PRÁCTICA
EN LOS MEDICAMENTOS A PRESENTAR A CONTINUACIÓN DEBE BUSCAR LOS
PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA IDENTIFICANDO EL PROCESO LADME
(LIBERACIÓN, ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y
EXCRECIÓN) E IDENTIFIQUE LA FARMACODINAMIA DE CADA UNO DE LOS
MEDICAMENTOS.
Liberación Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Farmacodinamia
RUPATADINA
Rupatadina se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando su
concentración plasmática máxima antes de una hora (tmax=0,75). Se estima que la
absorción es prácticamente completa, uniéndose a proteínas plasmáticas en un 98,5-99%.
La ingesta de alimentos no afecta de forma relevante a la absorción del medicamento.
Rupatadina se metaboliza a nivel hepático por el citocromo P450 (isoenzima CYP3A4).
Presenta una semivida de eliminación de 5,9 horas. Aproximadamente se elimina el 35% en
orina y el 61% en heces.
Se ha propuesto un mecanismo de acción doble. Por un lado actúa como un antagonista de
la histamina de acción prolongada, no sedante, con una actividad selectiva por el receptor
H1 periférico. Por otro lado actúa antagonizando el factor de activación plaquetaria (PAF).
Al igual que ocurre con la histamina, el PAF provoca broncoconstricción y aumento de la
permeabilidad vascular, interviniendo como mediador en los procesos inflamatorios,
pudiendo ser el responsable de las manifestaciones de hiperreactividad bronquial. Algunos
autores consideran que este doble mecanismo de acción proporcionaría a rupatadina una
mayor eficacia clínica respecto a los agentes que presentan una acción antihistamínica
aislada; sin embargo, la importancia clínica de este hecho no ha sido establecida(2).
Rupatadina posee propiedades antialérgicas como son la inhibición de la degranulación de
los mastocitos inducida por estímulos inmunológicos y no inmunológicos y la inhibición de
la liberación de citocinas, particularmente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en
mastocitos y monocitos humanos. La relevancia clínica de este hecho está todavía por
confirmar
PARACETAMOL
Es un analgésico y antipirético eficaz para el control del dolor leve o moderado causado por
afecciones articulares, otalgias, cefaleas, dolor odontogénico, neuralgias, procedimientos
quirúrgicos menores etc. También es eficaz para el tratamiento de la fiebre, como la
originada por infecciones virales, la fiebre posvacunación, etcétera.
La biodisponibilidad oral del PARACETAMOL es de 60-70%. PARACETAMOL se absorbe
rápidamente desde el tubo digestivo, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas al
cabo de 40 a 60 minutos.
Se une en 30% a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución máximo de 1 a 2
horas. Aproximadamente, 25% del medicamento es sujeto de metabolismo de primer paso
en el hígado.
Su vida media es de 2 a 4 horas y se metaboliza fundamentalmente a nivel del hígado, por
lo que en casos de daño hepático la vida media se prolonga de manera importante. En la
orina se excreta sin cambio entre 1 y 2% de la dosis. Se sabe que el medicamento se puede
eliminar por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal.
Las concentraciones máximas en la leche materna son de 10 a 15 mcg/ml, entre una y dos
horas después de la ingestión de una dosis única de 650 mg.
El mecanismo de acción del PARACETAMOL no ha sido completamente dilucidado. Se cree
que actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas a nivel del sistema nervioso central
(SNC), y que bloquea los impulsos dolorosos a nivel periférico.
Es posible que este último efecto esté mediado por la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas y otros medidores de la respuesta dolorosa.
PARACETAMOL actúa a nivel central sobre el centro regulador de la temperatura en el
hipotálamo para provocar vasodilatación periférica, lo que genera un mayor flujo de sangre
hacia la piel, sudación y pérdida de calor.
