RECEPTORES
► EFECTO DE UN FARMACO EN EL CUERPO
SE DESCRIBE EN TERMINO CUANTITATIVO
► EFECTO DEL FARMACO EN FORMA CUANTITATIVA PERMITE DETERMINAR LOS
RANGOS DE DOSIS APROPIADAS PARA LOS PACIENTES
► PARA COMPARAR POTENCIA, EFICACIA Y SEGURIDAD DE UN FARMACO CON OTRO
► ESTUDIO DE FARMACODINAMIA SE BASA EN EL CONCEPTO DE UNION
FARMACO--RECEPTOR
► EFECTO TERAPEUTICO Y TOXICO DE LOS FARMACOS SE DEBE A SU INTERACCION
CON OTRAS MOLECULAS EN EL PACIENTE
► MAYOR PARTE DE LOS FARMACOS ACTUAN RELACIONANDOSE CON
MACROMOLECULAS ESPECIFICAS DE MANERA QUE MODIFICA LA ACTIVIDAD
BIOQUIMICA O BIOFISIOLOGICA
► MACROMOLECULA CON LA CUAL SE RELACIONA EL FARMACO PARA ACTUAR SE LE
CONOCE COMO RECEPTORES
► RECEPTOR:
COMPONENTE DE UNA CELULA O UN ORGANISMO QUE INTERACTUA CON UN
FARMACO E INICIA LA CADENA DE FENOMENOS BIOQUIMICOS QUE ORIGINA LOS
EFECTOS OBSERVADOS DEL FARMACO
► CONCEPTO DE RECEPTOR ES UTIL PARA:
A) DESARROLLO DE FARMACOS
B) PARA TOMA DE DECISIONES TERAPEUTICAS
► PRIMERO:
RECEPTOR DETERMINA LA RELACION CUANTITATIVA ENTRE DOSIS
(CONCENTRACION DE UN FARMACO) Y SU EFECTO FARMACOLOGICO
LA AFINIDAD DEL RECEPTOR PARA UNIRSE AL FARMACO DETERMINA LA
CONCENTRACION NECESARIA DE ESTE FARMACO PARA FORMA NUMERO
SIGNIFICATIVO DE COMPLEJO FARMACO -- RECEPTOR
► SEGUNDO: SELECTIVIDAD DE LA ACCION DE LOS FARMACOS DEPENDE DE LOS
RECEPTORES.
TAMAÑO, FORMA Y CARGA ELECTRICA MOLECULAR DEL FARMACO DETERMINA SI
SE UNE O
► TERCERO: RECEPTOR SIRVE COMO INTERMEDIARIO DE LAS ACCIONES DE LOS
AGONISTAS FARMACOLOGICOS
► LA MAYOR PARTE DE LOS RECEPTORES SON PROTEINAS
DEBIDO A LA SU ESTRUCUTRA POLIPETIDICA PROPORCIONA:
DIVERSIDAD, ESPECIFICIDAD DE FORMA Y CARGA ELECTRICA
► RECEPTOR DE FARMACO MAS CARACTERISTICO SON DE
PROTEINAS REGULADORAS
PROTEINAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVIDAD DE SEÑALES QUIMICAS
ENDOGENAS COMO:
1. NEUROTRANSMISORES
2. AUTACOIDES
3. HORMONAS
ESTA CLASE DE RECEPTOR MEDIA EFECTO DE MUCHOS DE LOS AGENTES
TERAPEUTICOS DE MAYOR UTILIDAD
► OTRAS CLASES DE PROTEINAS QUE SE HAN IDENTIFICADO COMO RECEPTOR
FARMACOLOGICO:
A) ENZIMAS: CUYA ACTIVIDAD PUEDE SER
INHIBIDA ( Mas común)
ACTIVADAS (raro)
EJEMPLO: DIHIDROFOLATO REDUCTASA (sitio de acción del METOTREXATE)
B) PROTEINAS DE TRANSPORTE:
Na K ATP asa
EJEMPLO: DIGOXINA
C) PROTEINAS ESTRUCTURALES
TUBULINA
EJEMPLO: COLCHICINA (antiinflamatorio)
MECANISMO DE SEÑALIZACION Y
ACCION FARMACOLOGICA
► MECANISMOS MOLECULARES MEDIANTE LOS CUALES ACTUAN LOS FARMACOS
► MAYOR PARTE DE LA SEÑALIZACION TRANSMEMBRANA SE LLEVA ACABO POR
SOLO ALGUNOS DE LOS MECANISMOS DISPONIBLES
► LOS MECANISMOS SE HAN ADAPTADO A FAMILIAS DE PROTEINAS QUE PERMITE
TRANSDUCIR MUCHAS SEÑALES DISTINTAS
► ESTA FAMILIA DE PROTEINAS INCLUYEN RECEPTOR
A) SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR
B) INTERIOR DE LA CELULA
C) ENZIMAS
D) OTROS COMPONENTES
OBJETIVO: GENERAR, AMPLIFICAR COORDINAR Y TERMINAR EL SEÑALAMIENTO
POSTRECEPTOR, MEDIANTE SEGUNGO MENSAJEROS QUIMICOS EN EL
CITOPLASMA
► CINCO MECANISMO BASICOS DE SEÑALIZACION TRANSMEMBRANA
CADA UNO CON ESTRATEGIA DISTINTA PARA ATRAVESAR LA BARRERA QUE
CONSTITUYE LA DOBLE CAPA LIPIDICA DE LA MEMBRANA PLASMATICA
► ESTAS ESTRATEGIAS UTILIZAN:
1. LIGANDO LIPOSOLUBLE PARA CRUZAR LA MEMBRANA Y ACTUAR SOBRE
RECEPTOR INTRACELULAR
2. PROTEINA RECEPTORA TRANSMEMBRANA
CUYA ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRACELULAR ES REGULADA DE MANERA
ALOSTERICA POR UN LIGANDO QUE SE UNE A UN SITIO EN EL DOMINIO
EXTRACELULAR DE LA PROTEINA
[Link] TRANSMEMBRANA QUE SE UNE Y ESTIMULA UNA PROTEINA
TIROSINA CINASA
► 4. CONDUCTO CON COMPUERTA DE LIGANDOS
QUE ES UN CONDUCTO IONICO TRANSMEMBRANA
CUYA APERTURA O CIERRE PUEDE SER INDUCIDA POR LA UNION DE UN LIGANDO
5. PROTEINA RECEPTORA TRANSMEMBRANA QUE ESTIMULA UNA PROTEINA
TRANSDUCTORA DE SEÑAL FIJADORA DE GTP ( PROTEINA G)
LA CUAL A SU VEZ GENERA UN SEGUNDO MENSAE INTRACELULAR
I. RECEPTOR INTRACELULAR PARA
AGENTE LIPOSOLUBLE
► SEÑALES HORMONALES SON SUFICIENTE LIPOSOLUBLES PARA A TRAVESAR LA
MEMBRANA PLASMATICA Y ACTUAR SOBRE RECEPTOR INTRACELULAR
► OXIDO NITRICO (NO)
ESTIMULA ENZIMA INTRACELULAR GUANILATO CICLASA PRODUCE
MONOFOSFATO DE GUANOSINA (GMP)
► RECEPTOR PARA OTRA CLASE DE LIGANDOS:
a) GLUCOCORTICOIDE c) MINERALOCORTICOIDE e) HORMONA TIROIDEA
b) VITAMINA D d) ESTEROIDES SEXUALES
ESTIMULAN TRANSCRIPCION DE GENES EN EL NUCLEO
►
► MECANISMO DE HORMONA QUE ACTUA REGULANDO LA EXPRESION DE GENICA
SE PRODUCEN DOS CONSECUENCIAS
1º EFECTO APARECE 30 MINUTOS A VARIAS HORAS
TIEMPO NECESARIO PARA SINTETIZAR NUEVAS PROTEINAS
2º EFECTO PERSISTE DURANTE HORAS O DIAS DESPUES QUE LA
CONCENTRACION DEL AGONISTA ES DE CERO
SE DEBE A RECAMBIO LENTO DE LA MAYORIA DE LAS ENZIMAS O PROTEINAS
PERMANECE ACTIVA EN LAS CELULAS HORAS O DIAS
II. ENZIMA TRANSMEMBRANA REGULADA POR
LIGANDO.
