Discusión – TUBERCULOSIS
1. Definición
La tuberculosis (abreviada TBC o TB) es una infección bacteriana contagiosa que
afecta principalmente a los pulmones, pero puede propagarse a otros órganos. La
especie de bacteria más importante y representativa causante de la tuberculosis
es Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, perteneciente al complejo
Mycobacterium tuberculosis. La infección requiere la inhalación de partículas
bastante pequeñas para que atraviesen las defensas respiratorias altas y se
depositen en las regiones profundas de los pulmones, en general en los espacios
aéreos subpleurales de los lóbulos medio o inferior. Las gotas más grandes tienden
a alojarse en las vías aéreas más proximales y no producen infección. La
enfermedad suele originarse en un solo núcleo de gotas, que transporta unos
pocos microorganismos. Tal vez un solo microorganismo pueda ser suficiente para
causar la infección en personas susceptibles, pero las personas menos
susceptibles pueden requerir la exposición repetida para desarrollar la infección.
Para iniciar la infección, los macrófagos alveolares deben ingerir a los bacilos M.
tuberculosis. Los bacilos no destruidos por los macrófagos se replican dentro de
ellos y, por último, matan a los macrófagos que los hospedan (con la cooperación
de los linfocitos CD8); las células inflamatorias son atraídas al área, donde causan
una neumonitis localizada que coalesce para formar los tubérculos característicos
en el examen histológico.
2. Clínica
En la tuberculosis pulmonar activa, incluso moderada o grave, los pacientes
pueden no presentar síntomas, salvo malestar general junto con anorexia,
cansancio y pérdida de peso, que aparecen gradualmente a lo largo de varias
semanas, o pueden aparecer síntomas más específicos. La tos es muy frecuente.
Al principio, la tos puede ser poco productiva con esputo amarillo o verde, en
general al levantarse a la mañana, pero puede tornarse más productiva a medida
que la enfermedad avanza. La hemoptisis sólo aparece en presencia de TBC
cavitaria (debido al daño granulomatoso de los vasos, o a veces a la proliferación
de hongos en una cavidad).
Con frecuencia, aunque no siempre, los pacientes presentan fiebre. La sudoración
nocturna profusa es un síntoma clásico, pero no es frecuente ni específica de TBC.
El paciente puede presentar disnea debido a la lesión del parénquima pulmonar, el
desarrollo de un neumotórax espontáneo o de TBC pleural con derrame.
3. Diagnóstico
Hay dos tipos de pruebas que se usan para detectar las bacterias de la
tuberculosis en el cuerpo: la prueba cutánea de la tuberculina y pruebas de
sangre. Un resultado positivo en la prueba cutánea de la tuberculina o en una
prueba de sangre solo indica que la persona ha sido infectada con bacterias de la
tuberculosis. No indica si la persona tiene infección de tuberculosis latente (LTBI,
por sus siglas en inglés) o si ha evolucionado a enfermedad de tuberculosis. Para
determinar si la persona tiene enfermedad de tuberculosis, es necesario hacer
otras pruebas, como una radiografía de tórax o tomar una muestra de esputo.
El diagnóstico de TB se hace a través del examen bacteriológico de una muestra
pulmonar o
extrapulmonar y/o la clínica con radiografía de tórax compatible.
El examen bacteriológico es el de mayor importancia y está constituido por la
baciloscopía, y el cultivo.
4. Antibióticos de primera opción
Son fármacos que tienen un grado máximo de eficacia combinado con una
toxicidad aceptable. Con ellos pueden tratarse con éxito la gran mayoría de los
pacientes y figuran en todas las pautas de tratamiento inicial de la tuberculosis. Se
incluyen en este grupo: rifampicina, pirazinamida, isoniazida, etambutol y
estreptomicina.
Mecanismo de acción Rifampicina
Antibiótico sistémico, antituberculoso, bactericida. Inhibe la síntesis de ARN
bacteriano.
Tuberculosis en todas sus formas (asociado a otros tuberculostáticos). Brucelosis.
Erradicación de meningococos en portadores asintomáticos, no enfermos.
Alérgicos o con contraindicaciones a otros antibióticos o quimioterápicos.
