CATEDRA DE FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA Y TOXICOLOGIA

CARRERA DE ENFERMERIA. FCM. UNLP

CAPITULO 1: FARMACODINAMIA Y FARMACOCINETICA.

Ayud Dèbora Gonzalez. Prof Adj Dèbora Nor

A- ¿QUE ES LA FARMACODINAMIA?

La farmacodinamia es una rama de la farmacología que se encarga de estudiar el mecanismo de

acción y los efectos bioquímicos y fisiológicos que desencadenan los fármacos en el organismo.

Se denomina fármaco a toda sustancia química que al interactuar con un organismo vivo da
lugar a una respuesta, sea ésta beneficiosa o tóxica.

Los fármacos no originan respuestas celulares distintas a las ya existentes en el organismo, sino
que actúan modificando, ya sea en el sentido de aumentar o de reducir, la velocidad o magnitud
de los procesos propios de la célula.

B- COMO ACTUAN LOS FARMACOS?

Los efectos de los fármacos son consecuencia de su mecanismo de acción, que puede ser
específico o inespecífico.

Cuando el mecanismo de acción es inespecífico nos referimos a que no se une a una

macromolécula determinada, sino más bien el efecto es desencadenado por la sola presencia
del fármaco, aquí las características fisicoquímicas de la sustancia, genera cambios en el lugar
donde se encuentre. Los ejemplos que podemos citar son:

a) Antiácidos: la estructura de estos fármacos permite captar protones del medio ácido del
estómago, de esta manera contribuye a alcalinizar el medio, es decir aumentar el PH.
b) Fármacos osmóticos: son moléculas que no son absorbidas por las células, sino que
permanecen en la luz del túbulo renal, en el caso de un diurético, o en la luz del tubo
gastrointestinal, en el caso de un laxante. El mecanismo de acción es atraer iones y por
consiguiente agua, provocando de esta manera la diuresis y la hidratación de las heces
para ser evacuadas, respectivamente.

En el mecanismo de acción específico, es indispensable que el fármaco interactúe con elementos

celulares determinados para poder desencadenar una respuesta celular. Estos elementos
corresponden a macromoléculas de origen proteico, a los que llamamos receptores
farmacológicos, los cuales pueden ser canales iónicos, transportadores, enzimas y receptores
fisiológicos. La formación del complejo fármaco-receptor produce un cambio importante en la
función del receptor, el cual desencadena un efecto.
 C- TIPOS DE RECEPTORES

Los receptores farmacológicos son todas las macromoléculas diana a la que se une el fármaco
para desencadenar un efecto celular. Las dianas están situadas en puntos críticos de la vida de
las células:

a) Los sistemas de transporte de iones y moléculas a través de membranas biológicas, sean

canales iónicos o proteínas transportadoras.

b) Los receptores fisiológicos que intervienen en el reconocimiento de señales

intercelulares, sean de localización extracelular o intracelular.

c) Las proteínas transductoras, efectoras y reguladoras que conforman las vías de

señalización intracelular, desde la activación del receptor de membrana hasta el último
eslabón de la vía.

d) Enzimas intracelulares o extracelulares.

Podemos decir que los fármacos son estructuras que se semejan al ligando endógeno, en caso
de que actúen sobre un receptor fisiológico, o son moléculas que tienen la capacidad de unirse
a otras estructuras diana.

Como en la mayoría de los casos, los receptores farmacológicos son las moléculas que actúan
fisiológicamente como receptores de mediadores endógenos, como son los neurotransmisores
y cotransmisores, los neuromoduladores y las hormonas, vamos a comenzar a definirlos. Estos
receptores son, en general, estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociada a
veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en las membranas
plasmáticas, en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las respuestas funcionales que los
receptores pueden desencadenar destacan modificaciones en el flujo de iones, en el nivel de un
segundo mensajero químico, en la actividad de enzimas o en la síntesis y/o actividad de diversas
proteínas. El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unirse al ligando
específico y promover la respuesta efectora.

El ligando endógeno, como así también el ligando exógeno (como lo son los fármacos) podrían
denominarse primer mensajero, es decir son las moléculas que van a iniciar la señalización, son
las que llevan el mensaje. Los segundos mensajeros, lo podemos definir como moléculas
intermedias que se van a originar en el proceso de señalización, y que van a contribuir a la
amplificación de la señal, a partir de la activación de diversas quinasas y/o proteínas específicas,
que se van a encargar de activar o inhibir múltiples y diversas proteínas, enzimas, canales, etc.
La sumatoria de todos estos procesos, o más bien la integración de la señalización culminará en
la respuesta celular. La respuesta dependerá de la función a la que este destinada la célula en el
organismo.
 D- EJEMPLOS DE RECEPTORES.

1. Canales iónicos regulados por ligando:

Son canales cuya apertura o cierre se asocia específica y directamente a la interacción de un

ligando presente en el medio extracelular. Debido a la estrecha relación entre la activación del
receptor y apertura del canal, la latencia entre ambas es muy corta (milisegundos); del mismo
modo, la disociación del ligando de su receptor provoca el cierre inmediato del canal, de ahí que
estos receptores sirvan para emitir señales que exigen una rápida respuesta, sobre todo en el
sistema nervioso.