INCLUYENDO LAS RECEPTORAS TIROSINA
CINASA
► EJEMPLO:
1. INSULINA
2. FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (EGF)
3. FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETA (PDGF)
4. PEPTIDO NATRIURETICO AURICULAR (ANP)
5. FACTOR BETA DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ( TGBF)
► EL RECEPTOR SON POLIPEPTIDOS CONSTITUIDOS POR
UN DOMINIO EXTRACELULAR FIJADOR DE HORMONA
UN DOMIO DE ENZIMA CITOPLASMATICA QUE PUEDE SER:
1. TIROSINA CINASA 2. SERINA CINASA 3. GUANILATO CICLASA
LOS DOS DOMINIOS ESTAN CONCETADOS POR UN SEGMENTO HIDROFOBICO DEL
POLIPEPTIDO
EL CUAL CRUZA LA DOBLE CAPA LIPIDICA DE LA MEMBRANA PLASMATICA
► TIROSINA CINASA RECEPTORA QUE SEÑALA LA VIA
COMIENZA CON FIJACION DE HORMONA AL DOMINIO EXTRACELULAR DEL
RECEPTOR
PRODUCE CAMBIO CONFORMACIONAL EN EL RECEPTOR
PERMITIENDO QUE MOLECULAS RECEPTORAS SE UNAN ENTRE SI
A SU VEZ UNO DE LOS DOMINION TIROSIA CINASA ADQUIERE ACTIVIDAD
ENZIMATICA
FOSFORILANDO A OTROS Y A OTRAS PROTEINAS GENERADORAS DE SEÑALES
► RECEPTOR ACTIVADO CATALIZA FOSFORILACION DE RESIDUOS DE TIROSINA DE
DIFERENTES PROTEINAS BLANCA DE SEÑALIZACION
LO QUE PERMITE QUE UN SOLO TIPO DE RECEPTOR ACTIVADO MODULA VARIOS
PROCESOS BIOQUIMICOS
► INSULINA: USA UN SOLO TIPO DE RECEPTOR
PARA ACTIVAR MEJOR CAPTACION DE GLUCOSA Y AMINOACIDOS
Y PARA REGULAR METABOLISMO DE GLUCOGENO Y DE TRIGLICERIDOS EN LA
CELULAS
► FACTOR DE CRECIMIENTO
INICIA EN CELULAS BLANCA SERIE DE PROCESO CELULARES
1. CAMBIO EN EL TRANSPORTE DE IONES
2. METABOLITOS
3. CAMBIOS EN LA EXPRESION DE GENES
► INTENSIDAD DEL EFECTO ESTA LIMITADA POR LOS SIGUIENTES PROCESOS
A) REGULACION A LA BAJA DE RECEPTOR
UNION DEL LIGANDO INDUCE ENDOCITOSIS ACELERADA DEL RECEPTOR EN LA
SUPERFICIE
CON DEGRADACION DEL RECEPTOR Y SU LIGANDO
B) INTERNALIZACION DEL RECEPTOR INDUCIDO POR EL LIGANDO Y LLEVADO
POSTERIORMENTE AL LISOSOMA PARA PROTEOLISIS
► RECEPTOR DE CITOCINA:
RESPONDE A GRUPO HETEROGENEO DE LIGANDOS PEPTIDICOS
1. ERITROPOYETINA 2. HORMONA DE CRECIMIENTO 3. INTERFERON
MECANISMO SIMILAR AL DE TRIOSINA CINASA
PERO LA ACTIVIDAD DE LA PROTEINA TIROSINA CINASA NO ES INTRINSECA A LA
MOLECULA DEL RECEPTOR
EN SU LUGAR PROTEINA TIROSINA CINASA DE LA FAMILIA JANUS CINASA (JAC)
SE UNE AL RECEPTOR DE MANERA COVALENTE
► RECEPTOR CITOCINA SE DIMERIZA AL UNIRSE EL LIGANDO
PERMITIENDO QUE SE UNA LA PROTENA JAC
LA CUAL ACTIVA Y FOSFORILA RESIDUOS DE TIROSINA SOBRE EL RECEPTOR
► FOSFATO DE TIROSINA SOBRE EL RECEPTOR PONEN EN MOVIMIENTO
UNA COMPLEJA SEÑALIZACION MEDIANTE SU UNION CON OTRA SERIE DE
PROTEINAS LLAMADAS TRANSDUCTORES Y ACTIVADORES DE TRANSCRIPTASAS
(STAT)
LOS STAS UNIDOS SON FOSFORILADOS POR LA JAC
Y DOS DIMEROS DE LA MOLECULA STAT SE DISOCIA DEL RECEPTOR
SE DIRIGE AL NUCLEO DONDE REGULA TRANSCRIPCION DE GENES ESPECIFICOS
III. CANALES CON COMPUERTA DE
LIGANDO
► MAYORIA DE LOS FARMACOS EN CLINICA ACTUAN SIMULANDO O BLOQUEANDO
ACCION DE LOS LIGANDOS ENDOGENOS QUE REGULAN FLUJO DE IONES A
TRAVES DE LOS CANALES DE MEMBRANA PLASMATICA
► LIGANDOS NATURALES:
ACETILCOLINA
SEROTONINA
ACIDO GAMMA AMINO BUTIRICO (GABA)
AMINOACIDOS EXCITADORES: GLICINA, ASPARTATO GLUTAMATO
► ESTOS RECEPTORES TRANSMITEN SU SEÑAL A TRAVES DE LA MEMBRANA
INCREMENTANDO LA CONDUCTANCIA TRANSMEMBRANA DEL ION PERTINENTE
MODIFICANDO EL POTENCIAL ELECTRICO A TRAVES DE LA MEMBRANA
► RECEPTOR DE ACETILCOLINA
LA ACETILCOLINA ABRE CANAL IONICO EN EL AchR NICOTINICO
PERMITE FLUJO DE SODIO DE MAYOR A MENOR CONCENTRACION
DEL EXTERIOR AL INTERIOR DE LA CELULA