Infecciones causadas por estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, cepas
polirresistentes) y por enterococos (S. faecalis, S. faecium).
Se une a la subunidad beta de la DNA-polimeradasa RNA-dependiente, impidiendo
que esta enzima se una al DNA, bloqueando la transcripción del RNA. La rifampina
no se une a las polimerasas de las células eucarióticas de tal manera que la
síntesis del RNA humano no es afectada.
5. Antibióticos de segunda opción
Son fármacos que, en principio, tienen una eficacia más limitada y su balance de
beneficio/riesgo es menos satisfactorio que los de primera elección.
En todo caso, con cierta frecuencia, es necesario recurrir a ellos por la aparición de
resistencias o por factores propios del paciente. Figuran en este grupo:
etionamida, ácido paraminosalicílico, cicloserina, amikacina, capreomicina y
rifabutina.
Isoniazida (INH) Etambutol (EMB)
Rifampina (RIF) Pirazinamida (PZA)
Fármacos de primera línea
Rifampicina
Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes grampositivos y
gramnegativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción
de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea
a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis
recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa
con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación
meníngea. Tiñe de rojo anaranjado los líquidos corporales: orina, heces e incluso lágrimas y sudor.
Se elimina casi completamente por la bilis compitiendo con la bilirrubina, tras ser metabolizada en
el hígado. Alrededor de un 40% de esta eliminación es por orina. Aunque la vía habitual de
administración de la R es oral, puede administrarse por vía intravenosa. Su absorción por vía
digestiva puede quedar disminuida por los alimentos ricos en grasa y otro tanto sucede con los
antiácidos. No se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.
Isoniazida
No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su
disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor
concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos,
consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin
inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de
los 5 mg/kg/día convencionales. La H se elimina por vía renal tras ser metabolizada en el hígado
por acetilación, cuyo grado está determinado genéticamente, de manera que existen acetiladores
rápidos y lentos. A este último grupo pertenecen, en nuestro medio, los dos tercios de la población.
Es dializable, por lo que debe administrarse tras las sesiones de hemodiálisis. Además de por vía
oral, H puede ser utilizada parenteralmente por vía intravenosa o intramuscular.
Pirazinamida
Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras
micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es
imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe
por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde
ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su
eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
Etambutol
No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza
su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa
deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal,
mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por
vía parenteral.
Estreptomicina
Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su
concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye
bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las
meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración
glomerular.
Fármacos de segunda línea
Protionamida
No presenta resistencia con los otros antituberculosos, salvo con etionamida (Eth), fármaco no
utilizado en nuestro medio. Su absorción digestiva es buena, y alcanza su máxima concentración
plasmática a las 2-3 horas. Difunde bien por todo el organismo, consiguiéndose concentraciones
elevadas en LCR aun en ausencia de alteraciones inflamatorias de las meninges. Se elimina por
metabolización hepática. Sólo existe la presentación oral.
Cicloserina
La cicloserina (Cs) posee acción antituberculosa débil, aunque eficaz para evitar la aparición de
resistencias a los fármacos antituberculosos con los que se asocia en los retratamientos. No
presenta resistencia cruzada. Se absorbe por vía digestiva y la concentración plasmática máxima
se alcanza a las 3-4 horas. Se distribuye bien por todo el organismo y atraviesa la barrera
hematoencefálica, consiguiéndose en LCR concentraciones análogas a las plasmáticas. Se elimina
por vía renal mediante filtración glomerular en forma inalterada. Sólo puede utilizarse la
presentación oral.
Capreomicina
La capreomicina (Cp) presenta características similares a la S en cuanto a su modo de acción frente
a M. tuberculosis, aunque su tasa de mutación es menor. Sólo presenta resistencia cruzada con S, y
en sentido unidireccional, es decir, que los resistentes a S no lo serían a Cm, pero sí al contrario; así
pues, sólo se utilizará Cm cuando no se pueda emplear S por resistencia adquirida.
No se absorbe por vía digestiva, de manera que se ha de utilizar la vía intramuscular. La máxima
concentración plasmática se consigue a las 1-2 horas. Su distribución por todo el organismo es
aceptable, aunque tiene una mala difusión al LCR. Se elimina por vía renal en forma inalterada.