Como ejemplo de canal iónico regulado por ligando, podemos citar al receptor nicotínico de
acetilcolina. Cuando dos moléculas de este ligando se une a el receptor, produce un cambio
conformacional en el mismo, lo que provoca la apertura y entrada de cationes (sobretodo Na+)
al interior de la célula, generando una despolarización de la membrana. Si este receptor se
encuentra en una fibra muscular esquelética, el mecanismo de acción de la acetilcolina es unirse
al receptor nicotínico, y el efecto es la contracción muscular (causado por la despolarización que
produjo la apertura de dicho canal).

2. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINQUINASA

Son receptores de transmembrana, que poseen un dominio extracelular donde se adhiere el

ligando y un dominio intracelular con actividad enzimática. Cada receptor al unirse a su ligando
produce un cambio conformacional en la macromolécula, lo que produce la dimerización, es
decir que dos receptores al unirse a su ligando se activan y se juntan; luego se activa la porción
intracelular de cada una de ellas; dicha activación genera la fosforilación de su dominio
intracelular y de proteínas citosólicas, que van a contribuir a amplificar la señal. Un ejemplo de
este tipo de receptor, es el receptor de insulina.

3. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G

Los receptores acoplados a proteína G son receptores de transmembrana, que poseen un

dominio extracelular donde se liga el ligando, y un dominio intracelular que es capaz de activar
a una proteína que liga GTP (de ahí el nombre de proteína G), que se encuentra en la cercanía
del receptor inmersa en la membrana. La proteína G, está conformada por una subunidad alfa,
una subunidad beta y una subunidad gamma. Cada vez que el receptor se une a un ligando, sufre
un cambio de conformación que le permite activar a la proteína G. Al activarse puede unirse a
dos enzimas que generaran dos sistemas de segundos mensajeros, los cuales generan las
respuestas celulares:

- Adenilatociclasa: estimula la formación de AMPciclico

- Fosfolipasa C: estimula la formación de inositol trifosfato y diacilglicerol

La respuesta celular depende de la célula donde se encuentre los receptores, ejemplo: si

observamos una fibra muscular cardíaca, los receptores adrenérgicos Beta (abundan receptores
beta 1), que son acoplados a proteína G, y utilizan la vía de señalización de la adenilatociclasa,
la acción que se produce al unirse la noradrenalina a su receptor es contraer el musculo cardíaco,
el efecto es un aumento en la frecuencia cardíaca.

En una fibra muscular lisa, los receptores adrenérgicos beta (abundan los receptores beta 2),
utilizan la vía de señalización de la adenilatociclasa, por ende van activar a la proteína quinasa
A, la acción que producen es relajar el musculo liso, y el efecto es disminuir la tensión arterial.
Aquí podemos observar, que si bien se utilizó la misma vía de señalización, al ser diferente la
célula, las proteínas que se activan o inhiben por dicha vía son diferentes, y por ende la respuesta
celular es distinta.

En una fibra muscular lisa, los receptores adrenérgicos alfa 1 acoplados a proteína G utilizan la
vía de señalización de la Fosfolipasa C, es decir que los segundos mensajeros que actúan son IP3
y DAG, la acción que producen es la contracción de la fibra, y el efecto es aumentar la tensión
arterial. Los receptores colinérgicos mucarírinos: M1, M3, M5, también son ejemplos de esta vía
de señalización.

Los receptores adrenérgicos alfa 2, son receptores acoplados a una proteína G inhibitoria (Gi).
Cuando el receptor se une a su ligando, este cambia su conformación y activa a la proteína Gi,
la cual es capaz de inhibir a la actividad de la adenilatociclasa. Los receptores colinérgicos
muscarínicos: M2, M4, son ejemplos de esta vía de señalización.

4. RECEPTORES NUCLEARES:

Varias moléculas de pequeño tamaño difunden a través de las membranas celular y nuclear para
interactuar directamente con proteínas dentro de la celula (receptores citoplasmáticos y
nucleares), que actúan como factores de transcripción celulares. Son de naturaleza lipofilica
como lo son las hormonas, por ejemplo. Un receptor de hormona nuclear unido a un agonista a
menudo activa una gran cantidad de genes para llevar a cabo la programación de la
diferenciación celular o regulación metabólica.

¿Qué requisitos debe tener una proteína para ser considerada receptor farmacológico?

