombosis: tratamiento profiláctico con Warfarina (anticoagulante)
- Si hay pérdidas fetales recurrentes: debido al efecto secundario hemorrágico de la Warfarina,
las mujeres embarazadas se tratarán con heparina.
- Síndrome antifosfolípido catastrófico: se combinan anticoagulantes + corticoides +
inmunoglobulina intravenosa y si es necesario plasmaféresis.
Sara Bonet

TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS

Podemos hablar de 5 tipos de trasplante en función de la relación entre donante y receptor:
1. Autólogo: el donante y el receptor es el mismo sujeto. A este tipo pertenece el trasplante de
médula ósea (se le extrae la médula ósea, se somete a tratamiento el paciente o su médula
ósea y se vuelve a introducir en el paciente)
2. Isogénico: el donante y el receptor son genéticamente idénticos, es decir, gemelos
monocigóticos.
3. Alogénico: el donante y el receptor son individuos de la misma especie pero no están
genéticamente relacionados, es decir son de distintas familias.
4. Xenogénico: el donante y el receptor son individuos de diferentes especies. Este trasplante
ocurre prácticamente solo en el ámbito de la investigación.
5. Singénico: es el modelo animal del isogénico y también ocurre en la investigación, por ejemplo
entre ratones de una misma camada
Cualquier tipo de órgano o tejido es susceptible de ser trasplantado (excepto el tejido nervioso),
desde las córneas hasta los pulmones pasando por válvulas cardíacas, hígado, riñones,
intestinos…se pueden trasplantar de forma aislada o en forma de trasplantes multiviscerales
(hígado+intestino+páncreas por ejemplo).

Cuando un órgano que procede de un donante que no es genéticamente idéntico se coloca en su

receptor, se da una respuesta inmunológica que tiende a la eliminación de ese material “extraño”,
es una respuesta alogénica. La mayor potencia de la respuesta inmune alogénica tendente al
rechazo, procede de la disparidad en las moléculas HLA entre donante y receptor. El
reconocimiento de las moléculas HLA del órgano trasplantado por parte del receptor puede ocurrir
de dos maneras:

A) Reconocimiento directo:
En este caso las células HLA del donante presentes en el injerto u órgano trasplantado, suponen
antígenos por sí mismas para las células T del receptor. Así, ciertos clones T del receptor
reconocerán el HLA del donante en la superficie de todas las células del órgano trasplantado. Las
primeras células sobre las que este reconocimiento tiene lugar son las del endotelio (es el primer
lugar donde las T del receptor se encuentran con HLA del donante).
La propia célula donante actúa como célula presentadora de antígeno (no es una CPA profesional,
pero presenta antígenos del donante en su superficie).

B) Reconocimiento indirecto:
Consiste en que las células presentadoras de antígeno profesionales (macrófagos y células
dendríticas) del receptor entran por el torrente sanguíneo al órgano trasplantado y son capaces de
fagocitar las moléculas HLA del donante expresadas. Al fagocitarlas, las procesan en su interior,
las trocean en pequeños fragmentos antigénicos y los presentan en el interior de sus propios HLA
de manera que son reconocidas por las células T del receptor.

No todos los órganos son igual de inmunogénicos, de forma que hay algunos órganos que exigen
más compatibilidad HLA entre donante y receptor mientras que otros son menos exigentes. El
trasplante que mayor compatibilidad HLA requiere (del 100%) es el de médula ósea, mientras que
el menos inmunogénico es el hígado, pudiéndose realizar entre sujeto que no sean exactamente
iguales en sus antígenos HLA.
Por encima del hígado, son un poco más exigentes en cuanto a compatibilidad los trasplantes de
corazón y pulmón. Los primeros trasplantes renales requieren más compatibilidad que los
descritos anteriormente y en caso de que se haga un segundo o tercer trasplante renal la
exigencia de compatibilidad aumenta. Además en caso de hacer un segundo trasplante del mismo
órgano, los antígenos HLA del órgano trasplantado tienen que ser diferentes a los HLA que tenía
el órgano que se trasplantó por primera vez. Esto se debe a que es muy probable que el paciente
receptor desarrollase anticuerpos contra los antígenos del primero cuando se trasplantó (por tanto
si trasplantásemos los mismos antígenos, al tener anticuerpos contra ellos se dará rechazo).
Sara Bonet
Existen varias clasificaciones de los tipos de rechazo. La más tradicional hace referencia al tiempo
que tarda en producirse el rechazo, de la siguiente manera:
- Hiperagudo: el rechazo tarda minutos u horas en producirse tras colocar el órgano trasplantado.
Dependen de la presencia de anticuerpos frente al órgano trasplantado que ya existían en el
receptor antes de realizar el trasplante (respuesta humoral).
- Agudo: el rechazo tarda días o semanas en aparecer. Si el rechazo se pone en marcha más
lentamente (tarda varias semanas) se denomina subagudo. En general no dependen tanto de la
presencia de anticuerpos sino que dependen más de respuestas celulares.
- Crónico: meses o años después del trasplante. Se cree que se deben a una combinación de
factores humorales, celulares y no inmunológicos.