TRAMADOL
El tramadol posee un mecanismo dual de acción farmacológica. El tramadol posee una
actividad agonista sobre los receptores opiáceos centrales µ aunque su afinidad hacia estos
receptores es unas 10 veces menor que la de la codeína, 60 veces menor que la del
propoxifeno y 6.000 veces menor que la de la morfina. El metabolito M1 tiene una afinidad
hacia dicho receptor µ 4-200 veces mayor que el tramadol nativo. Los receptores opiáceos
es encuentran acoplados a los receptores para proteínas G funcionando como moduladores
positivos o negativos de la transmisión sináptica a través de las proteínas G que activan
proteínas afectoras. Los agonistas de los receptores opiáceos reducen el AMPc intracelular
inhibiendo la adenilato-ciclasa que, a su vez, modula la liberación de neurotransmisores
nociceptivos como la sustancia P, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina. El
resultado final es la inhibición del estímulo nociceptivo.
Sin embargo, los efectos analgésicos del tramadol no son solo consecuencia de sus efectos
agonistas opiáceos. Una importante contribución a los efectos analgésicos, pero también a
sus efectos adversos, es el bloqueo de la recaptación de las aminas sinápticas, parecido al
que ocasionan los inhibidores de la monoaminooxidasa. El tramadol inhibe la recaptación
de la norepinefrina y de la serotonina en el sistema nervioso central y, de esta manera,
impide la transmisión del dolor a través de la médula. Estos efectos son bastante
significativos en el efecto analgésico global del tramadol ya que la naloxona no puede
revertir completamente sus efectos analgésicos. La estereoquímica del tramadol también
influye sobre su afinidad hacia los receptores opiáceos. El enantiómero (+) tiene una mayor
afinidad hacia el receptor opiáceo µ, inhibe la recaptación de la serotonina y estimula su
liberación. El enantiómero (-) inhibe la recaptación de la noradrenalina estimulando los
receptores a2-adrenérgicos. Los efectos inhibitorios del tramadol (racemato) sobre la
norepinefrina y la serotonina son unas 100-1000 veces menores que los de la imipramina.
el tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa. Después de su
administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad inicial
del 68% que llega al 100% después de varias dosis. Este aumento de la biodisponibilidad se
debe a que el tramadol experimenta una metabolización hepática de primer paso saturable.
La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia
renal o hepática. Después de la administración intramuscular o rectal, la biodisponibilidad
es del 100% y 78%, respectivamente. La presencia de alimento en el estómago no afecta la
absorción del tramadol. Las concentraciones máximas del metabolito activo del tramadol
(M1) se obtienen a las 3 horas después de una dosis oral, aunque el fármaco nativo es
detectable a los 15-45 minutos y alcanza su máximo a las 2 horas. El efecto analgésico
máximo coincide con las máximas concentraciones en plasma del metabolito M1, y se
mantiene durante unas 6 horas. Las concentraciones de equilibrio ("steady state") se
alcanzan a los 2 días de iniciar el tratamiento con dosis múltiples. La unión a las proteínas
del plasma es pequeña (20%). El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la
leche materna en un 0.1%
El tramadol experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. En primer
lugar se forman los metabolitos O-desmetilado y N-desmetilado. Este metabolismo es
estereoselectivo experimentando el enantiómero (-) una O-desmetilación selectiva,
mientras que el enantiómero (+) experimenta preferentemente una N-desmetilación. En
una segunda fase, los metabolitos O-desmetilados son conjugados para su eliminación. De
los 11 metabolitos identificados del tramadol sólo el metabolito M1 (O-desmetiltramadol)
tiene actividad analgésica que es, según parece, crítica para la analgesia del tramadol. La
desmetilación del tramadol para originar M1 depende el sistema enzimático del citocromo
P450 CYP2D6 y, por lo tanto, aquellos fármacos que inhiban dicho sistema, reducirán la
eficacia analgésica y aumentarán las reacciones secundarias propias del tramadol nativo (es
decir, sin metabolizar). En los adultos normales, la semi-vida de eliminación del tramadol y
de su metabolito M1 oscilan entre las 5 y 7 horas. Tanto el fármaco nativo como sus
metabolitos se eliminan principalmente en la orina (90%) apareciendo en las heces tan solo
el 10% de la dosis administrada.
En los pacientes con disfunción renal o hepática son necesarias reducciones en las dosis.
Cuando el aclaramiento de creatinina es < 80 ml/min, la semi-vida del tramadol aumenta
1.5 a 2 veces en comparación con los pacientes normales. De igual forma, en los pacientes
con disfunción hepática o cirrosis, la semi-vida aumenta 2 o 3 veces.