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad elevada por su fármaco
o ligando exógeno, con el que se fija aun cuando este se encuentre en una concentración muy
pequeña, y la especificidad, gracias a la cual puede distinguir una molécula de otra, aun cuando
sean parecidas. Ambas propiedades están determinadas por la estructura química del fármaco,
de tal forma que pequeñas modificaciones en ella pueden originar importantes cambios de su
actividad farmacológica.
Cuando un fármaco interactúa de forma específica y con elevada afinidad con un receptor,
pueden ocurrir dos eventos, que dependerá del fármaco de que se trate:

a) La unión fármaco receptor, provoca un cambio conformacional en el receptor que

produce la activación del mismo, y por ende es capaz de activar a otras moléculas,
desencadenando una respuesta celular. A estos fármacos se le denominan agonistas, porque
simulan los efectos reguladores de un compuesto de señalización endógeno. La capacidad de
los fármacos de activar un receptor se denomina actividad intrínseca. Los agonistas pueden
unirse al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno se une al receptor, o puede
unirse a otro sitio diferente en el receptor.

b) Si la unión del fármaco al receptor no es capaz de activar al receptor, decimos que carece
de actividad intrínseca, y el efecto que se espera de dicha interacción es la inhibición del
receptor, ya que la unión de la droga impide a que el receptor sea activado por su ligando
endógeno. A esta clase de fármacos la llamamos antagonistas, y los mismos pueden unirse en el
mismo sitio de interacción que lo hace el ligando endógeno, generando una inhibición
competitiva, dado que compite el fármaco con la sustancia endógena por el mismo sitio de
unión; o simplemente unirse el fármaco en otro sitio diferente en el receptor, provocando la
inhibición

Pero ¿qué es un agonista completo y qué es un agonista parcial?

Un agonista completo o puro, es aquel agonista que uniéndose a una poca cantidad de
receptores provoca una respuesta máxima en la célula. En cambio, un agonista incompleto o
parcial, es aquel agonista que para poder provocar un efecto de magnitud similar a la de un
agonista completo, debe unirse a una mayor cantidad de receptores celulares; y aún si pudiera
unirse a todos los receptores que expresa la célula, no alcanzaría a generar un efecto de igual
magnitud a la que genera el agonista puro.
 EFECTOS DE UN FÁRMACO

Los receptores farmacológicos se encuentran distribuidos en todo el organismo, por eso cuando
administramos un fármaco, el mismo se va a unir en todos los lugares en donde se encuentre
con su respectivo receptor.

La razón por la cual administramos un fármaco es que esperamos a que se dé un determinado

efecto en el organismo. Este efecto que deseamos que suceda, lo llamamos efecto terapéutico.
Sin embargo, como aclaramos en un principio, los fármacos al unirse al receptor en distintos
lugares en donde se encuentre, va a generar otros efectos, que no deseamos que sucedan. A
estos últimos efectos lo denominamos efectos adversos. Entonces, podemos decir que a una
misma dosis de la droga en sangre vamos a obtener el efecto terapéutico, y efectos secundarios
o adversos.

Es importante conocer que tipos de efectos adversos genera el medicamento, ya que puede
limitarse su uso en determinadas personas. Los efectos adversos los podemos clasificar en
diferentes grupos:

TIPOS CARACTERISTICAS EJEMPLOS

A Es el resultado de la acción y B-bloqueante
efecto exagerado al Efecto: bradicardia.
administrar la dosis usual de
un fármaco.

B Es un efecto que aparece de Sulfonilureas

manera inesperada (en Efecto: anemia hemolítica.
predispuestos) a dosis usual.

C Efectos no deseados que AINES

aparecen en tratamientos Efecto: nefritis intersticial.
crónicos (a dosis usual).

D Efectos no deseados de Dietilestilbestrol

aparición retardada: Efecto: adenocarcinoma
carcinogénesis (a dosis usual). vaginal.

E Por supresión brusca a dosis B-bloqueante

usual. Efecto: taquicardia.
F Falla inesperada por Alcohol consumo crónico.
inductores enzimáticos.
REGULACIÓN DE RECEPTORES

Los receptores poseen un ciclo biológico determinado, de forma que su velocidad de recambio
está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración,
dentro de sus sistemas específicos de regulación. En lo que se refiere a la densidad, esta
regulación puede ser por incremento (up-regulation) o por disminución (dow-regulation). La
modificación del número de receptores no es el único mecanismo de regulación: aunque no
varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad o, lo que es más importante, en la
capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica.

a- Desensibilización de receptores

Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la acción

de este ligando sobre la célula. La desensibilización es un componente importante de la
capacidad homeostática celular: determina que la célula quede protegida frente a la
estimulación excesiva o prolongada. En farmacología, la desensibilización proviene de la acción
del fármaco agonista. Cuando se desarrolla de manera rápida, se denomina taquifilaxia, y si lo
hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia. Los cambios que son responsables de las
respuestas de desensibilización pueden afectar a cualquiera de los eslabones de la cadena de
generación de respuesta (receptor, elementos celulares en el proceso de acoplamiento
funcional, efectores finales).

Se habla de desensibilización homóloga cuando la presencia del ligando afecta únicamente a la

capacidad de respuesta del receptor ocupado por el ligando. Esta desensibilización puede
conllevar: a) una inhibición del acoplamiento entre el receptor y los elementos de transducción
de respuesta; b) una reducción en el número de receptores; y c) una disminución en la afinidad.

En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del

ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores. Por tanto, la reducción de la
respuesta se debe a cambios en elementos comunes a diversos tipos de agonistas.

b- Hipersensibilidad de receptores

Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la

ausencia temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se
produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor
con fármacos de carácter antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía
nerviosa. En lo que se refiere al receptor propiamente dicho, se puede observar el aumento de
su número como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis o de una disminución
de la degradación, o el incremento de la afinidad.