Esta clasificación es muy clásica y hoy en día se tiende a hablar del rechazo no tan de acuerdo al
momento en el que ocurre sino más de acuerdo al mecanismo que lo causa de la siguiente forma:

1. Hiperagudo (minutos u horas):

Se debe a la presencia de anticuerpos citotóxicos dirigidos contra los HLA del donante. Al conectar
el riñón con la vasculatura del receptor, los anticuerpos preformados circulan por el torrente
sanguíneo y reconocen las moléculas HLA del endotelio, forma con ellas un inmunocomplejo que
activa la cascada del complemento. Tras ello se producirá la lisis de las células endoteliales y
además se producirán anafilotoxinas que atraerán polimorfonucleares, lesionando aún más la
pared de los vasos.

Hay diferentes situaciones que pueden provocar la formación de esos anticuerpos en el receptor
como que haya recibido transfusiones sanguíneas en el pasado (por accidentes, traumatismo etc),
trasplantes previos o embarazos previos. La presencia de estos anticuerpos contraindica
totalmente el trasplante, salvo en el caso del trasplante hepático donde la contraindicación no es
tan estricta (en el riñón es absolutamente estricta). Esto nos obliga a estudiar la posibilidad de que
estos anticuerpos estén presentes en el receptor antes de realizar el trasplante, mediante una
prueba cruzada

Esta prueba consiste en tomar linfocitos del donante e incubarlos junto con suero del receptor y
añadir a esta combinación complemento. Si en el suero del receptor había anticuerpos previos, se
habrán fijado a los linfocitos del donante y al hacerlo se habrá activado la cascada del
complemento tras lo cual se dará la lisis de la células. Tras el tiempo necesario de incubación
añadimos un colorante que nos permite averiguar cuántas células están muertas. Así, en el caso
descrito todas las células estarían muertas y adquirirían un color rojizo (resultado de prueba
cruzada positivo: contraindicación del trasplante renal por anticuerpos).
Si en el suero del receptor no hay anticuerpos el complemento no se activará al añadirlo, las
células permanecerán vivas y el resultado será negativo, por lo que se podrá trasplantar al
paciente.

2. Rechazo agudo-subagudo (meses o años):

Está mediado sobre todo por linfocitos T que van deteriorando no solo la vasculatura del injerto
sino también las células del parénquima. Normalmente el tratamiento inmunosupresor
administrado suele ser eficaz en retrasar la aparición de este rechazo.

3. Crónico (3-5 años)

Los mecanismos implicados no son solo inmunológicos, sino que su etiopatogenia es
multifactorial. Supone el reto terapéutico más importante puesto que no sabemos cómo lograr que
un órgano trasplantado en un paciente viva el mismo tiempo de lo que viviría su órgano original en
condiciones normales.
El cambio histológico más importante en el órgano trasplantado es la vasculopatía del injerto que
consiste en una proliferación de la íntima de las arteriolas (se engrosa) y además proliferan las
células musculares de la pared arterial que va estenosando la luz y provoca que el órgano tenga
cada vez menor perfusión hasta que acaba siendo inservible.
Sara Bonet
Antes se pensaba que los anticuerpos solo participaban en el rechazo hiperagudo, pero ahora se
sabe que también participan en los demás. Este concepto se denomina teoría humoral del
trasplante y se puso de manifiesto de la siguiente manera: se tomaron biopsias de órganos
trasplantados en los que se sospecha que estaba ocurriendo un rechazo, se añadieron
anticuerpos anti C4D (factor del complemento) y es posible identificar el fragmento C4D en los
capilares peritubulares.
Esto significa que hay un anticuerpo depositado en esos vasos que está activando el
complemento y los fragmentos derivados de la activación del complemento están depositados en
el endotelio de los vasos. Por tanto sabemos que el rechazo está siendo mediado por
componentes humorales.