PRODUCIENDO POTENCIAL POSTSINAPTICO EXCITATORIO
► RECEPTOR DE ACTILCOLINA
PENTAMERO CONSTITUIDO POR 5 SUBUNIDADES POLIPEPTIDICAS
DOS CADENAS ALFA UNA CADENA DELTA
UNA CADENA BETA UNA CADENA GAMMA
TODAS ATRAVIESAN LA MEMBRANA CUATRO VECES FORMANDO UNA
ESTRUCTURA CILINDRICA
► ACETILCOLINA SE UNA A LA SUBUNIDAD ALFA
HAY CAMBIO CONFORMACIONAL
EL CAMBIO CONFORMACIONAL PERMIETE APERTURA TRANSITORIA DE UN
CONDUCTO ACUOSO CENTRAL
A TRAVES DE ESTE CONDUCTO ACUOSO ENTRA EN LA CELULA IONES SODIO
PROCEDENTES DE LIQUIDO EXTRACELULAR
► TIEMPO QUE TRANSCURRE DESDE QUE SE UNE LIGANDO HASTA QUE PRODUCE
LA RESPUESTA ES DE MILISENGUNDOS
ESTA RAPIDEZ DEL MECANISMO DE SEÑALIZACION ES IMPORTANTE PARA
TRANSFERIR INFORMACIN EN LA SINAPSIS MOMENTO A MOMENTO
► CANAL IONICO ABIERTO POR LIGANDO SE REGULA POR:
1. FOSFORILAZCION 2. INTERNALIZACION
IV. PROTEINA G Y SEGUNDOS
MENSAJEROS
► LIGANDO EXTRACELULAR QUE ACTUA INCREMENTANDO LA CONCENTRACION
INTRACELULAR DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS COMO:
a) 3’ 5’ MONOFOSFATO DE ADENOSINA CICLICO (AMPc)
b) ION CALCIO
c) FOSFOINOSITIDOS
► UTILIZAN MECANISMO DE SEÑALIZACION TRANSMEMBRANA CON TRES
COMPONENTES DISTINTOS
LIGANGO EXTRACELULAR ES DETECTADO ESPECIFICAMENTE POR UN RECEPTOR
DE SUPERFICIE CELULAR
EL RECEPTOR INDUCE ACTIVACION DE UNA PROTEINA “G” QUE SE LOCALIZA EN
CARA CITOPLASMATICA
PROTEINA G ACTIVADA MODIFICA POSTERIORMENTE LA ACTIVIDAD DE UN
ELEMENTO EFECTOR QUE SUELE SER: 1 ENZIMA O 2. CANAL IONICO
► EL ELEMENTO EFECTOR CAMBIA LA CONCENTRACION DEL SEGUNDO MENSAJERO
INTRACELULAR
► PARA AMPc LA ENZIMA EFECTORA ES ADENILATO CICLASA
PROTEINA TRANSMEMBRANA QUE TRANSFORMA ATP INTRACELULAR A AMPc
ESTA PROTEINA “G” SE DENOMINA Gs
ESTIMULA ADENILATO CICLASA DESPUES DE SER ACTIVADA POR HORMONA O
NEUROTRANSMISOR QUE ACTURA POR RECEPTOR ESPECIFICO
► PROTEINA Gs Y OTRAS PROTEINA G EMPLEAN UN MECANISMO MOLECULAR QUE
IMPLICA UNION E HIDROLISIS DE GTP
ESTO PERMITE QUE SE AMPLIFIQUE LA SEÑAL TRANSDUCIDA
► LA PROTEINA Gs UNIDA A GTP PERMANECE ACTIVA POR DECENAS DE SEGUNDOS
LO QUE AMPLIFICA LA SEÑALA ORIGINAL
Ejemplo: NOREPINEFRINA
ENCUENTRA SU RECEPTOR EN MILISENGUNDOS
SI GENERA UNA MOLECULA Gs UNIDA A GTP LA DURACION DE LA ACTIVIDAD DE
ADENILATO CICLASA DEPENDE DE LA DURACION DEL ENLACE GTP----Gs
MAS QUE LA AFINIDAD DEL RECEPTOR POR LA NOREPINEFRINA
► ESTE MECANISMO EXPLICA DE QUE MANERA LA SEÑALIZACION POR PROTEINA G
PRODUCE FENOMENO DE RECEPTOR NO OCUPADO
ABAJA CONCENTRACIONES DE AGONISTA
LA PROPORCION DE RECEPTORES UNIDOS A AGONISTA
PUEDE SER MUY INFERIOR A LA PROPORCION DE PROTEINA G EN ESTADO
ACTIVO (UNIDO A GTP)
UNA PEQUEÑA FRACCION DE RECEPTOR OCUPADO POR
AGONISTA PRODUCE UNA RESPUESTA PROPORCIONAL MAYOR
► FAMILIA DE PROTEINA G
RECEPTORES DE SIETE TRANSMEMBRANA O RECEPTOR SERPENTINO
LA CADENA POLIPEPTIDICA DEL RECEPTOR ATRAVIESA LA MEMBRANA
PLASMATICA SIETE VECES
Ejemplos:
RECEPTOR AMINAS ADRENERGICAS
SEROTONINA
ACETILCOLINA (RECEPTOR MUSCARINICO)
HORMONA PEPTIDICAS
► EL LIGANDO AGONISTA SE UNE EN UNA BOLSA RECUBIERTA POR LAS REGIONES
TRANSMEMBRANA DEL RECEPTOR
EL CAMBIO CONFORMACIONAL DE ESTAS REGIONES SE TRANSMITE A LAS ASAS
CITOPLASMATICAS DEL RECEPTOR
LAS ASAS CITOPLASMATICA ACTIVAN LA PROTEINA G QUE PROMUEVE LA
SUSTITUCION DE GDP POR GTP
PROTEINA G INTERACTUA CON AMINOACIDOS DEL ASA CITOPLASMATICA DEL
POLIPEPTIDO DEL RECEPTOR
LA COLA CARBOXILO TERMINAL DE ESTE RECEPTOR LOCALIZADO EN EL
CITOPLASMA. REGULA LA CAPACIDAD DEL RECEPTOR DE INTERACTUAR CON LA
PROTEINA G