FAMOTIDINA
La famotidina inhibe de forma competitiva la unión de la histamina a los receptores H2 de
la membrana la basal de las células parietales, reduciendo la secreción gástrica de ácido
basal y estimulada por los alimentos y otros agonistas como la cafeína, la insulina, el betazol
o la pentagastrina. La famotidina reduce igualmente el volumen total de jugo gástrico
inhibiendo de forma indirecta la secreción de pepsina. Este fármaco no altera la motilidad
gástrica, el vaciado, la presión esofágica, ni las secreciones biliares o páncreaticas. La
famotidina aumenta el pH gástrico favoreciendo la cicatrización de las úlceras protegiendo
la mucosa de los efectos irritantes producidos por los fármacos antiinflamatorios no
esteroídicos.
la famotidina se puede administrar por vía oral y parenteral. Después de la administración
intravenosa, los efectos máximos se observan a los 30 minutos. Las dosis de 10 y 20 mg i.v.
inhiben la secreción gástrica de ácido durante 10 y 12 horas, respectivamente.
Después de su administración oral, su biodisponibilidad es del 40 al 45%. Los efectos
antisecretores comienzan al cabo de una horas, siendo máximos al cabo de 1 a 3 horas. La
duración de la inhibición es de 10 a 12 horas. La biodisponibilidad es ligeramente
aumentada por los alimentos y ligeramente reducida por los antiácidos, pero estos efectos
no tienen ninguna relevancia clínica. Aproximadamente el 20% se encuentra unida a las
proteínas del plasma.
El fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo aunque sólo se encuentra
mínimamente en el líquido cefalorraquídeo. La mayor parte de la dosis de famotidina es
eliminada en la orina siendo metabolizada en un 30 a 35% en el hígado. La semi-vida de
eliminación es de 2.5 a 4 horas aumentando notablemente en los pacientes con disfunción
renal. Después de una dosis oral, se recupera en la orina un 25-30% del fármaco sin alterar,
mientras que después de la administración i.v., la recuperación en la orina de fármaco
intacto es del 65 al 70% de la dosis. Sólo se ha identificado un metabolito, el S-óxido.
PROPRANOLOL
El propranolol se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración de un
comprimido de la formulación normal de propranolol, la dosis se absorbe casi por completo
alcanzándose las concentraciones máximas en 60-90 minutos. La presencia de alimentos
puede retrasar la absorción del propranolol pero no la cantidad total absorbida. Después
de una formulación de liberación sostenida, la biodisponibilidad disminuye, y la absorción
se retrasa, alcanzándose el pico de concentraciones plasmáticas a las 6 horas. Después de
una dosis intravenosa, los efectos farmacológicos se manifiestan de inmediato y se
mantienen durante 2 a 4 horas.
El propranolol es un fármaco muy lipófilo y, en consecuencia, se distribuye ampliamente
por todo el cuerpo. Atraviesa fácilmente la placenta y la barrera hematoencefálica y se
excreta en la leche materna. El fármaco se une notablemente a las proteínas del plasma,
siendo superior al 90% su unión a la albúmina. No es eliminado significa-tivamente por
hemodiálisis.
El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo
dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación sistémica, el
fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal metabolito del
propranolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente equipotente al fármaco inicial,
pero su eliminación es mucho más rápida, especialmente al comienzo de un tratamiento
oral. Por vía intravenosa o después de un tratamiento crónico, este metabolito es producido
en menor cantidad. En conjunto se conocen al menos 8 metabolitos del propranolol,
existiendo importantes diferencias entre grupos étnicos en lo que se refiere al
comportamiento metabólico de este fármaco, lo que puede explicar la diferencia observada
en la eficacia en algunas ocasiones.
El propranolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de metabolitos.
Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las heces. La semi-vida de
eliminación del propranolol oscila entre 2 y 6 horas, aumentando durante las
administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto de saturación hepática y/o a
una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes con extensa disfunción renal, la
reducción de la excreción urinaria queda compensada por un aumento de la eliminación
fecal.
igual que ocurre con otros antagonistas beta-adrenérgicos, el propranolol compite con los
neurotransmisores adrenérgicos con estructura de catecolamines en el lugar de unión a los
receptores del simpático. De esta forma bloquea la neuroestimulación simpática en el
músculo liso vascular y en el corazón, donde abundan estos receptores. La consecuencia de
este bloqueo es una reducción de la frecuencia cardiaca tanto en reposo como durante el
ejercicio, así como una disminución de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Por
este motivo, el propranolol puede producir una hipotensión ortostática.