A pesar de esto, los rechazos crónicos no solo dependen de mecanismos inmunitarios, sino de
otros que van deteriorando el órgano:
- El primero de estos mecanismos es el daño por isquemia/reperfusión: ocurre en el momento del
trasplante. El hecho de sacar el órgano que se va a trasplantar del donante y mantenerlo en
una nevera en condiciones subóptimas, produce un estrés en el órgano que genera isquemia.
Cuando el órgano se trasplante, se coserá con la arteria y la vena del receptor de manera que
se reperfunde muy rápidamente y favorece el daño por isquemia/reperfusión.
- Otro mecanismo que daña el órgano trasplantado es toxicidad de los inmunosupresores que se
administran de por vida en el paciente trasplantado, para retrasar la aparición del rechazo.
- La infección más frecuente en los sujetos trasplantados es CMV, que daña progresivamente el
órgano trasplantado.
- Los mecanismos de alorreactividad celular y humoral descritos obviamente generan también
daño orgánico.

Características del rechazo según el órgano:

- El deterioro renal crónico (nefropatía crónica del injerto) se caracteriza por tres manifestaciones
histológicas: engrosamiento de la capa íntima de las arterias, la membrana basal de los capilares
se desdobla y una fibrosis intersticial con atrofia tubular.

- El deterioro hepático crónico se caracteriza porque los canalículos biliares se alteran

morfológicamente y sus células se vuelven eosinofílicas. Al final, estos canalículos biliares se
destruyen del todo desapareciendo de los espacios porta (fenómeno llamado ductopenia).
En las arterias hepáticas hay un engrosamiento de la capa íntima y aparecen macrófagos en ella
con un citoplasma muy dilatado (macrófagos “espumosos”) y se cree que estos nacen en la zona
periférica de la pared arterial y después migran hacia la íntima. El engrosamiento de la pared
reduce la luz vascular e impide una perfusión adecuada del hígado.

- El deterioro cardíaco crónico las arterias engrosan su pared, prolifera la capa media y sus
células musculares junto con la íntima y el injerto se deteriora por un fenómeno de vasculopatía.
Además las coronarias son muy susceptibles a padecer fenómenos ateroscleróticos por placas de
ateroma, que en pacientes trasplantados serán más acusados. Hay que diferenciar el
estrechamiento arterial que provocan estas placas (asimétrico) del que causa la vasculopatía del
injerto por engrosamiento (es concéntrico).

- En el deterioro pulmonar crónico no son tanto las arterias las que se ven afectadas sino los
bronquíolos y los cambios que estos experimentan reciben el nombre de bronquiolitis obliterante
(se engrosan e impiden la ventilación normal).
Sara Bonet
Tratamiento:
Todas las personas que reciben un trasplante de órgano sólido necesitan tratamiento con
inmunosupresores de por vida para demorar en lo posible el rechazo del injerto.
Algunos de estos fármacos se emplean solamente en los primeros solamente en los primeros
momentos del trasplante (24/48 horas antes o después del trasplante) para la inducción, es decir,
para facilitar el trasplante. Los fármacos más empleados en esta fase son la Timoglobulina
también llamada suero antilinfocítico o antitimocítico. Este fármaco es una mezcla de anticuerpos
antiCD3, antiCD4, antiCD8, antiCD11, antiCD25 etc. que lo que persigue es bloquear al linfocito T.

Para lograr la inducción también se emplean fármacos que bloquean el receptor de la IL2 (CD25)
que serán por tanto anticuerpos antiCD25 como Basilixumab o Daclizumab, para evitar también la
activación de los linfocitos T.

Otros fármacos se usan en el mantenimiento en vez de la inducción, durante toda la vida del
paciente. Pueden ser fármacos antiproliferativos generales como Azatioprina (casi no se utiliza ya)
o Mycofenolato mofetil (se utiliza mucho más), son antimitóticos que evitan la proliferación
linfocitaria.
Por otro lado están los inhibidores de mTOR como Rapamicina o Everolimus. Bloquean la
molécula mTOR que se encuentra en la vía de señalización del receptor de IL2 y por tanto
también la señal de activación linfocitaria.

Tenemos otro grupo de fármacos denominados anticalcineurínicos como la Ciclosporina o el

FK506 (Tacrolimus), que actúan bloqueando la calcineurina, una molécula presente en el
citoplasma del linfocito encargada de transmitir señales desde el receptor TCR hasta el núcleo.