REGULACION DE RECEPTORES
► LA RESPUESTA MEDIADA POR RECEPTOR A LOS AGONISTAS COMO
1. FARMACOS 2. HORMONAS
CON FRECUENCIA SE DESENSIBILIZA CON EL PASO DEL TIEMPO
ALCANZA UN VALOR INICIAL ALTO (GMP)
LUEGO DISMINUYE GRADUALMENTE DURANTE SEGUNDOS/MINUTOS
A UN EN PRESENCIA DEL AGONISTA DESENSIBILIZACION
► DESENSIBILIZACION ES REVERSIBLE
UNA SEGUNDA EXPOSICION AL AGONISTA MINUTOS DESPUES DE LA PRIMERA
EXPOSICION DA RESPUESTA SIMILAR
► MECANISMO DE DESENSIBILIZACION POCO CONOCIDO
1. EL AGONISTA AL UNIRSE AL RECEPTOR PRODUCE CAMBIO CONFORMACIONAL
a) QUE LO ACTIVA
b) PERO TAMBIEN SIRVE COMO SUSTRATO DE UNA CINASA ESPECIFICA
EJEMPLO: RECEPTOR BETA ADRENERGICO
EL CAMBIO CONFORMACIONAL LO HACE SUSTRATO DE UNA CINASA
RECEPTOR BETA ADRENERGICO CINASA (RBAC)
ESTA CINASA FOSOFORILA RESIDUOS DE SERINA O TREONINA EN LA COLA
CARBOXILO TERMINAL DEL RECEPTOR
LA PRESENCIA DE FOSFOSERINA AUMENTA LA AFINIDAD DEL RECEPTOR A UNA
TERCERA PROTEINA: LA BETA ARRESTINA
LA BETA ARRESTINA SE FIJA A LAS ASAS CITOPLASMATICAS DEL RECEPTOR
REDUCIENDO LA CAPACIDAD PARA INTERACTURAR CON LA “Gs”
REDUCIENDO LA RESPUESTA DEL AGONISTA
► AL ELIMINAR EL AGONISTA, LAS FOSFATASAS CELULARES ELIMINAN LOS
FOSFATOS DEL RECEPTOR
Y LA RBAC DEJA DE FORMARLOS NUEVAMENTE
DE MANERA QUE EL RECEPTOR Y LA RESPUESTA AGONISTA SE NORMALIZA
► OTROS PROCESOS REGULATORIOS IMPORTANTE
REGULACION A LA BAJA
► DISMINUYE EL NUMERO DE RECEPTORES PRESENTES EN LOS TEJIDOS O EN LA
CELULA
► SE PRESENTA MAS LENTO Y ES MENOS REVERSIBLE QUE LA DESENSIBILIZACION
► REGULACION A LA BAJA ES MEDIANTE ENDOCITOSIS INDUCIDA POR LIGANDOS
Y LIBERACION HACIA LOS LISOSOMAS
► SE PRESENTA DESPUES DE EXPOSICION REPETIDA O PROLONGADA DE LA CELULA
AL AGONISTA
SEGUNDOS MENSAJEROS
AMP CICLICO
► ACTUA COMO SEGUNDO MENSAJERO INTRACELULAR
► REGULA RESPUESTA HORMONAL COMO:
1. MOVILIZA ENERGIA ALMACENADA (Degradación de lipidos o carbohidratos)
ESTIMULADA POR RECEPTOR BETA ADRENERGICO
2. CONSERVACION DE AGUA POR EL RIÑON MEDIADO POR ADH
3. HOMEOSTASIA DEL CALCIO MEDIADA POR PTH
4. REGULA PRODUCCION DE ESTEOROIDES SUPRARRENALES
► AMPc EJERCE MAYOR PARTE DE SUS EFECTO AL ESTIMULAR PROTEIN CINASA
DEPENDIENTE DE AMPc
► CINASA DEPENDIENTE DE AMPc
FORMADA POR:
a) UN DIMERO REGULATORIO (R) QUE SE ENLAZA CON EL AMPc
b) DOS CADENAS CATALITICAS (C)
► AMPc SE ENLAZA AL DIMERO R
LAS CADENAS C ACTIVADAS SON LIBERADAS
AL SER LIBERADAS DIFUNDEN A TRAVES DEL CITOPLASMA Y EL NUCLEO
EN CITOPLASMA Y NUCLEO TRANSFIERE FOSFATO DE ATP A LA PROTEINA
SUSTRATO ADECUDA : POR LO GENERAL ENZIMAS
► LA ESPECIFICIDAD DE LOS EFECTOS REGULATORIOS DEL AMPc RESIDE EN LOS
DIFERENTES SUSTRATOS PROTEICOS DE LA CINASAS QUE SON EXPRESADOS EN
DIVERSAS CELULAS
► HIGADO: ENZIMAS CUYA REGULACION RECIPROCA
1. FOSFORILASA CINASA CONTROLA ALMACENAMIENTO Y
2. GLUCOGENO SINTETASA LIBERACION DE CARBOHIDRATOS
► MUSCULO LISO:
FOSFORILACION DE CINASA DE CADENA LIGERA DE MIOSINA (MLCK)
LA CUAL PARTICIPA EN RELAJACION DEL MUSCULO LISO
► ACCION INTRACELULAR DEL AMPc SON TERMINADAS POR ENZIMAS COMPLEJAS
FOSFODIESTERASA DE NUCLEOTIDO CICLICO
CONVIERTE AMPc a 5 AMP
CALCIO Y FOSFOINOSITIDOS
► ESTIMULACION HORMONAL DE LA HIDROLISIS DE FOSFOINOSITIDOS QUE
DESENCADENAN ESTA VIA:
1. HORMONAS 3. FACTORES DE CRECIMIENTO
2. NEUROTRANSMISORES
SE FIJAN A:
1. RECEPTOR UNIDO A PROTEINA G
2. RECEPTOR DE TIROSINA CINASA
EL PASO CRUCIAL ES LA ESTIMULACION DE UNA ENZIMA DE MEMBRANA
FOSOFOLIPASA C (PLC)
► LA CUAL HIDROLIZA FOSFOLIPIDOS DE LA MEMBRANA
4’-5’ BIFOSFATO DE FOSFATIDIL INOSITOL PIP2.