La reducción del gasto cardíaco producida por el bloqueo beta-1 es, a menudo
contrarrestada por un moderado aumento de la resistencia periférica vascular que incluso
puede ser aumentada por el bloqueo de los receptores beta-2. Por este motivo, la reducción
de la presión arterial diastólica producida por los bloqueantes beta inespecíficos es menor
que la producida por los bloqueantes selectivos beta-1. Adicionalmente, el bloqueo de los
receptores beta-2 puede antagonizar la relajación de los músculos bronquiales, llegando a
provocar un broncoespasmo.
La utilidad del propranolol en el tratamiento de la hipertensión se deben a una serie de
efectos: un efecto inotrópico negativo que reduce el gasto cardíaco tanto en reposo como
durante el ejercicio; un efecto cronotrópico negativo que reduce la frecuencia cardiaca; la
supresión de la secreción de la renina por los riñones y la reducción de la salida de
neurotransmisores simpáticos del sistema nervioso central. Esto indica que el propranolol
actúa sobre la presión arterial mediante múltiples mecanismos.
Las acciones farmacológicas del propranolol también pueden ser útiles en el tratamiento de
la angina estable. Por sus efectos cronotrópicos negativos, se reduce la demanda de oxígeno
por parte del miocardio, aumentando la resistencia al ejercicio y reduciendo la frecuencia
de las crisis anginosas y de los requerimientos de nitratos. También se ha señalado que el
propranolol mejoraría el suministro de oxígeno a los tejidos al disminuir la afinidad de la
hemoglobina hacia el oxígeno y que interferiría con el flujo de iones calcio que participan
en la agregación plaquetaria.
El propranolol (y otros beta-bloqueantes no selectivos) reducen la presión en la vena porta
y el flujo de sangre de la circulación colateral porto sistémica y de la región esplénica. Por
este motivo, el propranolol se ha utilizado para tratar la hipertensión portal y para prevenir
el sangrado de las várices esofágicas.
El propranolol bloquea los receptores beta localizados en la superficie de las células juta
glomerulares, lo que reduce la secreción de renina, la cual, a su vez afecta al sistema renina-
angiotensina-aldosterona, con la correspondiente disminución de la presión arterial. Como
los niveles de renina se encuentran elevados en las crisis de escleroderma renal, el
propranolol ha sido utilizado para tratar la disminución de la función renal en los pacientes
con esta condición.
El propranolol es utilizado en el tratamiento de la prevención de los ataques de migraña,
explicándose esta acción a través de diversos mecanismos: la inhibición de la secreción de
renina interfiere con la lipolisis producida por las catecolaminas. A su vez, el descenso de la
lipolisis interfiere con la síntesis de ácido araquidónico y en consecuencia en la producción
de prostaglandinas inductoras de las migrañas. La reducción de la síntesis de
prostaglandinas explica también la inhibición de la adhesión de las plaquetas inducida por
catecolaminas.
El la tirotoxicosis el propranolol actúa de dos maneras diferentes, cada una de ellas mediada
por uno de los isómeros ópticos del fármaco. El L-propranolol produce un efecto beta-
bloqueante y mejora los síntomas asociados a la tirotoxicosis, tales como las palpitaciones,
el tremor, la ansiedad y la intolerancia al calor. Por su parte, el D-propranolol bloquea la
conversión de tiroxina T3 a T4.
El propranolol se utiliza en el tratamiento del tremor hereditario o esencial. Su efecto beta-
bloqueante controla los movimientos involuntarios oscilatorios y rítmicos, reduciendo la
amplitud de estos aunque no su frecuencia. Aunque el mecanismo de esta acción no ha sido
dilucidado, se cree que el efecto antitremorogénico del propranolol se debe a un bloqueo
de los receptores beta-2 periférico.
El propranolol puede reducir los síntomas periféricos de la ansiedad de tipo somático, como
las palpitaciones o el tremor, pero es menos eficaz en el control de los componentes
psicológicos de esta enfermedad.