También se pueden utilizar, aunque en la clínica son muchísimo menos frecuentes, agentes como
Abatacept o Belatacept, que son moléculas de fusión entre inmunoglobulinas y CTLA4, que
permiten bloquear la señal de coestimulación linfocitaria (CTLA4 es el ligando inhibitorio para B7,
alternativo a CD28 que es activador). Así se interrumpe esta interacción en el linfocito

Abatacept
Belatacept
(CTLA4-Ig)

Basiliximab
Daclizumab
(anti-CD25)

Everolimus
Sara Bonet

Los inmunosupresores administrados de por vida tienen una serie de posibles efectos
secundarios:
- Promueven las infecciones porque la inmunosupresión que producen no es antígeno específica
que sería lo ideal, por lo que los sujetos trasplantados tienen más riesgo de sufrir infecciones
sobre todo por CMV. También pueden tener infección crónica por virus de hepatitis C (esto va a
cambiar drásticamente en los próximos años) y por bacterias intracelulares como M.
Tuberculosis.
- Aumentan el riesgo de desarrollar tumores y síndromes linfoproliferativos (linfoma, leucemia y
cáncer de piel sobre todo en sujetos con trasplante renal).
- Pueden provocar osteopenia, cataratas, nefrotoxicidad etc.
Sara Bonet

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

El 90% de los trasplantes se hacen de progenitores hematopoyéticos. El trasplante de
progenitores hematopoyéticos se realiza en 4 fases, dos referentes al receptor y dos al donante.

1. Se estimulan los factores hematopoyéticos (CSF) del donante para que los progenitores que
estaban en la médula ósea salgan a sangre periférica (movilizándose las células madre de la
médula).
2. Se coleccionan los progenitores hematopoyéticos que el donante tiene en sangre periférica.
3. Se trata al receptor con quimio o inmunoterapia para liberar los nichos previos (sería como
eliminar el sistema hematopoyético del receptor) y que queden libres para que aniden los del
donante.
4. Infusión de los progenitores hematopoyéticos al receptor.
Además se puede usar el cordón umbilical como fuente de progenitores, pero dado que a veces
no contienen suficiente número de células, pueden ser necesarias varias unidades para
trasplantar al receptor.

El objetivo final del trasplante es reemplazar un sistema linfohematopoyético anómalo (maligno o

no) con material donante sano. El trasplante está basado en tres características principales de los
progenitores hematopoyéticos que son:
- La pluripotencialidad, es decir, tienen capacidad de diferenciarse en todos los tipos celulares.
- El repoblamiento del nicho original de médula ósea tras su administración IV (homing mediado
por quimioquinas, selectinas e integrinas)
- Posibilidad de criopreservación.

El trasplante se clasifica de acuerdo a la relación donante/receptor y a su origen anatómico. En

función de la relación donante/receptor podemos hablar de tres tipos de trasplante:
1. Autólogo: es el trasplante del propio paciente. Se estimula la proliferación, se extraen y se
guardan, se les administra el tratamiento y se le vuelven a introducir al paciente.
- No tienen riesgo de rechazo (porque es un trasplante autólogo) ni de enfermedad de injerto
contra huésped (EICH)
- No tienen efecto GVT. Este efecto es el mismo concepto que el EICH, pero el injerto ataca
a las células tumorales que hubieran podido quedar en el paciente (esto en ciertas
ocasiones es deseable).
- No tienen riesgo de contaminación con células tumorales autólogas por los purgados y las
selecciones.
2. Singénico: es el trasplante al paciente desde un gemelo idéntico. No hay riesgo de rechazo, de
EICH, de GVT ni hay riesgo de recurrencia.
3. Alogénico: existe la posibilidad de buscar un donante emparentado que pertenezca a la misma
familia que el receptor, no emparentado (en bancos de donantes) o haploidénticos (es decir,
donante y receptor comparten la mitad de los genes HLA, la otra mitad es diferente). La viabilidad
depende del grado de compatibilidad entre los genes HLA (antígenos mayores) de donante y
receptor. Puede generar rechazo, sí que tiene efecto GVT…

A modo de recordatorio, los genes HLA se heredan en bloque (desequilibrio de ligamiento).