DIACILGLICEROL
► SE DIVIDEN EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS
1’-4’-5’ TRIFOSFATO DE INOSITOL
► DIACILGLICEROL
► LIMITADO A MEMBRANA
DONDE ACTIVA UNA PROTEIN CINASA SENSIBLE A FOSFOLIPIDOS Y CALCIO
LLAMADA PROTEIN CINASA C
TRIFOSFATO DE INOSITOL
► SOLUBLE EN AGUA, DIFUNDE POR EL CITOPLASMA
PARA LIBERAR CALCIO, DE LAS VESICULAS DE ALMACENAMIENTO INTERNA
ELEVA CALCIO EN EL CITOPLASMA
CONCENTRACION ELEVADA DE CALCIO FAVORECE SU UNION A CALMODULINA
LA QUE REGULA ACTIVIDADES DE OTRAS ENZIMAS
INCLUYENDO PROTEINCINASA DEPENDIENTE DE CALCIO
► SEÑAL TERMINA:
1. IP3 DESACTIVADA POR DESFOSFORILACION
2. DIACILGLICEROL
FOSFORILADO PARA FORMAR ACIDO FOSFATIDICO
a) EL CUAL SE CONVIERTE DE NUEVO EN FOSFOLIPIDO
b) DESACILADO PARA FORMAR ACIDO ARAQUIDONICO
3. CALCIO ELIMINADO DE FORMA ACTIVA DEL CITOPLASMA POR LA BOMBA DE
CALCIO
MONOFOSFATO DE GUANOSINA CICLICO ( GMPc)
► TIENE FUNCION DE SEÑALIZACION ESTABLECIDA EN SOLO ALGUNOS TIPOS DE
CELULA
EL MECANISMO DE DE TRANSDUCCION ES MUY SIMILAR
A) MUCOSA INTESINAL
AL MECANISMO DE SEÑALIZACION MEDIADO POR EL AMPc
B) MUSCULO LISO VASCULAR
► LOS LIGANDOS DETECTADOS POR LOS RECEPTORES DE LA SUPERFICIE DE LA
CELULA ESTIMULAN GUANILATO CICLASA UNIDA A LA MEMBRANA PARA
PRODUCIR GMPc
GMPc GENERADO ESTIMULA PROTEIN CINASA DEPENDIENTE DE GMPc
► LA ACCION DEL GMPc EN ESTAS CELULAS SON TERMINADAS POR LA
DEGRADACION ENIZMATICA DEL NUCLEOTIDO CICLICO
Y POR DESFOSFORILACION DE LOS SUSTRATOS DE CINASA
► EL AUMENTO EN LA CONCENTRACION DE GMPc OCASIONA LA RELAJACION DEL
MUSCULO LISO VASCULAR MEDIANTE UN MECANISMO MEDIADO POR CINASA QUE
ORIGINA LA DESFOSFORILACION DE LA CADENA LIGERA DE MIOSINA
► EN CELULAS DE MUSCULO LISO LA SINTESIS DE GMPc PUEDE AUMENTARSE POR
DOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION TRANSMEMBRANA DIFERENTES
USANDO DOS GUANILATO CICLASA DIFERENTE:
► A) ANP HORMONA PEPTIDICA TRANSPORTADA EN SANGRE
ESTIMULA UN RECEPTOR TRANSMEMBRANA FIJANDOSE A SU DOMINIO
EXTRACELULAR
ACTIVANDO LA GUANILATO CICLASA QUE RESIDE EN EL DOMINIO INTRACELULAR
DEL RECEPTOR
► B) MEDIA LA RESPESTA AL OXIDO NITRICO (NO)
OXIDO NITRICO CONOCIDO TAMBIEN COMO FACTOR RELAJANTE DEL ENDOTELIO
EL OXIDO NITRICO SE GENERA EN CELULAS DEL ENDOTELIO VASCULAR EN
RESPUESTA A VASODILATADORES NATURALES:
1. ACETILCOLINA
2. HISTAMINA
EL OXIDO NITRICO PENETRA A LA CELULA
SE FIJA A GUANILATO CICLASA CITOPLASMATICA Y LA ACTIVA
INTERRELACION ENTRE LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION
VIA DE SEÑALIZACION DE CALCIO – FOSFOINOSITIDOS Y AMPc
► EN ALGUNAS CELULAS SE OPONEN ENTRE SI
Y EN OTRAS SON COMPLEMENTARIAS
Ejemplo:
VASOPRESOR QUE CONTROLA EL MUSCULO LISO:
ACTUA POR MOVILIZACION DE CALCIO MEDIADO POR IP3
VASODILATADORES: LO HACEN POR INCREMENTO DE AMPc
SEGUNDO MENSAJERO DE FOSFOINOSITIDOS Y AMPc
► ACTUAN DE MANERA CONJUNTA PARA ESTIMULAR LIBERACION DE GLUCOSA EN
EL HIGADO
UNION FARMACO RECEPTOR
BASE DE ESTUDIO DE LA FARMACODINAMIA
► UNION FARMACO MAS RECEPTOR PUEDE HABER UNA RESPUESTA A ESA
INTERACCION
CUANDO UN NUMERO SUFICIENTE DE RECEPTORES ESTAN OCUPADOS (UNIDOS)
EN O DENTRO DE UNA CELULA
EL EFECTO ACUMULATIVO DE LA OCUPACION DEL RECEPTOR PUEDE SER
APARENTE EN DICHA CELULA
► SI TODO LOS RECEPTORES ESTAN OCUPADOS SE OBSERBA RESPUESTA MAXIMA
EXCEPTO RECEPTORES DE RESERVA
SI LA RESPUESTA OCURRE EN MUCHAS CELULAS SE OBSERBA EN ORGANOS Y EN
EL PACIENTE
► UN MODELO QUE DESCRIBA UNION PRECISA DE FARMACO ---- RECEPTOR
SERA UTIL PARA PREDECIR EL EFECTO DEL FARMACO A NIVEL MOLECULAR,