Otros fármacos
Además de los anteriores, también se pueden considerar fármacos antituberculosos de 2ª línea la
clofamicina, la amikacina y las fluorquinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, etc.). Son
medicamentos introducidos para el tratamiento de otras enfermedades cuya eficacia
antituberculosa ha quedado demostrada, aunque la experiencia mundial en su uso es escasa. Igual
que los otros fármacos de 2ª línea, sólo deben ser manejados por neumólogos experimentados. Cf,
Ox y Cx se absorben por vía digestiva. Am sólo puede utilizarse por vía parenteral. Cf y amikacina
atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica, mientras que Ox y Cx lo hacen cuando existe
inflamación meníngea. Cf se elimina por vía biliar y Am y Ox por vía renal. Cx también lo hace
parcialmente por vía renal, y una proporción considerable por vía biliar.
En la tabla 1 se muestran los fármacos antituberculosos de primera línea, sus mecanismo de
acción, población bacilar sobre la que actúan, posología, efectos secundarios principales e
interacciones farmacológicas más frecuentes2.
Tratamiento en caso de resistencias y retratamientos
El tratamiento de pacientes con resistencias y retratamientos es complejo y debe de estar siempre
supervisado por un especialista experto. No hay pautas fijas y las decisiones son siempre
individuales pero deben de ajustarse a ciertas premisas recomendadas 5:
1. Iniciarlo con el enfermo ingresado en un centro de referencia.
2. Diseñarlo por personal experto en manejo de fármacos de segunda línea.
3. Realizar historia detallada y dirigida de fármacos tomados en el pasado.
4. Asociar un mínimo de tres fármacos nunca antes usados, o sin posibles resistencias (bien
asociados en esquemas previos).
5. Utilizar el máximo número de fármacos bactericidas.
6. Incluir siempre un aminoglucósido o capreomicina.
7. Tener cuidado con las posibles resistencias cruzadas entre fármacos. Sobre todo:
aminoglucósidos y todas las quinolonas.
8. Tiempo mínimo:
a18 meses si no existe H y R.
b.12 meses si es posible usar H o R.
9. Supervisión estricta del tratamiento.
10. No asociar nunca un solo fármaco a una pauta ineficaz.
Embarazo y lactancia
La propia tuberculosis comporta más riesgo para la madre y el feto que el tratamiento recomendado 4. Los
hijos de madres tuberculosas no tratadas pueden nacer con bajo peso y, aunque es poco frecuente,
pueden sufrir tuberculosis congénita13,14.
De los 5 fármacos de primera línea el único que tiene un efecto teratogénico bien definido es S 15, por su
toxicidad sobre el octavo par, pudiendo producir incluso sordera. Este efecto puede ser compartido por
kanamicina, amikacina o capreomicina. R, H y E pueden utilizarse durante el embarazo. La rifampicina
puede producir, aunque con escasa frecuencia, hipoprotrombinemia por lo que habría que vigilar una
posible enfermedad hemorrágica en el recién nacido. Pese a que en algunos países como EEUU no se
recomienda el uso de la pirazinamida, la OMS16 y la IUATLD17 no lo contraindican y, en España la
SEPAR1 recomienda que, debido a la falta de suficiente experiencia, no debe utilizarse durante el
embarazo. Por tanto, el esquema recomendado es 2RHE/7RH.
De la cicloserina y etionamida se desconocen sus efectos y las fluoroquinolonas producen artropatía en
animales, por lo que estos fármacos tampoco deben indicarse.
Habitualmente el tratamiento con tuberculostáticos no es causa para recomendar la interrupción del
embarazo18, salvo que se trate de una TB resistente y se precise una pauta alternativa, en cuyo caso debe
hacerse un estudio del riesgo.
En cuanto a la lactancia, los fármacos de primera línea tienen concentraciones bajas en la leche materna
(20% la H y 11% el resto) por lo que no producen efectos tóxicos sobre el recién nacido. Se recomienda el
uso de piridoxina para la madre y el niño si ella está tomando H. No se deben utilizar fluoroquinolonas.