Por ello, cada persona tiene 2 haplotipos (cada hijo comparte un haplotipo con el padre) y la
probabilidad de ser compatibles con un hermano es del 25%.
Los haplotipos de clase 1 son HLA-A, HLA-B y HLA-C.
Los haplotipos de clase 2 son HLA-DR,HLA-DQ,HLA-DP.
Sara Bonet

La supervivencia del paciente con alotrasplante de progenitores hematopoyéticos es superior

conforme más alta es la compatibilidad HLA (por ello, lo óptimo es un trasplante de un hermano
HLA compatible).

También podemos clasificar los trasplantes según su origen anatómico (de dónde se obtiene la
sangre para trasplantar) en:
1. Cresta ilíaca: se puede obtener tanto de la parte anterior como de la posterior.
2. Sangre periférica: se obtienen las células CD34+, tras administrar un tratamiento con G-CSF
y GM-CSF.
3. Sangre del cordón umbilical: presenta como principal ventaja un menor riesgo de
enfermedad del injerto contra huésped (GVHD), pero como desventajas presenta una
recuperación más lenta y la necesidad de administrar más de unidad por receptor.

Las indicaciones para realizar un trasplante de progenitores hematopoyéticos no son absolutas,

sino que se tiene en cuenta la evolución del paciente, su decisión al respecto, alternativas
terapéuticas etc. Entre las indicaciones más frecuentes se encuentran las siguientes:
- Neoplasias hematológicas: linfomas (tanto B como T) y leucemias.
- Neuroblastoma: en este caso el trasplante está indicado porque el tratamiento del
neuroblastoma implica una quimioterapia muy fuerte que conllevará una aplasia medular.
- Enfermedades genéticas de la médula ósea no malignas: por ejemplo anemia de Fanconi,
falciforme, aplásica grave o trombocitopenia congénita.
- Enfermedades autoinmunes.
- Errores innatos del metabolismo, como la mucopolisacaridosis.
- Errores innatos de la inmunidad, como la inmunodeficiencia combinada severa. En este caso,
se ha demostrado que cuanto más temprano se realice el trasplante mejor es la evolución y el
pronóstico del paciente, por lo que se está planteando un futuro test de cribado neonatal.
- En general, no se realiza el trasplante en deficiencias humorales, enfermedades
autoinflamatorias ni en déficits del complemento.

El proceso del trasplante consiste en coger sangre del donante y a través de un catéter venoso
central realizar la infusión en el receptor. La producción de células en el receptor se detecta
alrededor de una semana más tarde.

Terapia de acondicionamiento:
Al receptor se le va a dar terapia de acondicionamiento para “eliminar” todo su sistema
hematopoyético previo y que pueda instaurarse correctamente el del donante. Esta terapia va a
depender de la enfermedad de base que tenga el receptor. Por ejemplo en pacientes con
inmunodeficiencia combinada severa habrá que buscar un donante idéntico, en leucemias o
linfomas se administrará más fuerte etc. Por otro lado también influirá la fuente de progenitores
hematopoyéticos.

Lo que se busca con el acondicionamiento es una relación aceptable entre rechazo, enfermedad
de injerto contra el huésped y recurrencia (si le damos un acondicionamiento más fuerte, la
probabilidad de rechazo será menor pero la probabilidad de enfermedad de injerto contra huésped
mayor).
El acondicionamiento se hace con irradiación corporal total mediante quimio o radioterapia y con
quimioterápicos (como Fludarabina, Busulfán y Ciclofosfamida).
Sara Bonet

Complicaciones postrasplante:
1. Quimio y radiotoxicidad temprana: puede conllevar lo siguiente
- Náuseas, vómitos y eritema.
- Si hemos usado Ciclofosfamida puede aparecer cistitis hemorrágica.
- Mucositis oral con úlceras que pueden sobreinfectarse.
- Pérdida de cabello.
- Síndrome de obstrucción sinusoidal (obstrucción de las venas del hígado)
- Neumonía intersticial difusa.

2. Quimio y radiotoxicidad tardía:

- Conlleva un retraso en el crecimiento y en la entrada en la pubertad si el trasplante se ha
realizado en un niño.
- En los adultos puede producirse una azoospermia o fallo ovárico.
- Mielodisplasia y leucemia secundaria.
- Fallos menos frecuentes como alteraciones tiroideas, cataratas, necrosis aséptica de la cabeza
del fémur etc.