CELULAR, TISULAR Y ORGANICO
► CASO MAS SIMPLE EN DONDE EL RECEPTOR ESTA LIBRE (DESOCUPADO) O UNIDO
AL FARMACO DE FORMA REVERSIBLE ( OCUPADO)
► MODELO: K ONN
L R LR
► K OFF
► L: LIGANDO (FARMACO)
R: RECEPTOR LIBRE
LR: COMPLEJO FARMACO RECEPTOR
► EN EQUILIBRIO LA FRACCION DEL RECEPTOR EN CADA ESTADO (LIBRE/UNIDO)
DEPENDE DE LA CONSTANTE DE DISOACIACION Kd
PROPIEDAD INTRINSECA DE CUALQUIR PAR
kd K off Kd: FARMACO - RECEPTOR
K onn
RELACION ENTRE RECEPTOR LIBRE Y OCUPADO SE DESCRIBE
CONCENTRACION DE COMPLEJO L-R
LR L R LR
Kd L CONCENTRACION DE LIGANDO LIBRE
Kd CONSTANTE R CONCENTRACION DE RECEPTOR LIBRE
► DE LA FORMULA ANTERIOR SE DEDUCE PROPIEDADES IMPORTANTES DE LA
INTERACCION FARMACO ---- RECEPTOR
A) SI LA CONCENTRACION DE LIGANDO LIBRE AUMENTA LA CONCENTRACION DE
RECEPTOR UNIDO AUMENTA
B) CONFORME LA CONCENTRACION DE RECEPTOR LIBRE AUMENTA LA
CONCENTRACION DEL RECEPTOR UNIDO AUMENTA
OJO: AUMENTO DEL EFECTO DE UN FARMACO PUEDE DEBERSE A:
INCREMENTO EN LA CONCENTRACION DE LIGANDO O
INCREMENTO EN LA CONCENTRACION DEL RECEPTOR
► OJO LA CONCENTRACION DEL RECEPTOR SE CONSIDERA COMO CONSTANTE
► Ro: CONCENTRACION TOTAL DE RECEPTOR OCUPADO Y NO OCUPADO
► LR R Ro
AL INTEGRAR LAS DOS ECUACIONES ANTERIORES QUEDA
REPRESENTA FRACCION DE
► LR L LR TODOS LOS RECEPTORES
DISPONIBLES UNIDOS AL
Ro L Kd Ro LIGANDO
► Kd: CONSTANTE DE DISOCIACION DE EQUILIBRIO PARA UNA INTERACCION
FARMACO RECEPTOR DADA
Kd MAS BAJO: INTERACCION MAS ESTRECHA MAYOR AFINIDAD
Kd: CORRESPONDE A LA CONCENTRACION DEL LIGANDO EN LA QUE EL 50% DE
LOS RECEPTORES ESTAN UNIDOS (OCUPADOS) POR EL LIGANDO
► L CONCENTRACION LIGANDO LIBRE NO UNIDO
LR CONCENTRACION DEL COMPLEJO LR
Ro CONCENTRACION TOTAL DE RECEPTOR OCUPADO Y DESOCUPADO
► DE LA FORMULA ANTERIOR SE DEDUCE:
1. MAXIMA UNION FARMACO – RECEPTOR CUANDO LR = Ro
o CUANDO LR ´Ro = 1
►
► SI L Kd
► LR Ro Kd 1
. 2Kd 2
► ASI Kd PUEDE DEFINIRSE COMO LA CONCENTRACION DEL LIGANDO A LA QUE EL
50% DE LOS RECEPTORES DISPONIBLES ESTAN OCUPADOS
RELACION DOSIS --- RESPUESTA
► LA FARMACODINAMIA DE UN FARMACO PUEDE CUANTIFICARSE
POR LA RELACION ENTRE SU DOSIS ( CONCENTRACION ) Y LA RESPUESTA DEL
ORGANISMO A DICHO FARMACO
► EN TEORIA LA RESPUESTA A UN FARMACO ES PROPORCIONAL A LA
CONCENTRACION DE RECEPTORES QUE ESTAN UNIDOS (ocupados) AL FARMACO
ESTA RELACION SE EXPRESA:
L
RESPUESTA DR D
´RESPUESTA MAXIMA Ro D + Kd L + Kd
ECUACION ANTERIOR
► D: CONCENTRACION DEL FARMACO LIBRE
DR: CONCENTRACION DE LOS COMPLEJOS FARMACO –RECEPTOR
Ro: CONCENTRACION TOTAL DE RECEPTORES; OCUPADOS Y NO OCUPADOS
Kd: CONSTANTE DE DISOCIACION DE EQUILIBRIO DE LA INTERACCION FARMACO
RECEPTOR
► EXISTEN DOS GRANDES TIPOS DE RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
A) GRADUADA: :DESCRIBE EFECTO DE VARIAS DOSIS DE UN FARMACO EN UN
INDIVIDUO
B) CUANTICA : MUESTRA EFECTO DE VARIAS DOSIS DE UN FARMACO EN UNA
POBLACION DE INDIVIDUOS
RELACION DOSIS RESPUESTA GRADUADA
► DOS PARAMETROS IMPORTANTES SE
DEDUCEN DE LA CURVA:
► A) POTENCIA (CE50):
CONCENTRACION A LA QUE GENERA
50% DE SU MAXIMA POTENCIA
► B) EFICACIA (Emax):
MAXIMA RESPUESTA PRODUCIDA POR
EL FARMACO
ESTADO EN EL QUE LA
SEÑALIZACION MEDIADA POR EL
RECEPTOR ES MAXIMA Y MAS
FARMACO NO GENERA MAS
RESPUESTA (todo receptor ocupado
por el farmaco)
* ALGUNOS AGENTES GENERAN
RESPUESTA MAXIMA CON MENOS DEL
100% RECEPTOR OCUPADO.
RECEPTOR RESTANTE: RESERVA
RELACIONES DOSIS
CUANTICA-RESPUESTA
► REPRESENTA LA FRACCION DE LA POBLACION QUE RESPONDE A UNA DOSIS DADA
DE UN FARMACO COMO FUNCION DE LA DOSIS.
► DESCRIBE LAS CONCENTRACIONES DE UN FARMACO QUE CAUSAN UN EFECTO
DADO EN LA POBLACION
► DEBIDO A DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA BIOLOGICA ENTRE INDIVIDUOS, LOS
EFECTOS DE UN FARMACO SE VEN EN UN RANGO DE DOSIS
► RESPUESTA CUANTICA SE DESCRIBE COMO PRESENTE O NO PRESENTE
Dormir / No dormir
► OBJETIVO ES GENERALIZAR UN RESULTADO EN UNA POBLACION MAS QUE
EXAMINAR EL EFECTO GRADUADO DE DIFERENTES DOSIS EN UN SOLO
INDIVIDUO
► LOS TIPOS DE RESPUESTA QUE
PUEDEN EXAMINARSE CON LA
RELACION
DOSIS CUANTICA – RESPUESTA
INCLUYEN:
A) EFECTIVIDAD: EFECTO
TERAPEUTICO
B) TOXICIDAD: EFECTO ADVERSO
C) LETALIDAD: EFECTO LETAL
► LAS DOSIS QUE PRODUCEN ESTAS
RESPUESTAS EN 50% DE LA
POBLACION SE CONOCEN COMO:
A) DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE 50)
B) DOSIS TOXICA MEDIA (DT 50)
C) DOSIS LETAL MEDIA (DL 50)
INTERACCION FARMACO - RECEPTOR
► RECEPTORES DE FARMACOS PUEDEN DESCRIBIRSE COMO DOS ESTADOS
CONFORMACIONALES QUE ESTAN EN EQUILIBRIO REVERSIBLE UNO DEL OTRO
ESTOS DOS ESTADOS SE CONOCEN COMO:
a) ESTADO ACTIVO
b) ESTADO INACTIVO
► FARMACOS FUNCIONAN COMO LIGANDOS PARA ESOS RECEPTORES Y AFECTAN LA
PROBABILIDAD DE QUE EL RECEPTOR EXISTA DE PREFERENCIA EN UNA
CONFORMACION U OTRA
► LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS FARMACOS A MENUDO SE BASAN
EN SUS EFECTOS SOBRE EL ESTADO DE SUS RECEPTORES ANALOGOS
► AGONISTA: FARMACO QUE AL UNIRSE A SU RECEPTOR FAVORECE LA
CONFORMACION DE RECEPTOR ACTIVO
► ANTAGONISTA: AGENTE QUE EVITA LA ACTIVACION INDUCIDA POR EL AGONISTA
DEL RECEPTOR
► HAY FARMACOS QUE NO SE ADAPTAN A DEFINICION DE AGONISTA Y
ANTAGONISTA Y SON:
1. AGONISTAS PARCIALES
2. AGONISTAS INVERSOS
AGONISTAS
► ES UNA MOLECULA QUE SE UNE A UN RECEPTOR Y LO ESTABILIZA EN UNA
CONFORMACION PARTICULAR ( por lo general conformación activa)
► CUANDO SE UNE A UN AGONISTA EL RECEPTOR TIPICO ES MA PROPENSO A ESTAR
EN CONFORMACION ACTIVA
► SEGÚN EL RECEPTOR EL AGONISTA PUEDE SER:
a)FARMACO b) LIGANDO ENDOGENO
► MODELO PARA ENTENDER LA RELACION ENTRE LA UNION DEL AGONISTA Y LA
ACTIVACION DEL RECEPTOR
D + R DR*
D: CONCENTRACION DE FARMACO
R: CONCENTRACION DE RECEPTOR
R*: CONFORMACION ACTIVA DEL RECEPTOR
DR*: SUGIERE QUE PARA LA MAYORIA DE LOS RECEPTORES LA UNION DEL
AGONISTA ES PROPORCIONAL A LA ACTIVACION DEL RECEPTOR
► EL MODELO ANTERIOR PUEDE UTILIZARSE PARA EXPLICAR DE FORMA
CUANTITATIVA LOS CONCEPTORS DE POTENCIA:
. A) POTENCIA B) EFICACIA CONCENTRACION DEL
► K on K alfa AGONISTA REQUERIDA
PARA GENERAR LA
► D + R DR DR* MITAD DEL EFECTO
► K off K beta MAXIMO
► K alfa: tasa constante para la activación del receptor
K beta: tasa constante para la inactivación del receptor EFICACIA:
► ECUACION DEMUESTRA LA RELACION ENTRE: ES EL MAXIMO EFECTO
LA POTENCIA : Kd= Kd off/ Kd on DEL AGONISTA
Y LA UNION DEL AGONISTA: D+ R DR
► DEMUESTRA LA RELACION ENTRE EFICACIA (Kalfa/Kbeta)
Y EL CABIO CONFORMACIONAL REQUERIDO PARA LA ACTIVACION DEL RECEPTOR
( DR DR*)
ANTAGONISTA: MOLECULA QUE INHIBE LA ACCION DE UN
AGONISTA PERO NO TIENE EFECTO EN AUSENCIA DE
ESTE ULTIMO
CLASIFICACION DE LOS ANTAGONISTAS
ANTAGONISTA DE ANTAGONISTA DE LOS
LOS RECEPTORES NO RECEPTORES
SITIO ACTIVO UNION
DE UNION ALOSTERICA
REVERSIBLE IRREVERSIBLE REVERSIBLE IRREVERSIBLE
NO ANTAGONISTA
COMPE ALOSTERICO ANTAGONISTA ANTAGONISTA
TITIVO COMPE
NO QUIMICO FISIOLGOGICO
TITIVO COMPETITIVO
ANTAGONSITA DEL RECEPTOR
► SE UNE EN:
1. AL SITIO ACTIVO (SITIO DONDE SE UNE AL AGONISTA)
EN EL SITIO ACTIVO EVITA QUE EL AGONISTA SE UNA AL RECEPTOR
2. O A UN SITIO ALOSTERICO EN UN RECEPTOR
EN EL SITIO ALSOTERICO: ALTERA LA Kd DE LA UNION DE AGONISTA O PREVIEN
EL CAMBIO CONFORMACIONAL REQUERIDO PARA LA ACTIVACION DEL RECEPTOR
► SE DIVIDE EN ANTAGONISTAS REVERSIBLE E IRREVERSIBLES DEPENDIENDO DE SU
FORMA DE UNION AL RECEPTOR
ANTAGONISTA DE LOS NO RECEPTORES
► NO SE UNE CON EL MISMO RECEPTOR QUE EL AGONISTA
PERO INHIBE LA CAPACIDAD DEL AGONISTA PARA INICIAR RESPUESTA
► A NIVEL MOLECULAR PUEDE OCURRIR INHIBICION AL INHIBIR AL AGONISTA DE
FORMA DIRECTA CON ANTICUERPOS
► INHIBIR UNA MOLECULA EN AL CORRIENTE DESCENDENTE DE LA VIA DE
ACTIVACION
ACTIVAR UNA VIA ALTERNA QUE SE OPONE A LA ACCION DEL AGONISTA
► ANTAGONISTA DE LOS NO RECEPTORES PUEDEN DIVIDIRSE EN:
A) ANTAGONISTA QUIMICO:
INACTIVA AL AGONISTA ANTES QUE PUEDA ACTUAR (NEUTRALIZA)
B) ANTAGONISTA FISIOLOGICO
CAUSA EFECTO FISIOLOGICO OPUESTO AL INDUCIDO POR EL AGONISTA
ANTAGONISTA
► COMPETITIVO
1. SE UNE DE FORMA REVERSIBLE AL SITIO ACTIVO DE UN RECEPTOR
2. NO ESTABILIZA LA CONFORMACION REQUERIDA PARA LA ACTIVACION DEL
RECEPTOR