3. Fallo del injerto. Se considera que esto ha ocurrido cuando:

- Se ha trasplantado un número insuficiente de progenitores (o estaban mal almacenados, en
malas condiciones etc) y por lo tanto no se llega a producir un sistema hematopoyético nuevo
en el receptor.
- Ha habido infecciones por CMV o HHV en el trasplante temprano.
- Hay un rechazo mediado por el sistema inmune del receptor, lo cual ocurre cuando:
- La compatibilidad HLA es incompleta.
- El acondicionamiento previo ha sido menos agresivo de la necesario
- Cuando el paciente ha sido deplecionado de células T (esto es una estrategia que se
hace cuando se cree que hay riesgo de desarrollar la enfermedad de injerto contra
huésped pero que también puede hacer al paciente susceptible al rechazo)

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED.

Se produce más si el receptor es un paciente inmunocomprometido y supone la mayor causa de
muerte tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Aunque se dirige frente a los antígenos
mayores de histocompatibilidad principalmente, también actúa frente a los menores.
Esta enfermedad (aunque es paradójica del trasplante de progenitores), también aparece en el
trasplante de intestino porque es un órgano con mucho contenido en linfocitos, en el hepático y en
el pulmonar.

Para evitar que ocurra hay que administrar a todos los pacientes trasplantados una profilaxis con
Ciclosporina o Tacrolimus+Metotrexate+Sirolimus. La enfermedad puede aparecer en forma aguda
o crónica:
A) Aguda: si ocurre en los 100 primeros días tras el trasplante. Las dianas principales a las que
ataca son la piel, el hígado (sobre todo a nivel de canalículos biliares) y el tracto
[Link] con rash, ictericia, diarrea, hemorragia gastrointestinal etc. porque se da
una apoptosis masiva de las células epiteliales en las localizaciones descritas.

B) Crónica: ocurre cuando ya han pasado los 100 primeros días del trasplante. Cursa con fibrosis
y atrofia en las mismas dianas que la forma aguda, incluyendo afectación de los pulmones en
forma de bronquiolitis obliterante.

El tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped consiste en administrar altas dosis de

corticoides. Actualmente hay varias terapias en ensayo como la administración de anti-TNF o
transferencia de Tregs.
Sara Bonet
Trasplantado -> Inmunodeficiencia -> Infecciones
Hay varias situaciones que ocurren en el paciente trasplantado y que pueden generar
inmunodeficiencia:
- La incapacidad del receptor de regenerar un repertorio completo de células del sistema inmune.
- La terapia de acondicionamiento, porque la radioterapia y la quimioterapia que se emplean en
ésta eliminan células T y B de memoria y la reposición de estas células conlleva un tiempo.
- Tratamiento con inmunosupresores para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped
(porque producen inmunosupresión).

Por todas estas causas el paciente estará muy inmunodeprimido (sobre todo en los primeros 6
meses) siendo enormemente susceptible a padecer infecciones. Estas infecciones postrasplante
se pueden englobal en tres fases:

1. Fase I
Esta fase es la que se da antes de que la médula se haya injertado, es decir en el primer mes
postrasplante. Hay un riesgo elevado de desarrollar neutropenia, trombocitopenia y mucositis. Los
principales patógenos que participan en esta fase son:
- Dentro de las bacterias, las Gram+. La Nocardia es una bacteria de este tipo que puede
producir neumonías en los pacientes trasplantados (no suele afectar a inmunocompetentes).
- Dentro de los virus, el herpes simple. Se trata con Aciclovir.
- Dentro de los hongos el más frecuente es Candida (se trata con Fluconazol), pero al cabo de
unas semanas puede aparecer Aspergillus.
Puede aparecer fusariosis con la correspondiente celulitis cutánea.

2. Fase II
Ocurre una vez los progenitores han prendido en la médula y están empezando a desarollar el
sistema inmune pero éste es incompleto (alrededor del segundo o tercer mes tras el trasplante).
En esta fase lo más frecuente son infecciones por virus como CMV, VEB y Virus Herpes Humano
6 (éste último puede provocar un cuadro de encefalitis con inflamación a la altura del hipocampo).
Puede haber también neumonías por los virus Influenza o Parainfluenza con pequeños nódulos
peribronquiales. Es frecuente la hepatitis por adenovirus en el paciente trasplantado, pudiendo
llegar a ser fulminante.
Se puede tratar con Ganciclovir.