3. SE UNE AL MISMO SITIO QUE EL AGONISTA
4 BLOQUEA AL AGONISTA PARA UNIRSE A SU RECEPTOR, MANTENIENDOLO EN
FORMA INACTIVA
5. LA PRESENCIA DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO REDUCE LA POTENCIA DE
UN AGENTE
6. AUMENTO EN LA CONCENTRACION DEL AGONISTA PUEDE CONTRARRESTAR AL
ANTAGONISTA Y DESPLAZARLO O REVERTIR EL EFECTO
► ANTAGONISTA NO COMPETITIVO SE PUEDE UNIR A:
► 1) AL SITIO ACTIVO
SI UNE AL SITIO ACTIVO LO PUEDE HACER DE FORMA COVALENTE, CON
AFINIDAD MUY ALTA, EFECTO IRREVERSIBLE
NO ES DESPLAZADO A CONCENTRACIONES ALTAS DEL AGONISTA
2) A SITIO ALOSTERICO DEL RECEPTOR
EVITA QUE EL RECEPTOR SE ACTIVE AUN CUANDO EL AGONISTA ESTE UNIDO
EFECTO NO COMPETITIVO
NO IMPORTA LA REVERSIBILIDAD DE SU UNION PUES NO COMPITE CON EL
AGONISTA POR EL SITIO ACTIVO DEL RECEPTOR
EFECTO DEL ANTAGONISTA NO DISMINUYE CUANDO EL FARMACO LIBRE SE ELIINA
DEL CUERPO
► UN RECEPTOR UNIDO A ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
YA NO SE ACTIVA AL UNIRSE EL AGONISTA AL RECEPTOR
POR LO QUE MAXIMA RESPUESTA O EFICACIA SE REDUCE
DIFERENCIA ENTRE ANTAGONISTA COMPETITIVO Y NO COMPETITIVO
1) COMPETITIVO DISMINUYE POTENCIA
2) NO COMPETITIVO DISMINUYE EFICACIA
► EXPLICACION:
A) UN ANTAGONISTA COMPETITIVO, COMPITE TODO EL TIEMPO POR UNIRSE AL
RECEPTOR
REDUCIENDO LA AFINIDAD DEL RECEPTOR POR EL AGONISTA SIN LIMITAR EL
NUMERO DE RECEPTORES DISPONIBLES
B) ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: REMUEVE A LOS RECEPTORES FUNCIONALES
DEL SISTEMA, CON LO QUE LIMITA EL NUMERO DE RECEPTORES DISPONIBLES
A) QUIMICO
ANTAGONISTAS DE LOS NO RECEPTORES
B) FISIOLOGICO
► ANTAGONISTA QUIMICO
INACTIVA AL AGONISTA AL SECUESTRARLO O MODIFICARLO
POR LO QUE YA NO PUEDE UNIRSE
EJEMPLO: PROTAMINA SE UNE A HEPARINA
► ANTAGONISMO FISIOLOGICO:
BLOQUEA A UN RECEPTOR QUE MEDIA RESPUESTA FISIOLOGICA DEL RECEPTOR
POR EL AGONISTA
O ACTIVA AL RECEPTOR QUE MEDIA RESPUESTA FISIOLOGICA OPUESTA
EJEMPLO: ANTAGONISTA BETA ADRENERGICO CONTRARRESTA EFECTO
TAQUICARDICO DE LA HORMONA TIROIDEA
AGONISTA PARCIAL
► MOLECULA QUE SE UNA A UN RECEPTOR EN SU SITIO ACTIVO PERO SOLO
PRODUCE UNA RESPUESTA PARCIAL AUN CUANDO TODOS LOS RECEPTORES
ESTEN OCUPADOS POR EL AGONISTA.
► AGONISTA PARCIAL SE UNE AL MISMO SITIO QUE AGONISTA COMPLETO
► AGONISTA PARCIAL PUEDE REDUCIR LA RESPUESTA PRODUCIDA POR EL
AGONISTA COMPLETO
PUEDE ACTUAR COMO ANTAGONSITA COMPETITIVO
POR LO QUE SE LES CONOCE TAMBIEN COMO
► ACCION DE LOS AGONISTAS PARCIALES AGONISTAS -- ANTAGONISTA
UN RECEPTOR PUEDE TENER MULTIPLES CONFORMACIONES
CADA CONFORMACION CON ACTIVIDAD INTRINSECA DIFERENTE
QUE ACTIVA DE FORMA DISTINTA LA VIA DE TRASDUCCION DE SEÑALES EN LA
CELULA
► AGONISTAS SESGADOS: FARMACO QUE ACTIVA ALGUNA PERO NO TODAS ESTAS
VIAS
AGONISTA INVERSO
► ACTUA AL SUPRIMIR LA ACTIVIDAD CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR DESOCUPADO
► FUNCIONAN AL UNIRSE Y ESTABILIZAR AL RECEPTOR EN LA FORMA INACTIVA
ESTO TIENE EL EFECTO DE DESACTIVAR EL RECEPTORES QUE EXISTIAN EN
FORMA R* ( conformación activa del receptor)
RECEPTORES DE RESERVA
► RESPUESTA MAXIMA PUEDE LOGRARSE CON OCUPACION DE MENOS DEL 100% DE
LOS RECEPTORES
► EFECTO MAXIMO SE LOGRA A UNA DOSIS MENOR DE AGONISTA QUE LA
REQUERIDA PARA LA SATURACION DEL RECEPTOR
► OSEA CE50 MENOR QUE Kd
► DOS MECANISMO MOLECULARES:
A) RECEPTOR PUEDE PERMANECER ACTIVO DESPUES QUE EL AGONISTA SE VA
LO QUE PERMITE QUE UNA MOLECULA DE AGONISTA ACTIVE VARIOS
RECEPTORES
B) VIA DE SEÑALIZACION CELULAR:
AMPLICACION SIGNIFICATIVA DE UNA SEÑAL RELATIVAMENTE PEQUEÑA
ACTIVACION DE UNOS POCOS RECEPTORES SUFICIENTE PARA PRODUCIR
RESPUESTA MAXIMA
EJEMPLO: PROTEINA G ACOPLADA A ADENILATO CICLASA
FORMA DOCENAS DE MOLECULAS DE AMP DE UNA SOLA MOLECUAL Gs
► PRESENCIA DE RECEPTORES DE RESERVA ALTERA EL EFECTO DE UN
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO EN EL SISTEMA
A UNA CONCENTACION BAJA DE AGONISTA , EL ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
SE UNA A RECEPTOR QUE NO SE REQUIERE PARA PRODUCIR EFECTO MAXIMO
LA EFICACIA DEL AGONISTA NO INFLUYE
► POTENCIA DEL AGONISTA SE AFECTA PORQUE ES PROPORCIONAL AL FRACCION
DE RECEPTOR DISPONIBLE REQUERIDO PARA PRODUCIR RESPUES DE 50%
UN ANTAGONISTA NO COMPETITIVO REDUCE LA CANTIDAD DE RECEPTOR
DISPONIBLE
LO QUE AUMENTA LA FRACCION DE RECEPTOR QUE DEBE UNIRSE ACUALQUIER
COCENTRACION DEL AGONISTA PARA PRODUCIR MISMO EFECTO
► A ALTAS CONCENTRACIONES DE AGONISTAS
EL ANTAGONISTA NO COMPETITIVO SE UNE A RECEPTORES DE RESERVA Y A
RECEPTORES QUE NO SON NECESARIOS PARA PRODUCIR UNA MAXIMA
RESPUESTA
EFICACIA Y POTENCIA DEL AGONISTA DISMINUYE