3. Fase III
Ocurre pasado el tercer mes tras el trasplante. Las infecciones van a depender de la evolución del
paciente en esos 100 días previos (si ha desarrollado enfermedad de injerto contra huésped y
consecuentemente se ha dado terapia inmunosupresora, si ha habido infecciones etc.) Las
infecciones más frecuentes son:
- Con respecto a las bacterias, las infecciones suelen ser por bacterias encapsuladas.
- Dentro de los virus el más frecuente es el virus Varicela Zóster.
- Dentro de los hongos destaca Pneumocystis.

Es importante recordar que al haber trasplantado la médula ósea del paciente, se habrá perdido
la inmunidad adquirida que había logrado a lo largo de su vida antes del trasplante (es decir,
todas las vacunas que recibió en la infancia y que habían generado células de memoria ante ese
antígeno “ya no sirven”).
Por eso las siguientes vacunas son las recomendadas tras el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (se espera 6 meses a que esté reestablecido el SI y se administran):
- Tétanos, difteria y tos ferina.
- Triple vírica.
- Hemóphilus y Neumococo.
- Polio y Varicela Zóster.
Sara Bonet
Sara Bonet

CÁNCER Y SISTEMA INMUNE

Tenemos genes involucrados en el desarollo del cáncer (son genes “normales” que todos tenemos
pero que bajo ciertas alteraciones y mutaciones contribuyen a su progresión). Estos genes los
podemos agrupar en tres clases principales:
1. Protooncogenes, que están involucrados en la proliferación celular y que cuando mutan se
denominan oncogenes, los cuales son procancerosos. Entre estos destaca el receptor de
factor de crecimiento EGF, los transductores de señales (-ras) y los factores de transcripción
(jun, fos, myc).
2. Genes supresores de tumores, que al mutar dejan de suprimir la proliferación. Destacan los
genes Rb y TP53.
3. Genes que regulan la apoptosis, como Bcl-2, Bcl-X y Bax.

Los antígenos tumorales se expresan cuando las células se transforman en malignas. Dentro de
estos podemos hablar de dos grupos:
1. TSA (Antígenos específicos de tumor): son proteínas únicas resultantes de mutaciones en las
células tumorales, las cuales expresan proteínas alteradas (que son estos antígenos nuevos).
También se incluyen dentro de este grupo los antígenos de virus inductores de tumores:
- HPV expresa los antígenos L1, E6 y E7
- HBV expresa el antígeno HBs
- SV40 expresa el antígeno Tag.

2. TAA (Antígenos asociados a tumor): no son exclusivos de un cáncer, sino que son proteínas
que en condiciones normales solo se expresan en estadios fetales concretos o a muy bajo nivel
después, pero en el cáncer se sobre-regulan. Algunos ejemplos de los TAA son:
- HER2/neu : expresado en el cáncer de mama, de ovario y en el melanoma.
- MAGE: expresado en el melanoma.
- PSMA: expresado en el cáncer de próstata.
- Antígeno carcinoembrionario (CEA): expresado en el cáncer de colon.
- Alfa fetoproteína (AFP): expresado en el cáncer de hígado.

RESPUESTA INMUNE FRENTE AL CÁNCER

La respuesta inmune frente al cáncer se divide en tres etapas diferentes.

1. Inmunovigilancia: En la primera etapa el sistema inmune identifica y elimina activamente las

células cancerosas. Las células NK (sobre todo las “i”) reconocen sus ligandos y los linfocitos
TCD8+ y TCD4+ reconocen receptores antigénicos. TCD8+ reconoce el antígeno presentado
por HMC1 de las células tumorales y TCD4+ el presentado por HMC2. Para activarse
completamente, los linfocitos necesitarán señales coestimuladoras (GITR, OX40, ICOS) o
también pueden predominar las inhibitorias (CTLA-4, PD-1 y TIM3).

2. Fase de equilibrio entre la destrucción del tumor mediada por el sistema inmune y la
persistencia de clones malignos que evolucionarán. Los clones malignos dejarán de expresar
antígenos tumorales y ligandos y por lo tanto lograrán escapar del reconocimiento por parte de
los linfocitos T activados. Si el proceso de malignización continúa, se pasará a la fase 3.

3. Fase de escape, en la cual los clones malignos adquieren capacidad de evadir al sistema
inmune. Hay una progresión gradual de un microambiente tumoral. Donde teníamos células
NK, Linfocitos TCD8+ etc. reconociendo a las células tumorales, ahora se ha generado un
ambiente protumoral y proinflamatorio con expresión de IL10, TGFß.
Sara Bonet

El tumor evade la respuesta inmune porque la expresión de HMC está muy reducida en las células
tumorales, por tanto su expresión de antígenos tumorales también y así el linfocito tardará más
tiempo en reconocer que esa célula es maligna y en forzar su apoptosis.
Por otro lado, las células tumorales alteran su propia muerte celular sobre-regulando señales anti-
apoptóticas mediante la mutación de los receptores de muerte celular (de manera que si en
condiciones normales una célula “sabe” que es aberrante y se autoinduce la apoptosis, en el caso
de ser tumoral esto no ocurrirá).
Por último, pueden evadir la respuesta inmune porque falten señales de coestimulación y porque
haya sobreexpresión de moléculas inhibidoras.

INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER

La inmunoterapia consiste en mejorar el sistema inmune para potenciar la respuesta frente al
tumor. Esto se puede lograr desde diferentes estrategias terapéuticas:

1. Inhibidores de los checkpoint:

Los checkpoint son puntos de regulación del sistema inmune como CTLA-4 y demás moléculas
inhibitorias que favorecen la evasión del sistema inmune (las vías CTLA-4 y PD1 son muy
importantes en los mecanismos empleados por el tumor para evadir la inmunidad del paciente, por
lo que bloqueándolas conseguiremos que el linfocito responda mejor).

Un anticuerpo monoclonal antiCTLA4 fue el primero que se aprobó para uso humano en el
melanoma cuando éste metastatizaba. Son los fármacos Ipilimumab y Tremelimumab.
Con respecto a antiuerpos anti PD-1, destacan Nivolumab y Pembrolizumab, empleados en
melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzados.

2. Anticuerpos coestimuladores (monoclonales agonistas de las señales coestimuladoras):

Estos anticuerpos se unen al linfocito T y favorecen su diferenciación, proliferación y activación.

3. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra tumores:

Dentro de estos destacan cuatro anticuerpos que se emplean de manera selectiva en ciertos
cánceres,
- Rituximab: su diana es CD20 y por tanto se emplea en el tratamiento del linfoma no Hodking y
en la leucemia linfocítica crónica.
- Trastuzumab: su diana es HER2, lo que nos permitirá emplearlo para tratar el cáncer de mama
y en el de estómago.
- Cetuximab: su diana es EGF-R, empleado para tratar el cáncer colorrectal y el de cabeza y
cuello.
- Bevacizumab: su diana es VEGF, empleado para tratar en cáncer colorrectal y el de células no
pequeñas de pulmón.

4. Transferencia celular adoptiva:

Consiste en coger linfocitos T del paciente, se mejora la capacidad de estos linfocitos de
responder ante el tumor y posteriormente se devuelven al organismo del paciente. Hay dos formas
de realizar este procedimiento:
- Linfocitos infiltrantes del tumor (TILs), los cuales se aíslan de la sangre, se expanden con IL2 in
vitro y cuando tenemos un número suficiente se introducen otra vez en el paciente. Una vez
introducidos, reconocerán al tumor de manera más masiva porque hemos logrado un número
de linfocitos mayor.
- Receptores antigénicos quiméricos (CAR), consiste en coger los linfocitos del paciente, lograr
que expresen receptores para reconocer características relevantes del tumor, expandir los
linfocitos que expresen el receptor in vitro y reintroducirlos en el paciente.
Sara Bonet

Los CAR pueden ser:

1. De primera generación, en los que la parte que reconoce al tumor es la porción variable del
anticuerpo y por el otro lado están unidos a la membrana (solo activación).
2. De segunda generación, en los que a su fracción variable se le une un segmento de moléculas
coestimuladoras de linfocitos. Cuando reconozcan el antígeno se activarán, proliferarán y
liberarán citoquinas (señalización doble).
3. Los de tercera generación, que además de activarse y hacer que el linfocito prolifere,
consiguen que sobreviva y guarde memoria frente al tumor (señalización múltiple).
*En las leucemias quimiorresistentes tras emplear linfocitos T con CAR diseñados frente a CD19,
se ha observado hasta un 60% de curación.

5. Hay otras inmunoterapias en desarrollo como vacunas frente al cáncer (Sipuleucel-T para tratar
el cáncer de próstata), terapia vírica oncolítica, células inmunogénicas que sean capaces de
inducir la apoptosis tumoral o inmunoestimulación de citoquinas (IL-2).
También pueden emplearse células tumorales transfectadas con genes, como GM-CSF y
moléculas coestimuladoras.